Zeptol

Zeptol é um anticonvulsivante.

Indicações Zeptol

Indicado para eliminação de:

• crises epilépticas focais simples ou complexas (com ou sem perda de consciência) com ou sem generalização secundária;
• forma generalizada de convulsões tônico-clônicas;
• ataques de tipos mistos de convulsões.

O medicamento é usado tanto como monoterapia quanto em tratamento combinado.

É usado para tratar estágios agudos de síndromes maníacas e também como adjuvante no tratamento do transtorno bipolar (como medida preventiva contra possível exacerbação ou para reduzir a gravidade das manifestações de uma doença exacerbada). Também é prescrito para:

• síndrome de abstinência;
• forma idiopática de neuralgia do trigêmeo, bem como a mesma patologia, mas no contexto da esclerose múltipla (típica ou atípica);
• forma idiopática de neuralgia na região do nervo glossofaríngeo.

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Forma de liberação

Disponível em comprimidos, com 10 unidades por blister. Cada embalagem contém 10 blisters.

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Farmacodinâmica

Ao usar carbamazepina como agente monoterapêutico, epiléticos (especialmente adolescentes e crianças) desenvolvem um efeito psicotrópico da droga. Ela tem um efeito positivo parcial nas manifestações de depressão e ansiedade e, além disso, reduz a agressividade e a irritabilidade do paciente. Há estudos que demonstraram que a eficácia da carbamazepina em relação aos dados psicomotores e à função cognitiva se manifesta de acordo com a dose, mas, ao mesmo tempo, é bastante questionável ou tem um efeito negativo no corpo. Outros testes mostraram que a droga tem um efeito positivo em indicadores como capacidade de aprendizagem, atenção e capacidade de memorização.

Como medicamento neurotrópico, a carbamazepina é indicada para diversas patologias neurológicas: por exemplo, alivia crises de dor que ocorrem com neuralgia do trigêmeo secundária ou idiopática. Ao mesmo tempo, a carbamazepina é usada para aliviar a dor neurogênica que se desenvolve em distúrbios como parestesia pós-traumática, tabes espinhais e o estágio pós-herpético da neuralgia.

Durante a síndrome de abstinência, o medicamento ajuda a aumentar o limiar de prontidão convulsiva (que é reduzido em uma pessoa nesse estado) e também atenua os sintomas clínicos da patologia – tremor, aumento da excitabilidade e distúrbios da marcha. Em pessoas com diabetes tipo 2 (tipo insípido), a carbamazepina reduz a sensação de sede, bem como a diurese.

A eficácia do medicamento como agente psicotrópico em formas afetivas de transtornos foi confirmada: eliminação de estágios agudos de síndromes maníacas e como agente de manutenção no transtorno bipolar (tipo maníaco-depressivo; tanto a monoterapia quanto táticas combinadas com medicamentos à base de lítio, antidepressivos ou neurolépticos são utilizadas). Além disso, Zeptol é eficaz em casos de formas maníacas ou esquizoafetivas de psicose (combinação com neurolépticos) e no estágio agudo da forma polimórfica da esquizofrenia. No entanto, o mecanismo de ação do componente ativo do medicamento não foi totalmente elucidado.

A carbamazepina normaliza a condição da membrana de terminações nervosas superexcitadas, retarda a recorrência de descargas neuronais e inibe o movimento sináptico de impulsos excitatórios. Foi revelado que o principal mecanismo de ação do fármaco é a prevenção da reconstrução de canais de sódio dependentes de potencial dentro de neurônios despolarizados, o que é realizado pelo bloqueio dos canais de sódio. As propriedades antiepilépticas do fármaco devem-se principalmente à desaceleração da liberação da substância glutamato, bem como à estabilização do estado das membranas neuronais. Já o efeito antimaníaco se deve à supressão do metabolismo da norepinefrina e da dopamina.

Farmacocinética

Após a administração do medicamento, a absorção da substância é quase completa, mas bastante lenta. Com um único comprimido, o pico de concentração plasmática ocorre após 12 horas. Com uma dose oral única de 400 mg, o pico médio de concentração é de aproximadamente 4,5 mcg/ml.

A ingestão de alimentos não tem efeito significativo na extensão e na taxa de absorção.

