Antidepressivos

Os antidepressivos são um grupo de medicamentos psicotrópicos que incluem medicamentos sintéticos de várias estruturas químicas e medicamentos de origem natural (por exemplo, derivados da erva de São João).

Ao longo de quase meio século de uso clínico de antidepressivos, diversas abordagens metodológicas foram utilizadas para sistematizá-los.

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Classificação farmacodinâmica

Baseia-se nas ideias sobre os efeitos que refletem o resultado do impacto dos antidepressivos em vários sistemas neurotransmissores. De acordo com o principal mecanismo de ação, os medicamentos são divididos nos seguintes grupos:

1. Inibidores da captação de neurotransmissores pré-sinápticos.
2. Bloqueadores de vias metabólicas para destruição de neuroaminas.
3. Ativadores de recaptação de serotonina.
4. Antidepressivos com mecanismo de ação receptor.

Essa divisão é bastante arbitrária, pois reflete apenas a ação farmacológica primária do antidepressivo. Para o trabalho prático, uma avaliação completa do perfil farmacológico do medicamento é importante, incluindo tanto o ponto principal de sua aplicação quanto a natureza de seu efeito em outros receptores.

Abaixo, descrevemos os grupos de antidepressivos não apenas registrados na Federação Russa, mas também aqueles utilizados em clínicas estrangeiras. A descrição destes últimos visa informar os médicos sobre as vantagens e desvantagens de um determinado medicamento do arsenal moderno de antidepressivos.

Classificação mista de antidepressivos

A classificação foi criada em meados do século passado e previa a divisão dos fármacos em dois grupos principais: inibidores irreversíveis da MAO e inibidores da MAO. Teve certa importância clínica, visto que, naquele estágio do desenvolvimento da psiquiatria, demonstrou-se que depressões endógenas graves são melhor tratadas com diuréticos tiazídicos e, em depressões neuróticas, a administração de inibidores da MAO é mais eficaz. Assim, utilizou simultaneamente dois princípios de divisão dos fármacos, a saber, por sua estrutura química e pela natureza do efeito terapêutico. Atualmente, tem maior importância histórica, embora inicialmente tenha definido os princípios básicos para a subsequente diferenciação dos antidepressivos.

Classificação de antidepressivos por estrutura química

Do ponto de vista clínico, trata-se de informação escassa, visto que não fornece nenhuma ideia sobre a eficácia ou os efeitos colaterais da terapia antidepressiva. No entanto, é de grande importância para a síntese de novos agentes, levando em consideração suas características estereoquímicas. Um exemplo é o isolamento do escitalopram, que está incluído na molécula de citalopram juntamente com o R-enantiômero. Após a eliminação do R-citalopram, obteve-se um efeito mais potente do novo antidepressivo na recaptação da serotonina, levando a uma maior eficácia clínica e melhor tolerabilidade em comparação com seu antecessor. A criação deste fármaco permitiu aos pesquisadores falar em "modulação alostérica", potencializando o efeito antidepressivo, com a alocação de uma classe especial de antidepressivos - os inibidores alostéricos da recaptação da serotonina.

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Inibidores da captação de neurotransmissores pré-sinápticos

Atualmente, esses antidepressivos são os mais amplamente utilizados na prática. A primeira hipótese que explica o mecanismo de atividade antidepressiva da imipramina, fundadora desse grupo, destacou seu efeito sobre os sistemas adrenérgicos. Essa hipótese foi posteriormente desenvolvida por J. Glowinski e J. Axelrod (1964), que demonstraram que a imipramina inibe a recaptação de norepinefrina nas terminações das fibras nervosas pré-sinápticas, o que leva a um aumento na quantidade de mediadores na fenda sináptica. Posteriormente, descobriu-se que a imipramina inibe não apenas a recaptação de norepinefrina, mas também a de serotonina.

Naqueles mesmos anos, foram feitas as primeiras tentativas de detectar uma conexão entre os efeitos clínicos e o perfil farmacológico dos primeiros antidepressivos. Foi sugerido que o bloqueio da recaptação da serotonina, acompanhado por seu acúmulo, leva a uma melhora no humor, e o bloqueio da recaptação da norepinefrina se correlaciona com um aumento na atividade. No entanto, com base nas hipóteses iniciais, era difícil explicar o fato de que o efeito farmacológico (aumento no nível de neurotransmissores) dos antidepressivos ocorre quase imediatamente, e o efeito terapêutico se manifesta somente após 2 a 3 semanas. Posteriormente, foi estabelecido que o efeito terapêutico dos antidepressivos está associado não tanto ao fenômeno da inibição da recaptação dos neurotransmissores, mas a uma mudança na sensibilidade dos receptores sinápticos a eles. Isso marcou o início do desenvolvimento de hipóteses adaptativas do efeito terapêutico dos antidepressivos. Estudos demonstraram que o uso crônico da maioria dos antidepressivos causa uma série de alterações nas membranas pós-sinápticas, como diminuição da densidade dos receptores serotoninérgicos 5-HT2 e α2, aumento do número de receptores GABAérgicos, etc. Um dos novos conceitos sugere que a depressão é o resultado da interrupção das redes neurais, e o trabalho dos antidepressivos é melhorar os processos de informação em redes danificadas. A base do dano a essas redes é uma violação dos processos de neuroplasticidade. Assim, descobriu-se que o uso prolongado de antidepressivos aumenta o desenvolvimento de novos neurônios no hipocampo e em outras partes do sistema límbico do cérebro. Essas observações são especialmente importantes para a compreensão da causa da ação peculiar dos antidepressivos quando são prescritos independentemente do tipo de medicamento: a resposta celular é retardada no tempo, o que explica a razão para a resposta tardia à terapia antidepressiva.

