Medicamentos e fígado

A interação entre drogas e fígado pode ser dividida em três aspectos:

1. O efeito da doença hepática no metabolismo das drogas,
2. efeitos tóxicos das drogas no fígado e
3. metabolismo das drogas no fígado. O número de possíveis interações é enorme.

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O efeito da doença hepática no metabolismo das drogas

As doenças do fígado podem influenciar de forma complexa a excreção, biotransformação e farmacocinética de substâncias medicinais. Estes efeitos estão envolvidos vários factores patogenéticos: absorção intestinal, que se ligam a proteínas do plasma, fígado coeficiente de eliminação e o fluxo de sangue desvio portossistêmico intra-hepática, a secreção da bílis, circulação gepatoenteralnaya e depuração renal. O resultado final da ação do medicamento é imprevisível e não se correlaciona com a natureza do dano no fígado, sua gravidade ou os resultados dos testes laboratoriais hepáticos. Assim, não há regras gerais que regem a mudança na dosagem de medicamentos em pacientes com doença hepática.

O efeito clínico pode mudar independentemente da biodisponibilidade do medicamento, especialmente na doença hepática crônica; por exemplo, a sensibilidade do cérebro aos opiáceos e sedativos é muitas vezes aumentada em pacientes com doença hepática crônica; portanto, doses suficientemente baixas desses medicamentos podem acelerar o desenvolvimento da encefalopatia em pacientes com cirrose. O mecanismo desse efeito pode ser causado por mudanças nos receptores de drogas no cérebro.

Dano hepático causado por drogas

No coração do dano no fígado causado por drogas, existem mecanismos diferentes, complexos e, muitas vezes, não suficientemente claros. Algumas drogas têm um efeito tóxico direto, quando aplicadas, os efeitos tóxicos ocorrem com freqüência, seu efeito começa dentro de algumas horas após a ingestão e depende da dose. Outras drogas raramente levam a deficiência e somente em indivíduos suscetíveis; como regra, o dano no fígado ocorre algumas semanas depois de tomar a droga, mas às vezes pode atrasar-se por vários meses. Estas lesões não dependem da dosagem. Tais reações são raramente alérgicas; mais precisamente, correspondem ao fenômeno da idiossincrasia. A diferença entre toxicidade direta e idiossincrasia nem sempre pode ser clara; por exemplo, algumas drogas, cujo efeito tóxico está associado pela primeira vez ao aumento da sensibilidade, podem danificar as membranas celulares devido aos efeitos tóxicos diretos dos metabólitos intermediários.

Apesar do fato de que atualmente não existe um sistema de classificação do dano hepático causado por drogas, podem ser identificadas reações agudas (necrose hepatocelular), colestasis (com ou sem inflamação) e reações misturadas. Algumas drogas podem causar danos crônicos, o que, em raros casos, leva ao crescimento tumoral.

