Zemplar

Zemplar é um regulador dos processos de troca de cálcio e fósforo.

Indicações Zemplar

É indicado para o tratamento e prevenção da forma secundária de hiperparatireoidismo, que se desenvolve com patologias renais de grau 3 ou 4 (forma crônica), e também com patologias renais crônicas de grau 5 em pacientes submetidos a procedimentos de diálise peritoneal ou hemodiálise.

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Forma de liberação

Disponível em cápsulas. Uma cartela contém 7 cápsulas. Uma embalagem contém 4 cartelas.

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Farmacodinâmica

O paricalcitol é um análogo artificial do calciferol bioativo – o calcitrol. Sua estrutura contém modificações do anel tipo A (19-nor), bem como da cadeia lateral tipo D2, que são a causa da seletividade da substância em órgãos e tecidos. O paricalcitol ativa seletivamente os receptores de calciferol (PBD) dentro das glândulas paratireoides, sem aumentar a atividade intestinal do PBD, e não afeta ativamente o processo de reabsorção dentro dos tecidos ósseos.

Além disso, o ingrediente ativo ativa os receptores de cálcio nas glândulas paratireoides, o que, por sua vez, reduz os níveis de PTH (suprimindo a proliferação das células paratireoides e enfraquecendo a secreção e a ligação do PTH). Tem pouco efeito sobre os níveis de fósforo e cálcio, mas afeta diretamente as células do tecido ósseo. Estabiliza a homeostase cálcio-fósforo e corrige os níveis patológicos de PTH – o que permite que o paricalcitol previna o desenvolvimento de doenças do tecido ósseo (que surgem devido a distúrbios metabólicos em patologias renais crônicas) e as trate.

Na forma secundária de hiperparatireoidismo, observa-se um aumento nos valores de PTH devido a um nível inadequado da forma ativa do calciferol. Esta vitamina é sintetizada na pele e entra no corpo com os alimentos. O calciferol sofre hidroxilação sequencial dentro dos rins com o fígado, após o que é convertido em uma forma ativa que interage com os receptores de calciferol. Sua forma ativa é 1,25 (OH) 2D3. Ela ativa a função dos receptores dessa vitamina no intestino, juntamente com as glândulas paratireoides, e, além disso, no tecido ósseo dos rins (tudo isso permite manter o funcionamento das glândulas paratireoides, bem como os processos de homeostase cálcio-fósforo), bem como em muitos outros tecidos, incluindo células imunes, como o endotélio e a próstata. Os receptores devem ser ativados para que a formação do tecido ósseo seja adequada. Em caso de patologias renais, a ativação do calciferol é inibida, resultando em aumento do nível de PTH, distúrbio na homeostase do fósforo com o cálcio e desenvolvimento de uma forma secundária de hiperparatireoidismo.

Uma diminuição no indicador 1,25(OH)2D3 ocorre nos estágios iniciais da doença renal crônica. Esse sintoma, juntamente com um aumento na atividade dos indicadores de PTH (que frequentemente se tornam precursores de alterações nos indicadores de fósforo juntamente com o cálcio sérico), provoca uma alteração na taxa de metabolismo ósseo e pode causar o aparecimento de osteodistrofia renal.

Em pessoas com patologias renais crônicas, a redução dos valores de PTH tem um efeito positivo no funcionamento da FA óssea, bem como na displasia fibrosa e no metabolismo ósseo. Ao mesmo tempo, o tratamento com calciferol ativo pode aumentar os valores de fósforo e cálcio. A ação seletiva da substância ativa em relação aos receptores de calciferol permite uma redução eficaz dos valores de PTH e a estabilização do metabolismo ósseo. Como resultado, as consequências da ativação insuficiente da função do receptor de calciferol são prevenidas, sem afetar significativamente os valores de fósforo e cálcio.

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Farmacocinética

O paricalcitol é bem absorvido: quando voluntários saudáveis tomaram o medicamento por via oral na dose de 0,24 mcg/kg, a biodisponibilidade absoluta média foi de aproximadamente 72%, e o pico de concentração plasmática foi de 0,63 ng/mL, que ocorreu após 3 horas. O valor da AUC0-∞ é de 5,25 ng h/mL.

A biodisponibilidade absoluta média do componente ativo em pacientes submetidos a diálise peritoneal ou hemodiálise é de 86% e 79%, respectivamente. O efeito dos alimentos sobre os indicadores acima também foi estudado em voluntários – observou-se que eles permanecem inalterados, o que permite que o medicamento seja tomado independentemente das refeições.