Após a descoberta da imipramina, a síntese de novos fármacos seguiu o caminho da criação de medicamentos com estrutura química semelhante, que ainda são tradicionalmente chamados de antidepressivos tricíclicos.

Existem diferenças terminológicas na literatura em inglês e russo. Assim, na literatura russa, o termo "antidepressivos tricíclicos" (AT) refere-se a antidepressivos com estrutura apenas tricíclica, enquanto na literatura em inglês, o grupo AT inclui medicamentos com estruturas tricíclicas e tetracíclicas. Essa abordagem é artificial até certo ponto, uma vez que medicamentos com estruturas tricíclicas e tetracíclicas diferem não apenas na estrutura química, mas também em seu mecanismo de ação. Por exemplo, o antidepressivo tetracíclico mianserina possui um mecanismo de ação único, segundo o qual aumenta a liberação de norepinefrina por meio do bloqueio dos receptores α2-adrenérgicos pré-sinápticos.

Posteriormente, com o acúmulo de experiência no uso clínico, o desenvolvimento de fármacos levou em consideração sua seletividade, ou seja, a capacidade de influenciar seletivamente determinados receptores. Inibidores não seletivos da recaptação de neurotransmissores.

Os antidepressivos tricíclicos clássicos, dependendo do número de grupos metil na parte nitrogenada - a cadeia lateral, são divididos em aminas secundárias e terciárias. As aminas terciárias incluem amitriptilina, imipramina e clomipramina; as aminas secundárias incluem nortriptilina e desipramina. As aminas terciárias são consideradas como tendo maior afinidade pelos receptores de serotonina, enquanto as aminas secundárias têm maior afinidade pelos receptores noradrenérgicos. A clomipramina tem o maior efeito na recaptação de serotonina do grupo dos antidepressivos tricíclicos clássicos. Todos os fármacos relacionados às aminas terciárias têm aproximadamente o mesmo efeito na recaptação de norepinefrina. Alguns autores consideram conveniente isolar os antidepressivos tricíclicos com ação predominantemente serotoninérgica (S-TA) e noradrenérgica (N-TA). De acordo com SN Mosolova (1995), o significado clínico de tal divisão é questionável, e isso se deve não apenas ao fato de que os sistemas noradrenérgico e serotoninérgico estão intimamente relacionados entre si, mas também ao fato de que a maioria dos ATs não são seletivos e bloqueiam a captação pré-sináptica de norepinefrina e serotonina quase igualmente. Isso é confirmado pelo fato de que as aminas terciárias são metabolizadas no corpo em aminas secundárias. Os metabólitos ativos desses fármacos - desipramina, nortriptilina e desmetilclomipramina, que afetam a transmissão da norepinefrina - participam do efeito antidepressivo integral do fármaco. Assim, a maioria dos ATs tradicionais são fármacos que afetam tanto a recaptação de serotonina quanto de norepinefrina. Todos os representantes desse grupo de antidepressivos têm um efeito muito insignificante na recaptação de dopamina. Ao mesmo tempo, são compostos com um amplo perfil neuroquímico e são capazes de causar muitos efeitos farmacodinâmicos secundários. Eles podem afetar não apenas a captação de monoaminas, mas também os receptores colinérgicos muscarínicos centrais e periféricos, os receptores α2-adrenérgicos e os receptores de histamina, o que está associado à maioria dos efeitos colaterais da terapia.

Os efeitos colaterais dos antidepressivos tricíclicos clássicos são variados.

Boca seca, midríase, aumento da pressão intraocular, distúrbio de acomodação, taquicardia, constipação (até íleo paralítico) e retenção urinária estão associados à ação anticolinérgica periférica do TA.

Nesse sentido, os medicamentos são contraindicados em casos de glaucoma e hiperplasia prostática. Os efeitos anticolinérgicos periféricos são dose-dependentes e desaparecem após a redução da dose do medicamento.

O efeito anticolinérgico central desses antidepressivos está associado ao possível desenvolvimento de delírio e convulsões durante o uso. Esses efeitos colaterais também têm um efeito dose-dependente. Em particular, o risco de desenvolver delírio aumenta com concentrações sanguíneas de amitriptilina superiores a 300 ng/ml e ocorre significativamente mais frequentemente quando a concentração atinge 450 ng/ml durante o uso de amitriptilina. Os efeitos anticolinérgicos também podem contribuir para o desenvolvimento de taquicardia.

O efeito sedativo está associado ao bloqueio dos receptores H1 da histamina por esses antidepressivos. Pode ser usado para tratar distúrbios do sono associados à depressão, mas a sonolência diurna frequentemente complica a terapia e faz com que os pacientes tenham uma atitude negativa em relação à medicação. Medicamentos com efeito sedativo são adequados para pacientes com ansiedade grave nos estágios iniciais da terapia, mas, em estágios mais avançados, a sedação excessiva dificulta a avaliação adequada do estado do paciente.

