Doença de Huntington

A doença de Huntington é uma doença neurodegenerativa autossômica dominante, caracterizada por um comprometimento cognitivo progressivo que começa na meia idade, movimentos involuntários e coordenação de movimentos. O diagnóstico é confirmado por testes genéticos. O tratamento é predominantemente sintomático. Parentes de sangue podem ser recomendados para se submeterem a testes genéticos. George Huntington foi o primeiro a descrever essa condição em 1872, depois de examinar um caso familiar da doença em residentes de Long Island.

A prevalência da doença de Huntington é de cerca de 10 casos por 100.000 habitantes e, dado o seu início tardio, cerca de 30 pessoas em cada 100.000 têm um risco de 50% de adquiri-lo durante a sua vida. Embora na maioria das vezes a doença se manifeste na idade de 35-40 anos, a faixa etária de seu início é bastante ampla: o início mais precoce é observado aos 3 anos de idade, e o mais recente - aos 90 anos. Embora inicialmente se acreditasse que a doença é caracterizada por 100% de penetração, acredita-se agora que nem sempre é esse o caso. Em pessoas que herdaram o gene da doença do pai, a doença aparece em média 3 anos antes do conforto, que herdou o gene patológico da mãe. Ao mesmo tempo, em cerca de 80% dos pacientes que herdaram o gene patológico do pai, a doença se manifesta até 20 anos. O fenômeno de uma manifestação anterior de um defeito genético na prole é chamado de antecipação.

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O que causa a doença de Huntington?

A doença de Huntington não tem preferências de concurso. A atrofia do núcleo caudate mostra-se, onde os pequenos neurônios se degeneram e o nível de neurotransmitters - ácido gama-aminobutírico (GABA) e substâncias P. Diminui.

Um gene mutante com um número aumentado ("expansão") de seqüências de DNA CAG (cisteína - alanina - glicina), codificando o aminoácido glutamina, é responsável pelo desenvolvimento da doença de Huntington. O produto deste gene - grande gating de proteína - contém uma quantidade excessiva de resíduos de poliglutamina, o que leva à doença por um mecanismo desconhecido. Quanto mais as repetições CAG, quanto mais cedo a doença for debelada e mais pesada será a sua evolução. De geração em geração, o número de repetições pode aumentar, o que, com o tempo, leva a um agravamento do fenótipo familiar.

Apesar do considerável interesse em alterações genéticas e bioquímicas na doença de Parkinson, a busca pelo gene da doença não teve sucesso até o final dos anos 70. Nancy Wexler e Allan Tobin (A. Tobin) organizaram um workshop patrocinado pela Hereditary Disease Foundation para discutir a estratégia de pesquisa do gene da doença de Huntington. David Houseman (D. Housman), David Botstein (D. Votstein) e Ray White (R. White), que participaram da reunião, sugeriram que as técnicas de recombinação de DNA recém-desenvolvidas podem ajudar a alcançar esse objetivo. A principal tarefa do projeto em desenvolvimento era procurar uma família grande, cujos membros sofressem da doença de Huntington em muitas gerações, para obter amostras de DNA. Em 1979, foi lançado um projeto conjunto de cientistas da Venezuela e dos Estados Unidos, que incluiu uma pesquisa com uma grande família com doença de Huntington, que vive na costa do lago Maracheibo (Venezuela). Em 1983, o gene da doença de Huntington localizava-se no final do braço curto do 4º cromossomo (Gusella et al., 1983) e uma década depois foi revelado que a mutação desse gene é um aumento no número de repetições do trinucleotídeo citoquina-adenina-guanina (CAG) Doença Collaborative Research Group, 1993). A metodologia desenvolvida por este grupo científico é atualmente considerada padrão para a clonagem posicional de novos genes.