Os valores de pico de concentração e AUC0-∞ em voluntários aumentaram proporcionalmente com o uso do medicamento em dosagens de 0,06-0,48 μg/kg. Como resultado do uso repetido diariamente ou três vezes por semana, o valor de concentração de equilíbrio é atingido em 7 dias e, a partir daí, não se altera. Ao mesmo tempo, no caso do uso diário repetido por indivíduos com patologias renais crônicas em estágio 4, o valor de AUC0-∞ diminui ligeiramente em comparação com uma dose única do medicamento.

O componente ativo é sintetizado ativamente com proteínas plasmáticas (>99%). Após a administração de uma dose de 0,24 mcg/kg, o volume de distribuição nos voluntários testados foi de 34 litros. O valor médio em pessoas com doença renal crônica ao tomar o medicamento nas quantidades de 4 mcg (estágio 3) e 3 mcg (estágio 4 da doença) é de aproximadamente 44-46 litros.

Após a administração oral de uma dose de 0,48 mcg/kg, a maior parte da substância é metabolizada e apenas 2% são excretados inalterados pelos intestinos. Não são observados resíduos do fármaco na urina. Cerca de 70% dos produtos de degradação são excretados pelos intestinos e outros 18% pelos rins.

O efeito sistêmico se deve em grande parte ao fármaco original. Dois produtos de degradação menores do paricalcitol (24(R)-hidroxiparicalcitol e outro que não pôde ser identificado) são encontrados no plasma. O componente 24(R)-hidroxiparicalcitol não é tão ativo na supressão do PTH quanto o paricalcitol.

Testes in vitro demonstram que o paricalcitol é metabolizado por inúmeras enzimas extra-hepáticas e hepáticas, incluindo a CYP24 mitocondrial, e também por elementos da CYP3A4 com UGT1A4. Os produtos de degradação identificados são substâncias formadas após a 24(R)-hidroxilação, bem como glucuronidação direta e 24,26- e 24,28-di-hidroxilação.

A excreção do componente ativo é geralmente realizada pelo método de excreção hepatobiliar. A meia-vida média em voluntários foi de 5 a 7 horas quando o medicamento foi utilizado na dosagem de 0,06 a 0,48 mcg/kg.

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Dosagem e administração

Tome por via oral, independentemente da ingestão de alimentos.

Em caso de patologias renais crônicas em estágio 3 ou 4.

O medicamento deve ser tomado uma vez ao dia ou três vezes por semana.

Ao usar o medicamento três vezes por semana, é necessário bebê-lo no máximo em dias alternados. Em média, as dosagens semanais para uso diário ou três vezes por semana serão as mesmas. Embora os regimes de administração sejam muito semelhantes em seu perfil de ação, o regime diário ainda é preferível, pois é mais adequado para os pacientes, reduzindo o risco de violação acidental do regime prescrito pelo médico.

Para patologias renais (forma crônica) estágio 5.

Prescrição: três vezes ao dia durante 7 dias – 1 cápsula todos os dias.

Uso Zemplar durante a gravidez

Não há testes sobre o uso do medicamento por gestantes. Também não há informações sobre a passagem da substância ativa para o leite materno.

Durante a gravidez, o uso de medicamentos é permitido apenas em situações em que o benefício potencial do tratamento supera a possibilidade de desenvolver reações adversas no feto.

Caso seja necessário tomar o medicamento durante o período de lactação, a amamentação deverá ser interrompida durante o tratamento.

Contra-indicações

Entre as contraindicações do medicamento:

• intolerância a qualquer um dos componentes do medicamento;
• o paciente tem hipervitaminose D;
• hipercalcemia;
• uso combinado com fosfatos ou derivados da vitamina D;
• crianças menores de 18 anos (porque não há experiência de uso na categoria de pacientes acima mencionada).

É necessário cuidado quando combinado com glicosídeos cardíacos.

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Efeitos colaterais Zemplar

A reação adversa mais comum em pacientes com doença renal crônica em estágio 3 ou 4 é erupção cutânea.