Os AT clássicos apresentam cardiotoxicidade pronunciada, que se manifesta como distúrbios de condução no nó atrioventricular e nos ventrículos do coração (efeito semelhante ao quinina), arritmias e diminuição da contratilidade miocárdica.

Com o uso prolongado do TA clássico, é possível um aumento do apetite e, consequentemente, um aumento do peso corporal, o que aumenta o risco já alto de desenvolver síndrome metabólica na depressão.

Um motivo importante para se ter muito cuidado ao prescrever AT clássico é a frequência de suicídios consumados associados à overdose de drogas. A literatura observa uma ligação direta entre o uso dessas drogas e o desfecho fatal de tentativas de suicídio.

Os efeitos colaterais da terapia exigem cautela ao prescrever AT clássico. De acordo com os padrões modernos de terapia da depressão desenvolvidos por especialistas da OMS, esses medicamentos não são medicamentos de primeira linha e seu uso é recomendado apenas em ambientes hospitalares por dois motivos. Primeiro, devido a um grande número de efeitos colaterais diversos. Segundo, ao prescrever AT clássico, a titulação da dose é necessária. Antes de prescrever esses medicamentos, os pacientes devem ser submetidos a um exame para excluir distúrbios somáticos clinicamente significativos. Dado o efeito cardiotóxico pronunciado, um ECG é necessário antes de prescrever medicamentos desse grupo. Pacientes com intervalo QT maior que 450 ms representam um grupo de risco para desenvolver complicações do sistema cardiovascular, portanto, o uso desses medicamentos é indesejável; a presença de glaucoma ou adenoma de próstata também é uma contraindicação para a prescrição de AT clássico.

Os ISRSs são um grupo de medicamentos heterogêneos em estrutura química (compostos mono, di e multicíclicos), mas com um mecanismo de ação comum. A atividade antidepressiva dos ISRSs foi demonstrada em um grande número de estudos controlados. Os ISRSs têm ampla aplicação não apenas no tratamento da depressão, mas também no tratamento de transtornos do espectro depressivo (transtornos obsessivo-compulsivos, transtornos de ansiedade e fobia, fobia social, etc.). Na prática clínica global moderna, os ISRSs são medicamentos de primeira linha no tratamento da depressão. Este grupo inclui 6 antidepressivos: fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram e escitalopram.

A fluoxetina tem o efeito inibitório mais forte sobre os receptores 5-HT2c de todos os ISRSs. A inibição desses receptores afeta a atividade dos sistemas norepinefrina e dopaminérgico. Esse efeito determina as propriedades ativadoras do fármaco, que se expressam em maior extensão do que em outros ISRSs. Do ponto de vista clínico, esse efeito pode ser caracterizado como incerto. Por um lado, o efeito do fármaco sobre os receptores 5-HT2c pode causar insônia, aumento da ansiedade e desenvolvimento de agitação. Por outro lado, esse efeito farmacológico é desejável em pacientes com hipersonia, inibição e depressão apatoanérgica.

A sertralina, ao contrário de outros antidepressivos deste grupo, tem a capacidade de bloquear a recaptação da dopamina, mas é mais fraca do que a inibição da recaptação da serotonina. O efeito na recaptação da dopamina ocorre quando o medicamento é usado em altas doses. O resultado da afinidade pelos receptores de dopamina é sua capacidade de causar sintomas extrapiramidais. A sertralina é eficaz no tratamento da depressão melancólica, prolongada e psicótica.

A fluvoxamina possui um efeito clínico único, que pode ser explicado por suas propriedades farmacodinâmicas secundárias, a saber, o efeito sobre os receptores D1, que estão associados à estimulação da atividade cognitiva. Assim, a fluvoxamina pode ser considerada um medicamento de escolha no tratamento da depressão em pacientes idosos, acompanhada de comprometimento cognitivo grave. Além disso, a presença de um efeito positivo nos processos cognitivos e na memória torna aconselhável seu uso em pacientes envolvidos em trabalho mental.

A paroxetina é o inibidor mais potente da recaptação da serotonina e inibe a recaptação da norepinefrina com mais intensidade do que outros ISRS. Esse efeito não é tão pronunciado na paroxetina quanto no TA (amitriptilina). Em comparação com outros ISRS, o medicamento também apresenta a maior afinidade pelos receptores muscarínicos. Portanto, constipação, retenção urinária e tendência ao ganho de peso são mais frequentemente observados com o uso de paroxetina. Além disso, possui um efeito sedativo mais potente do que outros, podendo ser usado no tratamento de pacientes com ansiedade grave.

O citalopram tem a maior afinidade pelos receptores H1 da histamina em comparação com outros ISRSs. A afinidade do medicamento pelos receptores H1, por exemplo, é mais de 100 vezes maior do que a da fluvoxamina. Isso está relacionado à capacidade do citalopram de aumentar a vontade de comer carboidratos e, assim, contribuir para o desenvolvimento da obesidade.