Enquanto o gene do tipo selvagem tem uma extensão de 10-28 repetições CAG, a forma mutante do gene que causa a doença de Huntington tem um alongamento aumentado de 39 para mais de 100 repetições CAG. A identificação da expansão de repetições trinucleotídicas permitiu-nos explicar muitas características clínicas da doença. Em particular, foi encontrada uma correlação inversa entre a idade de início e o comprimento do local com trinucleótidos repetidos. A antecipação da herança paterna pode ser explicada pelo fato de que um aumento no número de repetições freqüentemente ocorre em homens durante a espermatogênese. A análise de novas mutações mostrou que elas geralmente surgem quando um dos pais, geralmente o pai, tem um número de repetições de CAG maior que 28; Nesse caso, o número de repetições aumentou na próxima geração. Agora está estabelecido que se o número de repetições não for maior do que 28, então ele é transmitido de forma estável de geração em geração. Se o número de repetições for de 29 a 35, então os sintomas da doença de Huntington não aparecem, mas quando transferidos para a prole, o comprimento dessa área pode aumentar. Se o número de repetições for de 36 a 39, então em alguns casos (mas nem sempre) a doença pode manifestar-se clinicamente (penetrância incompleta), e transmitindo à descendência, pode ocorrer um aumento no número de repetições trinucleotídicas. Se o número de repetições exceder 40, então a doença ocorre em quase todos os casos, e com a transferência para a prole, é possível uma expansão adicional de repetições. As razões para o aumento do número de repetições permanecem desconhecidas.

Patomorfologia da Doença de Huntington

A doença de Huntington é caracterizada pela morte de neurônios predominantemente no núcleo caudado e na concha, em certa medida também no córtex e outras estruturas do cérebro. O peso total do cérebro na doença de Huntington é reduzido não apenas pela redução do número de neurônios, mas também pela perda de substância branca. No córtex cerebral, as células nas camadas V e VI são as mais afetadas. A gravidade das alterações degenerativas micro e macroscópicas (com a correção da idade no momento da morte) está correlacionada com o número de repetições CAG. Uma análise patológica detalhada das mudanças em várias centenas de casos de doença de Huntington mostrou que a degeneração do estriado começa com a porção dorso-medial do núcleo caudado e a porção dorsolateral da concha, e então se propaga na direção ventral. Diferentes grupos de neurônios do núcleo caudado e da concha não sofrem na mesma extensão. Os neurônios inseridos no estriado permanecem relativamente intactos, mas alguns neurônios de projeção são seletivamente afetados. Na forma juvenil da doença de Huntington, as alterações patológicas no estriado são mais pronunciadas e mais comuns, envolvendo o córtex cerebral, o cerebelo, o tálamo, a bola pálida.

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Alterações Neuroquímicas na Doença de Huntington

GABA. Um estudo neuroquímico do cérebro em pacientes com doença de Huntington revelou uma diminuição significativa na concentração de GABA no estriado. Estudos subseqüentes confirmaram que o número de neurônios GABAérgicos é reduzido na doença de Huntington e mostraram que a concentração de GABA é reduzida não apenas no estriado, mas também em suas zonas de projeção - os segmentos interno e externo do globo pálido, bem como a substância negra. No cérebro da doença de Huntington, uma alteração nos receptores GABA também foi revelada usando ligação ao receptor e hibridização in situ do mRNA.O número de receptores GABA foi moderadamente reduzido no núcleo caudado e na casca, mas aumentou na parte reticular da substantia nigra e no segmento externo do globo pálido, o que é provável, devido a hipersensibilidade denervação.

Acetilcolina. A acetilcolina é usada como um neurotransmissor para neurônios intercalares grandes e não visíveis no estriado. Nos estudos iniciais post-mortem em pacientes com doença de Huntington, uma diminuição na atividade da colinecetiltransferase (HAT) foi detectada no estriado, o que poderia indicar uma perda de neurônios colinérgicos. No entanto, em comparação com uma diminuição significativa no número de neurónios GABAérgicos, os neurónios intercalares colinérgicos permanecem relativamente intactos. Consequentemente, a densidade dos neurônios positivos para a acetilcolinesterase e a atividade da HAT no estriado são, na verdade, relativamente elevados em comparação com os controles com equilíbrio de idade.