Reações freqüentes de drogas hepatotóxicas

A droga	Reação
Paracetamol	Toxicidade hepatocelular direta aguda; toxicidade crônica
Alopurinol	Uma variedade de reações agudas
Grelha branca de cogumelos (Amanita)	Toxicidade hepatocelular direta aguda
Acido aminosalicílico	Uma variedade de reações agudas
Amiodarona	Toxicidade crônica
Antibióticos	Uma variedade de reações agudas
Agentes antineoplásicos	Reações agudas misturadas
Derivados de arsênico	Toxicidade crônica
Aspirina	Uma variedade de reações agudas
Esteróides C-17-alquilados	Colestasis aguda, tipo de esteróide
Chlorampropamida	Colestase aguda, tipo de fenotiazina
Diclofenaco	Toxicidade hepatocelular idiossincrática aguda
Estolato de eritromicina	Colestase aguda, tipo de fenotiazina
Halotano (agente anestésico)	Toxicidade hepatocelular idiossincrática aguda
Medicamentos antitumorais hepáticos para administração intra-arterial	Toxicidade crônica
Inibidores de HMGCOoA redutase	Uma variedade de reações agudas
Hidrocarbonetos	Toxicidade hepatocelular direta aguda
Indometacin	Toxicidade hepatocelular idiossincrática aguda
Ferro	Toxicidade hepatocelular direta aguda
Isoniazida	Toxicidade hepatocelular idiossincrática aguda; toxicidade crônica
Metotrexato	Toxicidade crônica
Metildopa	Toxicidade hepatocelular idiossincrática aguda; toxicidade crônica
Metilestantermina	Colestasis aguda, tipo de esteróide
Inibidores da monoamina oxidase	Toxicidade hepatocelular idiossincrática aguda; toxicidade crônica
Ácido nicotínico	Toxicidade crônica
Nitrofurantoína	Toxicidade crônica
Fenotiazinas (por exemplo, clorpromazina)	Colestase aguda, tipo de fenotiazina; toxicidade crônica
Fenilbutazon	Colestase aguda, tipo de fenotiazina
Fenitoína	Toxicidade hepatocelular idiossincrática aguda
Fósforo	Toxicidade hepatocelular direta aguda
Propiltiouracilo	Toxicidade hepatocelular idiossincrática aguda
Quinidina	Reações agudas misturadas
sulfonamidas	Reações agudas misturadas
Tetraciclina, doses elevadas dentro / em	Toxicidade hepatocelular direta aguda
Antidepressivos tricíclicos	Colestase aguda, tipo de fenotiazina
Valproat	Uma variedade de reações agudas
Vitamina A	Toxicidade crônica
Contraceptivos orais	Colestasis aguda, tipo de esteróide

Necrose hepatocelular

De acordo com o mecanismo de desenvolvimento, a necrose hepatocelular pode ser associada à ação tóxica direta e à idiossincrasia, embora essa diferença seja algo artificial. A principal característica é o aumento do nível de aminotransferases, muitas vezes para valores extremamente elevados. Pacientes com necrose hepatocelular leve ou moderada podem desenvolver manifestações clínicas de hepatite (por exemplo, icterícia, mal-estar). A necrose grave pode ocorrer como hepatite fulminante (por exemplo, insuficiência hepática, encefalopatia portossistêmica).

Toxicidade direta. A maioria das drogas que têm efeito hepatotóxico direto causam necrose dose-dependente do fígado; Outros órgãos (por exemplo, os rins) são freqüentemente afetados.

O dano hepatotóxico direto na administração de medicamentos prescritos pode ser prevenido ou minimizado se as recomendações sobre as doses máximas do medicamento forem rigorosamente observadas e a condição do paciente for monitorada. O envenenamento com hepatotoxinas diretas (por exemplo, paracetamol, preparações de ferro, grebe pálido) geralmente leva a gastroenterite por várias horas. No entanto, danos no fígado podem ocorrer somente após 1-4 dias. O uso de cocaína às vezes causa necrose hepatocelular aguda - provavelmente devido ao desenvolvimento de isquemia hepatocelular.

Idiosyncrasy. As drogas podem causar necrose hepatocelular aguda, que é mesmo histologicamente difícil de se diferenciar da hepatite viral. Os mecanismos de seu desenvolvimento não são completamente claros e provavelmente diferem para diferentes preparativos. A isoniazida e o halotano mais explorados.

O mecanismo de desenvolvimento da hepatite induzida por halotano raro não é claro, mas pode incluir a formação de intermediários ativos, hipoxia celular, peroxidação lipídica e dano auto-imune. Os fatores de risco incluem obesidade (talvez devido à deposição de metabólitos de halotano no tecido adiposo) e anestesia repetida em períodos de tempo relativamente curtos. A hepatite geralmente se desenvolve em alguns dias (até 2 semanas) após a aplicação do medicamento, manifestado pela febre; O curso da hepatite é frequentemente grave. Às vezes, há eosinofilia ou uma erupção cutânea na pele. A mortalidade atinge 20-40% no caso de icterícia grave, mas os pacientes sobreviventes geralmente se recuperam completamente. Methoxilurano e enflurano - semelhante ao anestésico de halotano - pode causar a mesma síndrome.