O escitalopram é o enantiômero S ativo do citalopram. O escitalopram possui um mecanismo de ação ligeiramente diferente de outros antidepressivos serotoninérgicos: ele interage não apenas com o sítio de ligação primário da proteína transportadora de serotonina, mas também com o sítio secundário (alostérico), o que leva a um bloqueio mais rápido, potente e persistente da recaptação de serotonina devido ao efeito modulador da ligação alostérica. Ao mesmo tempo, o escitalopram é caracterizado por uma menor afinidade pelos receptores H1 da histamina em comparação ao citalopram.

Os efeitos colaterais dos ISRSs estão associados ao efeito na transmissão da serotonina. Os receptores de serotonina estão amplamente presentes no sistema nervoso central e periférico, bem como em órgãos e tecidos (músculo liso dos brônquios, trato gastrointestinal, paredes vasculares, etc.). Os efeitos colaterais mais comuns são distúrbios gastrointestinais: náuseas, vômitos menos frequentes e diarreia (devido à estimulação excessiva dos receptores 5-HT3 do subtipo 3 da serotonina). Esses distúrbios ocorrem com muita frequência (em 25% a 40% dos casos) nos estágios iniciais da terapia e são transitórios. Para reduzir a probabilidade de sua ocorrência, recomenda-se iniciar a terapia com doses diárias baixas de medicamentos, seguidas de um aumento no 4º ou 5º dia de tratamento.

A excitação dos receptores de serotonina pode ser acompanhada por tremores, hiperreflexia, coordenação motora prejudicada, disartria e cefaleia. Aproximadamente 30% dos pacientes que tomam ISRS (especialmente paroxetina e sertralina) apresentam disfunção sexual, expressa por enfraquecimento da ereção, ejaculação retardada e anorgasmia parcial ou completa, o que frequentemente leva à recusa em continuar o tratamento. Esses eventos adversos também são dose-dependentes e, quando ocorrem, recomenda-se a redução da dose do medicamento.

A complicação mais perigosa da terapia com esses antidepressivos é a "síndrome serotoninérgica". Segundo S. N. Mosolov et al. (1995), as manifestações iniciais da síndrome serotoninérgica afetam principalmente os sistemas gastrointestinal e nervoso. Inicialmente, observam-se ronco, cólicas abdominais, flatulência, fezes amolecidas, náuseas e, com menos frequência, vômitos e outros fenômenos dispépticos. Os sintomas neurológicos incluem sintomas extrapiramidais (tremor, disartria, inquietação, hipertonia muscular), hiperreflexia e espasmos mioclônicos, que geralmente começam nos pés e se espalham por todo o corpo. Podem ocorrer distúrbios do movimento na forma de ataxia (detectados por meio de exames). Embora os antidepressivos serotoninérgicos praticamente não tenham efeito sobre o sistema cardiovascular e sejam até capazes de diminuir a frequência cardíaca, com o desenvolvimento da síndrome serotoninérgica, taquicardia e aumento da pressão arterial são frequentemente observados.

Com a piora do estado geral, muitos pacientes desenvolvem um estado semelhante ao da mania (não confundir com possível inversão afetiva) com turbulência de ideias, fala arrastada e acelerada, distúrbios do sono, hiperatividade e, às vezes, confusão e sintomas de desorientação. O estágio final da síndrome serotoninérgica lembra muito o quadro da SNM: a temperatura corporal aumenta acentuadamente, suor abundante, rosto em forma de máscara e oleosidade aparecem. A morte ocorre por distúrbios cardiovasculares agudos. Esse curso maligno é extremamente raro (casos isolados foram descritos com a combinação de ISRSs com inibidores da MAO), mas distúrbios gastrointestinais e neurológicos característicos são bastante comuns com a terapia combinada com medicamentos serotoninérgicos e, em combinação com inibidores da MAO, segundo alguns dados, em quase metade dos pacientes.

Caso ocorra síndrome serotoninérgica, o medicamento deve ser interrompido imediatamente e o paciente deve receber prescrição de medicamentos antiserotonínicos: betabloqueadores (propranolol), benzodiazepínicos, etc.

Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina e norepinefrina também são chamados de medicamentos de dupla ação. São agentes cujo mecanismo de ação, como o AT clássico, está associado à capacidade de inibir a recaptação de dois neurotransmissores, mas, em termos de perfil de tolerabilidade, estão mais próximos dos ISRS. No decorrer de ensaios clínicos, demonstraram ser antidepressivos com pronunciada atividade timoanaléptica.

A venlafaxina não possui afinidade pelos receptores colinérgicos M, α-adrenérgicos ou H1. Possui amplo espectro terapêutico. O bloqueio da recaptação de serotonina e norepinefrina é dose-dependente. O uso de altas doses do medicamento pode causar aumento da pressão arterial. A síndrome de abstinência frequentemente ocorre quando a venlafaxina é descontinuada.

A duloxetina, assim como a venlafaxina, não possui afinidade significativa pelos receptores colinérgicos M, α-adrenérgicos ou β-adrenérgicos. Em termos de seu efeito na transmissão da norepinefrina, ela supera significativamente outros medicamentos desse grupo. O forte efeito sobre o metabolismo da norepinefrina determina o perfil de tolerabilidade menos favorável da venlafaxina em comparação aos ISRS, devido ao risco de desenvolver ataques de taquicardia e aumento da pressão arterial.