Ensaios clínicos demonstraram que o grupo de pacientes acima também pode apresentar os seguintes efeitos adversos:

• Geral: Alergias raramente se desenvolvem;
• órgãos do sistema nervoso: tonturas ocorrem com pouca frequência;
• órgãos do sistema digestivo: boca seca, gastrite e também sintomas dispépticos, constipação, desequilíbrio nos níveis de transaminases hepáticas raramente aparecem;
• pele: erupções cutâneas ocorrem frequentemente, mais raramente – urticária e coceira;
• Sistema muscular e ósseo: cãibras musculares nas pernas raramente ocorrem;
• órgãos sensoriais: distúrbios das papilas gustativas raramente se desenvolvem.

Os testes clínicos de fase 3 mostraram que pessoas com doença renal crônica em estágio 5 podem apresentar os seguintes efeitos colaterais:

• órgãos do sistema digestivo: diarreia, anorexia e, além disso, distúrbios gastrointestinais freqüentemente se desenvolvem;
• distúrbios nutricionais e metabólicos: ocorre frequentemente hipo ou hipercalcemia;
• pele: acne frequentemente aparece;
• órgãos do sistema nervoso: tonturas ocorrem frequentemente;
• outros: dor no peito frequentemente se desenvolve.

Overdose

Em caso de overdose, podem ocorrer hipercalciúria, hipercalcemia ou hiperfosfatemia, além de uma diminuição significativa na secreção de PTH. Distúrbios semelhantes podem se desenvolver com o consumo de fósforo e cálcio em altas doses, juntamente com o uso de paricalcitol.

Em caso de overdose aguda acidental, é necessário atendimento de emergência. Se uma grande dose do medicamento for tomada em um curto período de tempo, pode-se induzir o vômito ou realizar uma lavagem gástrica, o que impedirá a absorção do componente ativo do medicamento. Se o medicamento passar pelo estômago, pode ser rapidamente excretado do intestino com óleo de vaselina. Além disso, é necessário determinar a concentração de eletrólitos no soro (especialmente cálcio), bem como a taxa de excreção de cálcio na urina, e, ao mesmo tempo, monitorar as alterações nos resultados do ECG, pois podem ser causadas por hipercalcemia. Esse monitoramento é extremamente necessário para pessoas que tomam digitálicos.

Também nessas situações, é necessário interromper o uso de suplementos alimentares que contenham cálcio e seguir uma dieta com consumo de alimentos com baixo teor de cálcio. Como o paricalcitol tem um efeito de curto prazo, os métodos acima podem ser suficientes para eliminar o distúrbio. Mas, para eliminar uma forma grave de hipercalcemia, podem ser necessários medicamentos como corticoides corticosteroides (GCS) e sais de ácido fosfórico e, além disso, um procedimento de diurese forçada.

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Interações com outras drogas

De acordo com os resultados dos testes in vitro, em uma concentração do componente ativo do fármaco de até 50 nM (21 ng/ml) (que é quase 20 vezes maior do que os valores observados após a administração do fármaco na dosagem máxima estudada), a atividade dos elementos CYP3A e CYP1A2 não diminui, bem como a atividade dos elementos CYP2A6 com CYP2B6 e CYP2C8, bem como CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 ou CYP2E1 não diminui. Testes em cultura de hepatócitos frescos (valores de até 50 nM) aumentaram a atividade do CYP2B6 com CYP2C9, bem como do CYP3A aproximadamente duas vezes, e sob a influência de indutores dessas isoenzimas, aumentou de 6 a 19 vezes. Portanto, o componente ativo do fármaco não deve causar ou suprimir a depuração de fármacos metabolizados pelas enzimas mencionadas.

Um teste cruzado foi realizado em voluntários saudáveis para identificar interações entre Zemplar (16 mcg) e omeprazol (40 mg por via oral). Não foram observadas alterações na farmacocinética do medicamento com esta combinação.

Quando usado em combinação com cetoconazol, os voluntários apresentaram alterações mínimas na concentração máxima de paricalcitol, e a AUC0-∞ aumentou aproximadamente 2 vezes. A meia-vida média do paricalcitol é de 9,8 horas e, em caso de combinação com cetoconazol, de 17 horas. Zemplar deve ser combinado com cautela com este medicamento e outros inibidores do CYP3A4.

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Condições de armazenamento

O medicamento é armazenado em condições normais para medicamentos, fora do alcance de crianças pequenas. O congelamento é proibido. Temperatura – entre 15 e 25 °C.

Validade

O Zemplar é adequado para uso por 2 anos a partir da data de lançamento do medicamento.