Colestase

Muitas drogas causam principalmente a reação da colestase. A patogênese não é totalmente compreendida, mas pelo menos clinicamente e histologicamente, são distinguidas duas formas de colestase: tipos de fenotiazinas e esteróides. O exame de diagnóstico, como regra geral, inclui um estudo instrumental não-invasivo para excluir a obstrução biliar. Pesquisas adicionais (por exemplo, colangiopancreatografia por ressonância magnética, ERCPH, biópsia hepática) são necessárias apenas com a preservação da colestase, apesar da retirada da droga.

O tipo de colestase fenotiazina é uma reação inflamatória periportal. Os mecanismos imunológicos são confirmados por mudanças como a eosinofilia periódica ou outras manifestações de hipersensibilidade, mas também possíveis danos tóxicos nos ductos hepáticos. Este tipo de colestase ocorre em aproximadamente 1% dos pacientes que tomam clorpromazina, e mais raramente com o uso de outras fenotiazinas. A colestase, como regra geral, é aguda e acompanhada de febre e altos níveis de aminotransferases e de fosfatase alcalina. O diagnóstico diferencial de colestase e obstrução extra-hepática pode ser difícil, mesmo com base na biópsia hepática. A abolição do fármaco geralmente leva a uma resolução completa do processo, embora em casos raros seja possível a progressão da colestase crônica com fibrose. Similar nas manifestações clínicas da colestase são antidepressivos tricíclicos, clorpropamida, fenilbutazona, estolato de eritromicina e muitos outros; mas a possibilidade de danos hepáticos crônicos não está totalmente estabelecida.

O tipo de colestase de esteróides é mais o resultado do aumento do efeito fisiológico de hormônios sexuais na formação da bile do que a sensibilidade imunológica ou a ação citotóxica nas membranas celulares. O dano aos dutos excretores, a disfunção do microfilamento, as mudanças na fluidez da membrana e os fatores genéticos podem ser importantes. A inflamação hepatocelular pode ser menor ou inexistente. A incidência varia de país para país, uma média de 1-2% entre as mulheres que tomam contraceptivos orais. Início assintomático gradual característico do desenvolvimento de colestases. O nível de fosfatase alcalina aumenta, mas os níveis de aminotransferases geralmente não são muito altos e a biópsia hepática mostra apenas a estagnação da bile nas zonas centrais com um pequeno portal ou lesão hepatocelular. Na maioria dos casos, após a descontinuação do fármaco, ocorre o desenvolvimento reverso completo da colestase, mas pode ocorrer uma maior duração.

A colestasis durante a gravidez está intimamente relacionada com a colestase causada por medicamentos esteróides. As mulheres com colestase da gravidez podem subsequentemente desenvolver colestase ao usar anticoncepcionais orais e vice-versa.

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Uma variedade de reações agudas

Alguns medicamentos causam formas misturadas de disfunção hepática, reações granulomatosas (por exemplo, quinidina, alopurinol, sulfonamidas) ou vários danos ao fígado que são difíceis de classificar. Os inibidores da HMGCoA redutase (estatinas) causam aumentos subclínicos nos níveis de aminotransferase em 1-2% dos pacientes, embora o dano hepático clinicamente grave seja raro. Muitos agentes antineoplásicos também causam dano no fígado; Os mecanismos de danos no fígado são diferentes.

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Doença hepática crônica

Certas drogas podem causar danos hepáticos crônicos. Isoniazida, metildopa e nitrofurantoína podem causar hepatite crônica. Na ausência de fibrose, geralmente ocorre o desenvolvimento inverso. A doença pode começar de forma aguda ou imperceptível. Pode haver progressão com o desenvolvimento de cirrose do fígado. Em casos raros, um padrão histológico semelhante à hepatite crônica com esclerose ocorre em pacientes que tomam paracetamol a longo prazo em doses baixas, por exemplo, 3 g por dia, embora geralmente sejam usadas doses mais elevadas. As pessoas que abusam de álcool são mais propensas a danos crônicos do fígado, cuja possibilidade deve ser levada em conta quando um nível excepcionalmente alto de aminotransferases é detectado, especialmente ACT (o aumento raramente excede 300 UI com apenas hepatite alcoólica). A amiodarona às vezes causa danos hepáticos crônicos com os corpos de Mallory e sinais histológicos semelhantes à doença hepática alcoólica; A patogênese é baseada na fosfolipidose das membranas celulares.