Substância P. A substância P é encontrada em muitos neurónios do estriado meio subulate que preferencialmente projectados sobre o segmento de parede interna do globo pálido e substância negra e, geralmente, também contêm dinorfina e GABA. O nível de substância P no estriado e na parte reticular da substância negra é reduzido na doença de Huntington. Na fase terminal através de estudos de imuno-histoquímica revelaram uma diminuição significativa na população doença de neurónios contendo R. Substância Nas fases anteriores de neurónios contendo substância P e que se projectam sobre o segmento interno do globo pálido, o conservação relativa, em comparação com neurónios projectados sobre a parte reticular da substantia nigra.

Peptídeos opióides. A encefalina é encontrada nos neurônios GABAérgicos de projeção medial da via indireta, projetando-se no segmento externo da bola pálida e carregando receptores D2 em si mesmos. Usando estudos imuno-histoquímicos, foi demonstrado que, no estágio inicial da doença de Huntington, há uma perda de neurônios contendo encefalina projetando-se no segmento externo da bola pálida. Estas células, aparentemente, morrem mais cedo do que células contendo substância P e projetando-se no segmento interno da bola pálida.

Catecolaminas. Os neurónios contendo aminas biogénicas (dopamina, serotonina) e que se projectam para o corpo estriado, estão localizados no nigra substantia compacta, e ventral núcleos tegumento costura. Enquanto projecção noradrenérgica para o corpo estriado de corpo humano são mínimas, os níveis de serotonina e dopamina (convertidos por grama de tecido) no corpo estriado são elevados, o que indica que a segurança destas projecções aferentes no fundo da perda severa de neurónios no corpo estriado do seu próprio. Os neurónios dopaminérgicos da substância negra permanecem intactos nas formas clássica e juvenil da doença de Huntington.

Somatostatina / neuropéptido Y e óxido nítrico sintetase. A medição do nível de somatostatina e neuropeptídeo Y no estriado na doença de Huntington revelou um aumento de 4-5 vezes em comparação com os tecidos normais. Usando estudos imuno-histoquímicos, a segurança absoluta dos neurônios do corpo estriado intersticial contendo neuropeptídeo Y, somatostatina e óxido nítrico sintetase foi estabelecida. Assim, esses neurônios são resistentes ao processo patológico.

Aminoácidos excitantes. Tem sido sugerido que a morte celular seletiva na doença de Huntington está associada a um efeito neurotóxico induzido pelo glutamato. Glutamato, e os níveis de ácido quinolínico (neurotoxina endógena, que é um subproduto do metabolismo do agonista da serotonina e sendo retsptorov glugamatnyh) no estriado da doença de Huntington com alterado ligeiramente, mas um estudo recente utilizando MR - espectroscopia revelou a in vivo, aumento do glutamato. Nível enzima glial responsável pela síntese de ácido quinolínico no estriado na doença de Huntington é aumentada em comparação com a norma cerca de 5 vezes, enquanto a actividade da degradação mediada por enzima de ácido quinolínico, um aumento na doença de Huntington de apenas 20-50%. Assim, a síntese do ácido quinolínico na doença de Huntington pode ser melhorada.

Investigações de receptores de aminoácidos excitatórios (HAC) na doença de Huntington revelaram uma diminuição significativa no número de receptores de glugamato NMDA-, AMPA-, caainato e metabotrópico no corpo estriado, bem como receptores AMPA- e cainato no córtex cerebral. No estágio tardio da doença de Huntington, os receptores NMDA estavam praticamente ausentes, nos estágios pré-clínico e inicial houve uma diminuição significativa no número desses receptores.

Sensibilidade seletiva. Na doença de Huntington, certos tipos de células do estriado morrem seletivamente. Neurónios médios subulate que se projectam para um segmento externo do globo pálido e contendo GABA e encefalina, die numa fase muito precoce da doença, bem como os neurónios contendo GABA e da substância P e que se projectam na parte reticular da substantia nigra. A perda de neurónios contendo GABA e encefalina e que se projectam para o segmento externo do globo pálido, o libertando a estrutura, que por sua vez conduz à inibição do núcleo subtalâmico activo. A diminuição da atividade do núcleo subtalâmico pode aparentemente ser explicada pelos movimentos coreiformes que ocorrem na doença de Huntington. Há muito se sabe que lesões focais do núcleo subtalâmico podem ser a causa da coréia. A perda de neurónios contendo GABA e da substância P e, projectado sobre a parte reticular da substantia nigra, poderia provavelmente ser os distúrbios razão oculomotores observadas na doença de Huntington. Este caminho é normalmente inibe neurônios na parte reticular da substância negra, que se projecta a quadrigemina superiores solavancos, o que, por sua vez, regulam a sacada. Na forma de caminhos doença de Huntington juvenil acima mencionados, sofrem mais grave e, além disso, no início perdido projecção do estriado para o segmento interno do globo pálido.