O milnaciprano tem um efeito mais potente na transmissão da norepinefrina do que na serotonina. Em doses mínimas (50 mg/dia), o milnaciprano atua como um inibidor seletivo da recaptação da norepinefrina, mas com doses crescentes, um efeito serotoninérgico é adicionado. Assim como outros inibidores seletivos da recaptação da serotonina e da norepinefrina, o milnaciprano não tem afinidade pelos receptores colinérgicos M, α-adrenérgicos ou H1, etc. Em termos de perfil de efeitos colaterais, o milnaciprano é semelhante aos ISRSs, mas tonturas, aumento da sudorese e retenção urinária são mais frequentemente registrados.

Bloqueadores da via metabólica da neuroamina (inibidores da monoamina oxidase)

A MAO é uma enzima específica que catalisa a desaminação oxidativa de monoaminas, desempenhando um papel fundamental no metabolismo e na inativação da serotonina, norepinefrina e, parcialmente, da dopamina. O mecanismo de ação dos inibidores da MAO consiste no bloqueio dessa enzima, o que leva a uma desaceleração na degradação metabólica dos neurotransmissores monoamina com aumento do seu conteúdo intracelular e da liberação pré-sináptica. O efeito de inibição já é evidente com o uso único dos medicamentos. Os inibidores da MAO também causam desaminação de beta-feniletilamina, dopamina e tiramina, que entram no corpo com os alimentos. A interrupção da desaminação da tiramina por inibidores irreversíveis da MAO não seletivos leva à chamada síndrome do queijo (ou tiramina), que se manifesta no desenvolvimento de uma crise hipertensiva ao consumir alimentos ricos em tiramina (queijo, creme, carnes defumadas, legumes, cerveja, café, vinhos tintos, fermento, chocolate, fígado bovino e de frango, etc.). Ao utilizar inibidores da MAO irreversíveis não seletivos, esses produtos devem ser excluídos da dieta.

Os inibidores da MAO são divididos em dois grupos:

• inibidores irreversíveis não seletivos da MAO (nialamida);
• inibidores seletivos reversíveis da MAO (pirlindol, moclobemida, befol, tetrindol).

A experiência clínica, que confirmou a gravidade e o potencial perigo dos efeitos colaterais dos inibidores irreversíveis da MAO (hepatotoxicidade, potencialização dos efeitos pressores da tiramina), associados à inibição prolongada da atividade enzimática, que aumenta com a ingestão ou é irreversível, exigiu o abandono do uso generalizado de medicamentos desta série. Atualmente, eles são considerados apenas como medicamentos de segunda linha.

Os inibidores seletivos reversíveis da MAO apresentam alta atividade antidepressiva, boa tolerabilidade e menor toxicidade. São considerados tão eficazes quanto os inibidores seletivos da monoaminoxidase (TA) e os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), mas um pouco menos eficazes que os inibidores irreversíveis da MAO. Entre os efeitos colaterais desses medicamentos, destacam-se boca seca leve, taquicardia e dispepsia; em casos raros, podem ocorrer tontura, dor de cabeça, ansiedade, inquietação e reações alérgicas cutâneas. Existe um alto risco de desenvolver síndrome serotoninérgica ao combinar inibidores da MAO com outros antidepressivos que aumentam os níveis de serotonina - ISRS, TA e antidepressivos serotoninérgicos específicos. Para prevenir o desenvolvimento de efeitos adversos graves, é necessário observar um intervalo na prescrição de medicamentos serotoninérgicos, que depende da meia-vida dos medicamentos utilizados, mas não inferior a 2 semanas antes e depois da prescrição de inibidores irreversíveis da MAO. Ao usar inibidores da MAO após a fluoxetina, o intervalo sem medicamentos é aumentado para 4 semanas. Ao prescrever medicamentos serotoninérgicos após o inibidor reversível da MAO moclobemida, o período pode ser reduzido para 3 dias. As restrições alimentares para produtos contendo tiramina ao usar inibidores reversíveis da MAO não são tão rigorosas, mas dependem da dose do medicamento. Portanto, ao usar moclobemida em doses acima de 900 mg/dia, o risco de interações com a tiramina torna-se clinicamente significativo.

Pirlindol (Pirazidol) é um antidepressivo doméstico desenvolvido há mais de 30 anos em conjunto por farmacologistas e psiquiatras do Instituto de Pesquisa de Psiquiatria do Ministério da Saúde da Federação Russa. Por quase 20 anos, o medicamento foi usado com sucesso no tratamento da depressão, até que sua produção foi descontinuada devido à situação econômica. Após uma pausa de dez anos, a produção foi retomada em 2002.

Este medicamento é um dos primeiros representantes dos inibidores seletivos reversíveis da MAO. De acordo com sua estrutura química, pertence ao grupo dos antidepressivos tetracíclicos. O pirlindol apresenta um mecanismo de ação original, possuindo a capacidade de inibir simultaneamente a atividade da MAO e bloquear as vias de destruição metabólica das monoaminas, desaminando seletivamente a serotonina e a adrenalina. Ao atuar dessa forma nos mecanismos neuroquímicos da depressão atualmente conhecidos, o medicamento realiza suas propriedades antidepressivas.

