Mediadores do sistema nervoso (neurotransmissores)

Neurotransmissor (neurotransmissor, um neurotransmissor) - uma substância que é sintetizada nos neurónios contidos em terminais pré-sinápticos é libertado para a fenda sináptica, em resposta aos impulsos nervosos e actua em porções específicas de células pós-sinápticas, causando alterações no potencial da membrana e o metabolismo celular.

Até meados do século passado, apenas as aminas e os aminoácidos pertenciam a mediadores, mas a descoberta de propriedades de neurotransmissores em nucleótidos de purina, derivados lipídicos e neuropeptídeos expandiu significativamente o grupo de mediadores. No final do século passado, mostrou-se que alguns dos ROS também possuem propriedades semelhantes aos mediadores.

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Estrutura química dos mediadores

De acordo com a estrutura química, os mediadores são um grupo heterogêneo. Inclui o éter de colina (acetilcolina); um grupo de monoaminas incluindo catecolaminas (dopamina, norepinefrina e epinefrina); indoles (serotonina) e imidazoles (histamina); ácido (glutamato e aspartato) e aminoácidos básicos (GABA e glicina); purinas (adenosina, ATP) e péptidos (encefalinas, endorfinas, substância P). Para o mesmo grupo, existem substâncias que não podem ser classificadas como neurotransmissores verdadeiros - esteróides, eicosanóides e uma série de ROS, principalmente N0.

Uma série de critérios são utilizados para abordar a questão da natureza do neurotransmissor de um composto. Os principais são descritos abaixo.

1. A substância deve se acumular nas finais pré-sinápticas, ser liberada em resposta ao impulso recebido. A região pré-sináptica deve conter um sistema para a síntese desta substância, e a zona pós-sináptica deve detectar um receptor específico para o composto.
2. Com a estimulação da região pré-sináptica, a excreção dependente de Ca (por exocitose) deste composto para o intervalo intersináptico proporcional à força do estímulo deve ocorrer.
3. Identidade obrigatória dos efeitos do neurotransmissor endógeno e do mediador proposto quando aplicado à célula alvo e a possibilidade de bloqueio farmacológico dos efeitos do mediador proposto.
4. A presença de um sistema de re-captura do mediador putativo no terminal pré-sináptico e / ou células astrogliais vizinhas. Há casos em que o próprio mediador não é recapturado, mas o produto de sua clivagem (por exemplo, colina após clivagem de acetilcolina por enzima acetilcolinesterase).

Influência de drogas em diferentes estágios da função mediadora na transmissão sináptica

Etapas	Efeito modificador	Resultado do impacto
Mediador de síntese	Adição de precursor Bloqueio de reabastecimento Bloqueio de enzimas de síntese	↑ ↓ ↓
Acumulação	Inibição da captura na vesícula inibição da ligação nas vesículas	↑ ↓ ↑ ↓
Isolação (exocitose)	Estimulação de autorreceptores inibitórios Bloqueio de autorreceptores Distúrbios de mecanismos de exocitose	↓ ↑ ↓
Ação	Efeitos de agonistas em receptores	↑
Nos receptores	Bloqueio de receptores pós-sinápticos	↓
Destruição do mediador	Bloqueio da recaptação por neurônios e / ou glia Inibição da desaceleração nos neurônios	↑ ↑
	Inibição da desaceleração na fenda sináptica	↑

O uso de vários métodos para testar a função mediadora, incluindo o mais moderno (imuno-histoquímico, DNA recombinante, etc.), é difícil devido à disponibilidade limitada da maioria das sinapses individuais e também pelo conjunto limitado de agentes farmacológicos direcionados.