A proteína huntingtina codificada pelo gene, cuja mutação causa a doença de Huntington, é detectada em várias estruturas cerebrais e outros tecidos. Normalmente, a huntingtina é encontrada predominantemente no citoplasma dos neurônios. A proteína é detectada na maioria dos neurônios do cérebro, mas, como mostram os dados recentes, seu conteúdo é mais alto em matriz do que em neurônios estressômicos, e em neurônios de projeção é maior do que em neurônios intercalados. Assim, a sensibilidade seletiva dos neurônios correlaciona-se com o conteúdo de huntingtina neles, que é normalmente representado em certas populações de neurônios.

Como no cérebro de pacientes com doença de Huntington, em camundongos transgênicos para o fragmento N-terminal do gene da doença de Huntington com um número aumentado de repetições, a huntingtina forma agregados densos nos núcleos dos neurônios. Essas inclusões intranucleares são formadas em neurônios de projeção estriatal (mas não em intercalares). Em camundongos transgênicos, as inclusões se formam várias semanas antes do início dos sintomas. Estes dados indicam que a proteína huntingtina, que contém um número aumentado de resíduos de glutamina, cuja inclusão codifica repetições de trinucletido, ou o seu fragmento se acumula no núcleo, como resultado, o controle das funções celulares que ele realiza pode sofrer.

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Sintomas da doença de Huntington

A idade em que os primeiros sintomas apareceram, em pacientes com doença de Huntington, é difícil de determinar com precisão, uma vez que a doença se manifesta gradualmente. Alterações na personalidade e comportamento, distúrbios de coordenação menores podem ocorrer muitos anos antes do aparecimento de sintomas mais pronunciados. No momento em que o diagnóstico é estabelecido, a maioria dos pacientes apresenta movimentos coreicos, incoordenação de movimentos sutis e uma desaceleração na geração de sacadas arbitrárias. À medida que a doença progride, a capacidade de organizar suas atividades é prejudicada, a memória é reduzida, a fala torna-se difícil, comprometimentos oculomotores e desempenho prejudicado de movimentos coordenados aumentam. Embora no estágio inicial da doença não ocorram alterações musculares e posturais, devido à sua progressão, podem surgir posturas distônicas, que ao longo do tempo podem se transformar no sintoma dominante. Numa fase tardia, a fala torna-se ininteligível, a deglutição torna-se muito mais difícil, a caminhada torna-se impossível. A doença de Huntington geralmente progride dentro de 15 a 20 anos. No estágio terminal, o paciente é desamparado e precisa de cuidados constantes. O desfecho fatal não está diretamente ligado à doença primária, mas às suas complicações, por exemplo, pneumonia.

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Demência na doença de Huntington

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Código ICD-10

Р02.2. Demência na doença de Huntington (G10). 

A demência se desenvolve como uma das manifestações do processo degenerativo-atrófico sistêmico com uma lesão primária do sistema estriado do cérebro e outros núcleos subcohecais. Herdado por autossômica dominante

Como regra geral, a doença se manifesta na terceira ou quarta década de vida giperkinezami horeoformnymi (especialmente no rosto, braços, ombros, a pé), alterações de personalidade (irritabilidade, tipos histéricos e esquizóides de anomalias da personalidade), distúrbios psicóticos (deprimidos especial com melancolia, sombrio, disforia; humor paranoico).