O pirlindol é rapidamente absorvido, sendo a absorção retardada pela ingestão de alimentos. A biodisponibilidade é de 20-30%. Mais de 95% do fármaco liga-se às proteínas plasmáticas. A principal via metabólica é renal. A farmacocinética do pirlindol não apresenta dependência linear da dose. A meia-vida varia de 1,7 a 3,0 horas.

Os resultados da pesquisa científica nas duas primeiras décadas após a criação do pirlindol demonstraram a singularidade significativa do medicamento. Esses estudos demonstraram a eficácia inquestionável do pirlindol em relação aos sintomas depressivos, um início relativamente rápido do efeito terapêutico e alta segurança; aplicação. O pirlindol não excedeu os antidepressivos de primeira geração no poder do efeito timoanaléptico e foi até inferior a eles neste, mas apresentou certas vantagens devido ao fato de não causar exacerbação dos sintomas psicóticos, agitação e inversão de afeto. O efeito ativador do pirlindol foi caracterizado por um efeito suave sobre os sintomas de inibição e adinamia, não levando ao aumento da ansiedade, agitação e tensão. Uma ampla gama de efeitos terapêuticos do medicamento sobre as manifestações da depressão foi unanimemente reconhecida, em conexão com a qual o pirlindol foi chamado de medicamento de ação universal e equilibrada. A característica mais interessante da ação antidepressiva do pirlindol foi a combinação de um efeito ativador e simultaneamente ansiolítico, na ausência de hipersedação, sonolência e aumento da inibição, conhecidos por serem característicos dos diuréticos tiazídicos. A notável ausência de uma dissociação acentuada entre a ação ativadora e ansiolítica do pirlindol determinou o efeito terapêutico harmonioso sobre os sintomas da depressão. Já no início do estudo clínico do medicamento, seu efeito dose-dependente foi observado. O uso do medicamento em doses pequenas e médias (75-125 mg/dia) revelou seu efeito ativador mais claramente; com o aumento da dose (até 200 mg/dia e acima), o componente ansiolítico da ação foi mais evidente.

O retorno do pirlindol à prática clínica confirmou sua demanda e a capacidade de competir com novos antidepressivos devido à virtual ausência de efeitos colaterais anticolinérgicos, eficiência e disponibilidade relativamente altas. Do ponto de vista de um clínico diante da escolha de um antidepressivo em uma situação clínica específica, é importante que o pirlindol tenha seu próprio nicho terapêutico, cujos limites se expandiram significativamente devido ao fato de que depressões leves e moderadas com um quadro atípico e prevalência de transtornos de ansiedade e hipocondria em sua estrutura se tornaram mais comuns. Tanto psiquiatras quanto clínicos gerais estão envolvidos no tratamento desses transtornos generalizados. A prescrição de pirlindol é completamente justificada e traz o maior efeito em caso de síndromes depressivas vagas, insuficientemente definidas ou polimórficas, bem como em condições instáveis com flutuações na profundidade e variabilidade dos componentes estruturais da depressão.

Em estudos realizados até o momento, a atividade psicofarmacológica do pirlindol foi avaliada sob a perspectiva do conceito de eficácia positiva e negativa, conforme entendido por AB Smulevich (2003). Foi demonstrado que, no tratamento de depressões não psicóticas, o pirlindol apresenta eficácia confiável em depressões com predominância de eficácia positiva (sintomas vitais, ansiosos e senesto-hipocondríacos). Depressões com eficácia negativa (apatodinâmicas, despersonalização) responderam significativamente pior ao tratamento com pirlindol.

Além do uso do medicamento em psiquiatria geral, demonstrou-se que o pirlindol pode ser usado com sucesso no alívio de transtornos afetivos associados a uma ampla variedade de patologias de órgãos internos, por exemplo, no tratamento de depressões vegetativas e somatizadas. Foi comprovada a boa tolerabilidade do medicamento em combinação com patologias mentais e somáticas e a possibilidade de combinação com a terapia básica. O medicamento não apresenta cardiotoxicidade, não afeta a pressão arterial, a frequência cardíaca, não causa hipotensão ortostática e exibe propriedades protetoras em condições de hipóxia tecidual devido a distúrbios circulatórios. Note-se que o pirlindol não apresenta interações clinicamente significativas com os principais agentes cardiotrópicos utilizados no tratamento da doença arterial coronariana.