A concentração plasmática de equilíbrio é atingida em 1 a 2 semanas (o intervalo depende dos parâmetros metabólicos do paciente – autoindução do sistema enzimático hepático pela substância ativa, bem como heteroindução por outros medicamentos utilizados em combinação com Zeptol; e também da dosagem, duração do tratamento e estado de saúde do paciente). Existem diferenças interindividuais significativas nos parâmetros de concentração constante dentro da faixa de concentração do medicamento: em geral, eles oscilam entre 4 e 12 μg/ml (ou 17 e 50 μmol/l). Os parâmetros da carbamazepina-10,11-epóxido (um produto de degradação farmacologicamente ativo) são de aproximadamente 30% em comparação com os níveis de carbamazepina.

Após a absorção completa do fármaco, o volume aparente de distribuição é de 0,8-1,9 l/kg. O componente ativo atravessa a placenta. A síntese da substância com proteínas plasmáticas é de cerca de 70-80%. O indicador de carbamazepina inalterada no líquido cefalorraquidiano, e juntamente com esta saliva, corresponde à parte do componente não ligada às proteínas plasmáticas (aproximadamente 20-30%). O leite materno contém aproximadamente 25-60% da substância (porcentagem em relação aos indicadores plasmáticos).

A substância ativa é metabolizada no fígado, frequentemente pela via epóxido. Os principais produtos de degradação são formados no processo: derivado 10,11-transdiol com seu conjugado e ácido glicurônico. A principal isoenzima que promove a biotransformação do ingrediente ativo em carbamazepina-10,11-epóxido é a hemoproteína tipo P450 ZA4. Ao mesmo tempo, as reações metabólicas criam um produto de degradação "menor": 9-hidroxi-metil-10-carbamoil acridano. Como resultado de uma única administração oral do fármaco, aproximadamente 30% da carbamazepina é encontrada na urina na forma de metabólitos finais. Outras vias principais de biotransformação da substância ajudam a formar vários derivados mono-hidroxilados, bem como o N-glicuronídeo da carbamazepina, que ocorre com a ajuda do elemento UGT2B7.

Após uma única administração oral, a meia-vida média da substância inalterada é de 36 horas e, com o uso repetido, diminui para uma média de 16 a 24 horas (devido à autoindução do sistema microssomal hepático), de acordo com a duração do tratamento. Em pessoas que tomam Zeptol simultaneamente com outros indutores do mesmo sistema enzimático hepático (por exemplo, fenitoína ou fenobarbital), a meia-vida será de 9 a 10 horas.

A meia-vida plasmática do produto de degradação 10,11-epóxido é de aproximadamente 6 horas após uma dose oral única de epóxido.

Com uma dose única de 400 mg, 72% da substância é excretada na urina e os 28% restantes nas fezes. Cerca de 2% da dose é excretada inalterada na urina e outro 1% é excretado na forma do produto de degradação farmacoativa 10,11-epóxido.

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Dosagem e administração

Zeptol é prescrito para administração oral. A dose diária geralmente é dividida em 2 a 3 doses. O medicamento pode ser tomado com ou após as refeições, ou entre as refeições (regado com água).

Antes de iniciar um tratamento, os pacientes que são potencialmente portadores do alelo HLA-A*3101 devem, se possível, ser testados para sua presença, uma vez que o medicamento pode causar efeitos colaterais graves nessas pessoas.

No processo de tratamento da epilepsia, é necessário começar com uma pequena dosagem diária, que deve ser aumentada gradualmente, levando em consideração as necessidades do paciente.

Para selecionar a dose necessária do medicamento, é necessário primeiro determinar o nível plasmático de carbamazepina. Este ponto é especialmente importante na terapia combinada.

A dose diária para adultos é geralmente de 100 a 200 mg (dividida em 1 a 2 doses) no início. Posteriormente, é aumentada lentamente até que a eficácia ideal seja alcançada – geralmente, a dose é de 800 a 1.200 mg. Às vezes, os pacientes precisam de uma dose diária que chegue a 1.600 ou 2.000 mg.

Para crianças, o tratamento começa com uma dosagem diária de 100 mg, que é aumentada em 100 mg semanalmente.