De particular importância para o diagnóstico é a combinação de hipercinesia da coreose, demência e sobrecarga hereditária. Os seguintes são específicos para esta demência:

• progressão lenta (média de 10 a 15 anos): dissociação entre a capacidade persistente de discutir a si mesmo e a aparente inconsistência intelectual em situações que exigem trabalho mental produtivo (pensamento conceitual, aprender coisas novas);
• grave irregularidade do desempenho mental, que se baseia em graves violações de atenção e inconstância das atitudes do paciente (pensamento “abrupto”, por analogia com hipercinesia);
• atipicidade de violações óbvias das funções corticais superiores;
• relação inversa entre o aumento da demência e a gravidade dos distúrbios psicóticos.

Dada a alta gravidade específica psicótica (delírio paranóico perseguição ciumento) e distúrbios disfóricas no quadro clínico da doença tratamento é levado a cabo usando vários neurolépticos bloqueio dos receptores dopaminérgicos (derivados de fenotiazina e butirofenona) ou reduzindo os níveis de dopamina nos tecidos (reserpina).

Haloperidol (2 a 20 mg / dia), tiapride (100 a 600 mg / dia) por não mais de três meses, tioridazina (até 100 mg / dia), reserpina (0,25 a 2 mg / dia), clonazepam anticonvulsivante (1 5-6 mg / dia). Essas drogas contribuem para a redução da hipercinesia, suavização da tensão afetiva, compensação de transtornos de personalidade.

No hospital, o tratamento de transtornos mentais é realizado levando-se em consideração a síndrome principal, a idade e o estado geral do paciente. No tratamento ambulatorial, os princípios da terapia são os mesmos (terapia de manutenção contínua dos distúrbios do movimento, substituição periódica da droga). Uso ambulatorial de doses menores de neurolépticos.

As atividades de reabilitação para demência leve a moderada incluem terapia de emprego, psicoterapia e treinamento cognitivo. É necessário trabalhar com os membros da família, apoio psicológico das pessoas que cuidam dos doentes. O principal método de prevenção da doença é o aconselhamento médico e genético dos parentes próximos do paciente com um encaminhamento para análise de DNA para decidir se deve dar à luz.

O prognóstico geralmente é desfavorável. O curso da doença é lentamente progressivo, a doença geralmente leva à morte em 10-15 anos.

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Diagnóstico da Doença de Huntington

O diagnóstico é feito com base em sintomas típicos, histórico familiar e dados de testes genéticos. Atrofia da cabeça do núcleo caudado, ressonância magnética e CG no estágio tardio da doença revelam a expansão dos ventrículos do cérebro.

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Tratamento da Doença de Huntington

O tratamento da doença de Huntington é sintomático. Coréia e ansiedade podem ser parcialmente suprimidas por neurolépticos (por exemplo, clorpromazina 25-300 mg por via oral 3 vezes / dia, haloperidol 5-45 mg por via oral 2 vezes / dia) ou reserpina 0,1 mg por via oral 1 vez / dia. As doses são aumentadas para o máximo tolerado (até aparecerem efeitos colaterais, como sonolência, parkinsonismo; para reserpina, hipotensão). O objetivo da terapia empírica é reduzir a transmissão glutamatérgica através dos receptores N-metil-O-aspartato e apoiar a produção de energia nas mitocôndrias. O tratamento destinado a aumentar o GABA no cérebro é ineficaz.

O teste genético e o aconselhamento são importantes porque os sintomas da doença se manifestam no final da idade fértil. Pessoas com história familiar positiva e interessados em testes são encaminhadas a centros especializados, levando em conta todas as consequências éticas e psicológicas.

Tratamento sintomático da doença de Huntington

Um tratamento eficaz que pode parar a progressão da doença de Huntington ainda não foi desenvolvido. Repetidamente realizou testes de várias drogas, mas para obter qualquer efeito significativo não foi possível. Neurolépticos e outros antagonistas dos receptores da dopamina são amplamente utilizados para corrigir distúrbios mentais e movimentos involuntários em pacientes com doença de Huntington. Movimentos involuntários refletem um desequilíbrio entre os sistemas dopaminérgico e GABAérgico. Por conseguinte, os antipsicóticos são utilizados para reduzir o excesso de atividade dopaminérgica. No entanto, essas drogas em si podem causar efeitos colaterais cognitivos e extrapiramidais pronunciados. Além disso, com exceção daqueles casos em que um paciente desenvolve uma psicose ou excitação, sua eficácia não foi comprovada. Os neurolépticos geralmente causam ou agravam a disfagia ou outros distúrbios do movimento. Neurolépticos da nova geração, como risperidona, clozapina e olanzapina, podem ser particularmente úteis no tratamento da doença de Huntington, pois causam efeitos colaterais extrapiramidais em menor grau, mas podem enfraquecer a síndrome paranóide ou aumentar a irritabilidade.