O tratamento com pirlindol geralmente não é acompanhado pelo desenvolvimento de efeitos adversos clinicamente significativos ou estes são muito raros em comparação com aqueles observados com o uso de diuréticos tiazídicos e inibidores irreversíveis da MAO. Hipotensão ortostática e arritmia cardíaca geralmente não são observadas. Desvios sexuais típicos de alguns antidepressivos não são observados. Efeitos anticolinérgicos como sonolência e sedação são muito raros. Ao mesmo tempo, a administração de pirlindol geralmente não leva a um aumento ou desenvolvimento de insônia e agitação, e raramente causa distúrbios gastrointestinais. Pirlindol é incompatível com outros inibidores da MAO, incluindo medicamentos com atividade semelhante (furazolidona, procarbazina, selegilina). Quando pirlindol é usado em conjunto com adrenomiméticos e produtos contendo tiramina, é possível um aumento no efeito pressor. Não é aconselhável tomar pirlindol e hormônios tireoidianos ao mesmo tempo devido ao risco de desenvolver hipertensão arterial. Pirlindol tem a capacidade de potencializar o efeito de analgésicos. O uso simultâneo de pirlindol com diuréticos tiazídicos e ISRSs é indesejável, visto que podem ocorrer sintomas de hiperatividade serotoninérgica, mas seu uso é permitido imediatamente após a interrupção do pirlindol. Foi estabelecido que o piracetam potencializa o efeito do pirlindol, bem como de outros antidepressivos, o que pode ser importante nas táticas de tratamento da depressão resistente. Ao combinar pirlindol com diazepam, o efeito sedativo do diazepam enfraquece sem reduzir seu efeito ansiolítico, enquanto as propriedades anticonvulsivantes do diazepam até aumentam. Essa interação do pirlindol com o diazepam pode ser usada para reduzir os efeitos colaterais da terapia com benzodiazepínicos.

O Pirlindol é prescrito por via oral em comprimidos de 25 ou 50 mg. As doses diárias iniciais são de 50 a 100 mg, sendo a dose gradualmente aumentada para 150 a 300 mg/dia, sob controle do efeito clínico e da tolerabilidade. Para o tratamento da depressão leve a moderada, uma dose diária de 100 a 200 mg geralmente é suficiente; em estados depressivos mais graves, a dose do medicamento pode ser aumentada para 250 a 300 mg/dia. A dose diária máxima é de 400 mg. A eficácia do tratamento pode ser avaliada após 3 a 4 semanas de uso. Se um resultado positivo for alcançado, a terapia preventiva deve ser continuada por 4 a 6 meses. O medicamento é descontinuado após uma redução gradual da dose ao longo de um mês, sob controle do estado mental, a fim de evitar o desenvolvimento de síndrome de abstinência com sintomas vegetativos (náuseas, anorexia, dor de cabeça, tontura).

Estudos toxicológicos demonstraram a ausência de efeitos tóxicos potencialmente perigosos do pirlindol, mesmo com o uso prolongado de doses superiores às terapêuticas. Não foram detectadas propriedades mutagênicas, carcinogênicas ou clastogênicas (indução de aberrações cromossômicas) clinicamente significativas.

Assim, a experiência bem-sucedida do uso do pirlindol, reproduzida em estudos modernos, confirma a necessidade de seu uso no tratamento de uma ampla gama de depressões em psiquiatria geral e medicina somática.

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Ativadores de recaptação de serotonina

Este grupo inclui a tianeptina (coaxil), que é um AT por sua estrutura química, mas possui um mecanismo de ação especial. Como se sabe, todos os antidepressivos clinicamente eficazes causam um aumento na concentração de neurotransmissores, principalmente serotonina, no espaço sináptico, inibindo sua recaptação, ou seja, eles têm atividade serotoninérgica positiva. A tianeptina estimula a captação de serotonina e, portanto, tem atividade serotoninérgica negativa. Além disso, uma nova visão sobre o mecanismo de ação da tianeptina surgiu relativamente recentemente. Foi sugerido que ela possui efeitos neuroprotetores que aumentam a atividade antidepressiva deste fármaco. Assim, alterações na neurogênese e na neuroplasticidade, por exemplo, no hipocampo, podem desempenhar um papel significativo na eficácia deste antidepressivo. De acordo com dados experimentais, a tianeptina exibe propriedades farmacológicas características de antidepressivos. Estudos clínicos, incluindo os resultados de ensaios multicêntricos comparativos, indicam a eficácia da tianeptina no tratamento de depressões neuróticas e hipopsicóticas. Sabe-se também que o medicamento possui atividade ansiolítica. As vantagens da tianeptina incluem sua alta segurança. Não causa efeitos colaterais cognitivos, psicomotores, cardiovasculares, distúrbios do sono, disfunção sexual e não afeta o peso corporal.

Ativadores de recaptação de serotonina

Mecanismo de ação	Preparação
Antagonista do receptor α2-adrenérgico	Mianserin
Antidepressivos noradrenérgicos e serotoninérgicos específicos	Mirtazapina
Antagonistas do receptor 5-HT3 e agonistas do receptor de melatonina-1	Agomelatina

A mianserina (um antidepressivo tetracíclico) possui um mecanismo de ação único, representado pelo aumento da liberação de norepinefrina devido ao bloqueio dos receptores adrenérgicos α2 pré-sinápticos. Esses receptores, estimulados pela norepinefrina intrassináptica, reduzem, em condições normais, a liberação de íons cálcio, reduzindo, assim, a liberação de norepinefrina dependente de cálcio. Ao bloquear os receptores adrenérgicos α2 pré-sinápticos, a mianserina aumenta a concentração intraneuronal de cálcio, o que potencializa a liberação de norepinefrina. A mianserina possui efeito antidepressivo, acompanhado de efeitos ansiolíticos e sedativos. Os efeitos colaterais característicos da mianserina, como hipotensão ortostática e sedação, estão associados ao efeito do fármaco nos receptores adrenérgicos α1 e H1 do cérebro.