Uma síndrome semelhante à colangite esclerosante pode desenvolver-se com quimioterapia hepática intra-arterial, especialmente com floxuridina. Em pacientes que recebem metotrexato por um longo período de tempo (geralmente com psoríase ou artrite reumatóide), a fibrose progressiva do fígado pode desenvolver-se imperceptivelmente, especialmente quando se usa álcool ou quando o medicamento é tomado todos os dias; Os testes fígados funcionais geralmente não são informativos, e é necessária biópsia hepática. Embora a fibrose induzida pelo metotrexato raramente seja clinicamente aparente, a maioria dos autores recomenda uma biópsia hepática se a dose total do medicamento atingir 1,5-2 g e às vezes após a conclusão do tratamento de cuidados primários. Fibrose hepática sem cirrose que podem levar a hipertensão portal pode ser devido à utilização de preparações que contêm arsénio, doses excessivas de vitamina A (por exemplo, mais de 15 000 UI / dia durante vários meses) ou o ácido nicotínico. Em muitos países tropicais e subtropicais, pensa-se que a doença hepática crônica e o carcinoma hepatocelular resultam da ingestão de alimentos que contenham aflatoxinas.

Além da ocorrência de colestase, os contraceptivos orais também podem, por vezes, causar a formação de adenomas benignos do fígado; Em casos muito raros, ocorre carcinoma hepatocelular. Os adenomas ocorrem geralmente subclinicamente, mas podem ser complicados por uma ruptura intraperitoneal súbita e sangramento que requerem laparotomia de emergência. A maioria dos adenomas são assintomáticos e são diagnosticados acidentalmente durante o exame instrumental. Como os contraceptivos orais causam hipercoagulação, eles aumentam o risco de trombose venosa hepática (síndrome de Badd-Chiari). O uso dessas drogas também aumenta o risco de cálculos biliares, uma vez que a litogenicidade da bile aumenta.

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Diagnóstico e tratamento do efeito de drogas no fígado

A hepatotoxicidade causada por drogas pode ser assumida se o paciente tiver manifestações clínicas incomuns de doença hepática (por exemplo, sinais mistos ou atípicos de colestase e hepatite); com hepatite ou colestases, se as principais causas forem excluídas; quando tratados com um medicamento com hepatotoxicidade conhecida, mesmo na ausência de sintomas ou sinais; ou se as alterações histológicas que indicam uma etiologia do fármaco são encontradas na biópsia hepática. O desenvolvimento de ictericia hemolítica causada pelo fármaco pode indicar hepatotoxicidade, mas, em tais casos, a hiperbilirrubinemia é observada devido a bilirrubina indireta com resultados normais de outros testes funcionais de fígado.

Nenhum teste de diagnóstico pode confirmar que o dano no fígado é causado por um medicamento. O diagnóstico requer a exclusão de outras causas possíveis (por exemplo, um exame instrumental para excluir a obstrução biliar com sintomas de colestase, diagnóstico sorológico na detecção de hepatite) e uma ligação temporária entre tomar o medicamento e desenvolver hepatotoxicidade. A recorrência das manifestações clínicas de hepatotoxicidade após a retomada da administração do medicamento é a confirmação mais importante, mas devido ao risco de danos hepáticos graves com suspeita de hepatotoxicidade, o fármaco geralmente não é re-administrado. Às vezes, uma biópsia é necessária para excluir outras condições tratáveis. Se o diagnóstico após o exame ainda não for esclarecido, você pode cancelar o medicamento, o que ajudará a estabelecer o diagnóstico e terá um efeito terapêutico.

Para algumas drogas que têm hepatotoxicidade direta (por exemplo, paracetamol), a concentração do fármaco no sangue pode ser determinada para avaliar a probabilidade de danos no fígado. No entanto, se os testes não forem realizados imediatamente, a concentração do medicamento pode diminuir. Numerosas preparações sem receita de origem vegetal causam danos tóxicos ao fígado; em pacientes com doença hepática de etiologia pouco clara, deve ser coletada uma anamnese quanto ao uso desses medicamentos.

O tratamento do dano de drogas ao fígado é principalmente na retirada do fármaco e nas medidas de terapia de manutenção.

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