A tetrabenazina e a reserpina também enfraquecem a atividade do sistema dopaminérgico e podem reduzir a gravidade dos movimentos involuntários em um estágio inicial da doença. No entanto, esses remédios podem causar depressão. Uma vez que a doença geralmente causa depressão, esse efeito colateral limita significativamente o uso de reserpina e tetrabenazina. Na fase tardia da doença, as células que contêm os receptores de dopamina morrem, portanto a eficácia dos antagonistas do receptor de dopamina enfraquece ou é perdida.

Neurolépticos, antidepressivos e ansiolíticos são usados para tratar psicose, depressão e irritabilidade em pacientes com doença de Huntington, mas devem ser prescritos apenas para o período em que o paciente apresentar esses sintomas. Drogas que podem ser úteis em um estágio da doença, à medida que progridem, podem se tornar ineficazes ou até mesmo ter um efeito adverso.

Em pacientes com doença de Huntington, os agonistas do receptor GABA foram testados, porque a doença de Huntington revelou uma diminuição significativa nos níveis de GABA no estriado, bem como a hipersensibilidade dos receptores GABA em suas zonas de projeção. Os benzodiazepínicos têm se mostrado eficazes nos casos em que os movimentos involuntários e o comprometimento cognitivo são agravados pelo estresse e pela ansiedade. Baixas doses desses medicamentos devem ser prescritas para evitar a sedação indesejável. Na maioria dos pacientes com doença de Huntington, nenhum dos medicamentos leva a uma melhora significativa na qualidade de vida.

Com o início precoce da doença de Huntington, que ocorre com sintomas parkinsonianos, os agentes dopaminérgicos podem ser experimentados, mas sua eficácia é limitada. Além disso, a levodopa pode causar ou fortalecer a mioclonia nesses pacientes. Ao mesmo tempo, o baclofeno pode reduzir a rigidez em alguns pacientes da doença de Huntington.

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Tratamento preventivo (neuroprotetor) da doença de Huntington

Embora o defeito genético na doença de Huntington seja conhecido, ainda não está claro como ele leva à degeneração seletiva dos neurônios. Acredita-se que a terapia preventiva que visa reduzir o estresse oxidativo e o efeito excitotóxico é potencialmente capaz de retardar ou suspender a progressão da doença. A situação pode, em alguns aspectos, assemelhar-se à degeneração hepatolênica, em que o defeito genético permaneceu desconhecido por muitos anos, no entanto, a terapia preventiva destinada a um efeito secundário - acúmulo de cobre - levou a uma “cura”. A esse respeito, a hipótese de que a doença de Huntington está associada a um distúrbio do metabolismo energético e à morte celular devido a um efeito excitotóxico atrai atenção especial. A doença em si pode causar a morte celular devido à agregação intranuclear de fragmentos N-terminais da gota, interrompendo as funções celulares e metabólicas. Este processo pode afetar alguns grupos de neurônios em maior extensão do que outros grupos, devido à sua maior sensibilidade a danos excitotóxicos. Neste caso, a terapia preventiva com antagonistas de receptores de aminoácidos excitatórios ou meios de prevenir danos por radicais livres serão capazes de prevenir ou retardar o início e a progressão da doença. Em modelos laboratoriais de esclerose lateral amiotrófica, foi demonstrado que agentes antioxidantes e antagonistas de receptores (HAC) podem retardar a progressão da doença. Abordagens semelhantes podem ser eficazes na doença de Huntington. Atualmente, ensaios clínicos estão em andamento sobre antagonistas de receptores de glutamato e agentes que aumentam a função do complexo II da cadeia de transporte de elétrons mitocondrial.

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