A mirtazapina (um composto tetracíclico) é um antidepressivo serotoninérgico específico dos noradrenérgicos. O mecanismo de ação do fármaco é bastante complexo. Ao bloquear os receptores adrenérgicos α2, aumenta a liberação de norepinefrina, o que leva ao aumento da neurotransmissão noradrenérgica. O aumento da transmissão da serotonina ocorre por dois mecanismos. Primeiro, este é o efeito do fármaco nos receptores adrenérgicos α1, que estão localizados nos corpos celulares dos neurônios serotoninérgicos. A estimulação desses receptores leva a um aumento na taxa de liberação de serotonina. Outro mecanismo de ação da mirtazapina está associado ao efeito nos receptores adrenérgicos α2 localizados nos terminais dos neurônios serotoninérgicos. O fármaco previne o efeito inibitório da norepinefrina na transmissão serotoninérgica de influências. Observa-se uma afinidade moderada do fármaco pelos receptores de histamina, como resultado da qual podem ocorrer sonolência e aumento do apetite durante o seu uso.

A agomelatina, recentemente desenvolvida, atua tanto como agonista do receptor de melatonina-1 quanto como antagonista do receptor 5-HT2c. Estudos preliminares sugerem que este fármaco possui atividade ansiolítica e é capaz de forçar a ressincronização do ritmo circadiano.

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Classificação clínica dos antidepressivos

A identificação de indicações para prescrição diferenciada de antidepressivos com base na avaliação da estrutura clínica deve-se a numerosos trabalhos de psiquiatras nacionais.

A classificação de antidepressivos utilizando dados clínicos baseou-se inicialmente em dois componentes importantes do afeto depressivo: ansiedade e inibição. Assim, a amitriptilina foi considerada um fármaco com efeito predominantemente sedativo, e a melipramina foi classificada como um fármaco que ativa o paciente. Essa abordagem não é desprovida de conveniência e tem sido utilizada até o momento para agrupar antidepressivos. Um exemplo é a classificação proposta por S. N. Mosolov (1996), na qual os fármacos são divididos em três grupos: aqueles com efeito sedativo, ativador e balanceador. A conveniência dessa abordagem é identificar "alvos" clínicos para a prescrição de um determinado fármaco. No entanto, de acordo com A. S. Avedisova (2005), tal divisão é bastante controversa, pois permite que um mesmo efeito antidepressivo seja considerado terapêutico ou colateral, dependendo da situação. Assim, o efeito tranquilizante e sedativo (redução da ansiedade, melhora do sono) pode ser considerado terapêutico em alguns pacientes e um efeito colateral (sonolência, letargia, diminuição da concentração) em outros, enquanto o efeito ativador pode ser considerado terapêutico (aumento da atividade, diminuição das manifestações astênicas) ou um efeito colateral (irritabilidade, tensão interna, ansiedade). Além disso, essa sistematização não diferencia os efeitos sedativos dos ansiolíticos dos antidepressivos. Enquanto isso, muitos antidepressivos de nova geração – ISRSs, estimulantes seletivos da recaptação da serotonina – são praticamente desprovidos de propriedades sedativas, mas apresentam um efeito ansiolítico pronunciado.

Sem dúvida, o desenvolvimento e a sistematização de antidepressivos com base em dados clínicos representam uma importante direção na psiquiatria clínica. No entanto, chama a atenção o fato de a eficácia de quase todos os antidepressivos utilizados (primeira geração e subsequentes) não ultrapassar 70%, o que tem sido repetidamente confirmado até o momento. Isso provavelmente se deve ao fato de a depressão ser uma condição patogeneticamente heterogênea.

Nos últimos anos, têm sido realizados trabalhos com o objetivo de identificar indicações diferenciadas para a prescrição de antidepressivos, levando em consideração as características patogênicas de vários componentes do estado depressivo. Assim, é aconselhável iniciar o tratamento para depressão não melancólica com ISRSs. Ao registrar a depressão melancólica, é necessário o uso de medicamentos com duplo mecanismo de ação, ou ATs.

Na depressão psicótica, é necessário expandir o efeito do receptor e prescrever agentes que afetem a transmissão da dopamina, ou seja, é necessário combinar antidepressivos com antipsicóticos ou usar antidepressivos que afetem a transmissão da dopamina. Essa abordagem, é claro, requer estudos clínicos específicos para verificar sua eficácia, mas parece promissora para a criação de uma classificação clínica ou mesmo patogênica.

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Retirada de antidepressivos

A interrupção abrupta da medicação pode resultar em sintomas de abstinência, que foram descritos para todos os tipos de antidepressivos, mas são particularmente característicos de ISRS e IMAOs. Esses sintomas – agitação, distúrbios do sono, aumento da sudorese, desconforto gastrointestinal e dor de cabeça – podem persistir por até 2 semanas. Tais sintomas aumentam o risco de recidiva precoce e podem afetar negativamente a aliança terapêutica. A interrupção abrupta do tratamento com AT pode resultar no surgimento de síndrome colinérgica em pacientes suscetíveis, especialmente idosos e pacientes com sintomas neurológicos.

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