Tentando definir o conceito de "mediadores" enfrenta uma série de dificuldades, porque nas últimas décadas expandiu a lista de substâncias que atuam no sistema nervoso, a mesma função de sinal como os neurotransmissores clássicos, mas diferem deles pela sua natureza química, as vias de síntese, os receptores. Em primeiro lugar, o acima se refere a um extenso grupo de neuropeptídeos, bem como a ROS, e principalmente ao óxido de nitrogênio (nitróxido, N0), para o qual as propriedades do mediador são bastante bem descritas. Ao contrário de mediadores "clássicas", neuropéptidos, tendem a ter uma maior dimensão, é sintetizado com uma baixa velocidade em baixas concentrações acumular e se ligam a receptores, tem uma afinidade específica baixa, por outro lado, eles não têm os mecanismos de pré-sinápticos da recaptação terminais. A duração do efeito de neuropeptídeos e mediadores também difere significativamente. No que diz respeito ao nitróxido, apesar da participação na interação intercelular, pode ser atribuída a uma série de critérios e não aos mediadores, mas aos mediadores secundários.

Inicialmente, acreditava-se que a extremidade nervosa pode conter apenas um neurotransmissor. Até à data, verificou-se que vários mediadores lançados no terminal podem ser liberados em conjunto em resposta a um pulso e atuam em um único alvo célula-concomitante (coexistente) mediadores (comeditores, cotransmitters). Neste caso, há acumulação de diferentes mediadores em uma região pré-sináptica, mas em diferentes vesículas. Um exemplo de comediantes pode servir como mediadores clássicos e neuropeptídeos, que diferem no local de síntese e, em geral, estão localizados em uma extremidade. O lançamento de comediantes ocorre em resposta a uma série de potenciais excitantes de certa frequência.

Na neuroquímica moderna, além de neurotransmissores, as substâncias que modulam seus efeitos são isoladas: neuromoduladores. Sua ação é tônica e mais longa do que a ação dos mediadores. Essas substâncias podem ter não apenas neuronal (sináptica), mas também origem glial e não necessariamente mediada por impulsos nervosos. Ao contrário do neurotransmissor, o modulador atua não apenas na membrana pós-sináptica, mas também em outras partes do neurônio, incluindo intracelularmente.

Existem modificações pré e pós-sinápticas. O conceito de "neuromodulador" é mais amplo do que o conceito de "neurotransmissor". Em alguns casos, o mediador também pode ser um modulador. Por exemplo, a norepinefrina liberada do nervo simpático atua como um neurotransmissor para receptores a1, mas como neuromodulador, ele atua em adrenorreceptores2; Neste último caso, medeia a inibição da subsequente secreção de noradrenalina.

As substâncias que realizam funções de mediador diferem não apenas na estrutura química, mas também na forma como os compartimentos das células nervosas ocorrem sua síntese. Os mediadores clássicos de baixo peso molecular são sintetizados no terminal axônico e incluídos em pequenas vesículas sinápticas (50 nm de diâmetro) para armazenamento e liberação. N0 também é sintetizado na terminologia, mas uma vez que não pode ser embalado em vesículas, ele imediatamente se difunde do fim do nervo e afeta o alvo. Os neurotransmissores de péptidos são sintetizados na parte central do neurônio (pericarão), embalados em grandes vesículas com um centro denso (100-200 nm de diâmetro) e transportados por corrente axonal para as terminações nervosas.

A acetilcolina e as catecolaminas são sintetizadas a partir de progenitores circulantes, ao passo que mediadores de aminoácidos e péptidos são formados a partir de glicose. Como é sabido, os neurônios (como outras células do organismo de animais superiores e humanos) não conseguem sintetizar o triptofano. Portanto, o primeiro passo que leva ao início da síntese de serotonina é o transporte facilitado de triptofano do sangue para o cérebro. Este aminoácido, como outros aminoácidos neutros (fenilalanina, leucina e metionina), é transportado do sangue para o cérebro por vetores especiais pertencentes à família de portadores de ácidos monocarboxílicos. Assim, um dos fatores importantes que determinam o nível de serotonina em neurônios serotonérgicos é a quantidade relativa de triptofano em alimentos em comparação com outros aminoácidos neutros. Por exemplo, voluntários que foram alimentados com alimentos com pouca proteína por um dia e depois deram uma mistura de aminoácidos que não continham triptofano apresentavam comportamento agressivo e uma mudança no ciclo sono-vigília, associado a uma diminuição nos níveis de serotonina no cérebro.

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