A dose diária padrão é de 10-20 mg/kg (a ser tomada em várias doses).

Crianças de 5 a 10 anos: 400 a 600 mg (em 2 a 3 doses); crianças de 10 a 15 anos: 600 a 1000 mg (em 2 a 5 doses).

Se possível, recomenda-se prescrever o medicamento para monoterapia, mas quando combinado com outros medicamentos, é necessário o mesmo regime de aumento gradual da dosagem (a dose do medicamento adicional não precisa ser aumentada).

Nas formas agudas de síndromes maníacas, bem como como medicamento de manutenção para transtorno bipolar, a dosagem varia de 400 a 1600 mg, e por dia, de 400 a 600 mg, que devem ser divididos em 2 a 3 doses. No caso de uma forma aguda de síndrome maníaca, recomenda-se aumentar rapidamente a dosagem. No entanto, para garantir a tolerância necessária no tratamento de manutenção para transtorno bipolar, a dose deve ser aumentada gradualmente, em pequenas quantidades.

Em caso de síndrome de abstinência, a dose média diária é de 200 mg, três vezes ao dia. Em estágios graves da doença, a dose pode ser aumentada nos primeiros dias (por exemplo, até 400 mg, três vezes ao dia). Em caso de sintomas graves, a terapia deve ser iniciada combinando o medicamento com medicamentos sedativos-hipnóticos (como clometiazol ou clordiazepóxido), observando as dosagens acima. Após a fase aguda da doença, o medicamento pode ser usado como monoterapia.

Para neuralgia idiopática do trigêmeo (ou neuralgia da mesma região devido à esclerose múltipla (típica ou atípica)) ou na região do nervo glossofaríngeo: a dose diária inicial é de 200-400 mg (100 mg duas vezes ao dia para idosos). Em seguida, a dose é aumentada lentamente até que a dor desapareça (geralmente na dose de 200 mg 3-4 vezes ao dia). A maioria das pessoas considera esse regime posológico suficiente para manter uma boa saúde, mas, às vezes, uma dose de 1600 mg por dia pode ser necessária. Após o alívio da dor, a dose deve ser gradualmente reduzida para a dose mínima de manutenção necessária.

Uso Zeptol durante a gravidez

Tomar carbamazepina por via oral pode causar alguns defeitos.

Crianças cujas mães sofrem de crises epiléticas são propensas a problemas no útero (incluindo malformações congênitas). Há relatos de um risco aumentado de tais distúrbios devido ao uso de carbamazepina, mas não há evidências convincentes de ensaios controlados de monoterapia.

Além disso, há informações sobre o uso do medicamento associado a distúrbios do desenvolvimento intrauterino, bem como defeitos congênitos - entre eles a fenda espinhal e outros defeitos congênitos (problemas no desenvolvimento da região maxilofacial, hipospádia, diversas anomalias cardiovasculares, etc.).

Gestantes com epilepsia devem ter cuidado especial ao tomar o medicamento. Durante o período de uso do medicamento, é necessário seguir as seguintes regras:

• durante a gravidez que ocorre durante o curso do tratamento; na fase de planejamento; ou se houver necessidade de usar o medicamento após a gravidez já ter ocorrido - é necessário avaliar cuidadosamente o possível benefício para a mulher e compará-lo com o potencial impacto negativo no feto (especialmente durante o primeiro trimestre);
• para mulheres em idade reprodutiva, o medicamento é prescrito como agente monoterapêutico;
• é necessário prescrever as dosagens mínimas eficazes, bem como monitorar os níveis do componente ativo no plasma;
• É necessário informar aos pacientes que o risco de anomalias congênitas na criança aumenta e também proporcionar a oportunidade de triagem pré-natal;
• Recomenda-se não cancelar o tratamento anticonvulsivante eficaz para mulheres grávidas, porque uma exacerbação da patologia representará uma ameaça à saúde da mãe e do feto.

Contra-indicações

Entre as contraindicações do medicamento:

• intolerância estabelecida à carbamazepina ou a medicamentos com propriedades químicas semelhantes (tricíclicos), bem como a outros componentes do medicamento;
• presença de bloqueio AV;
• história de supressão funcional da medula óssea;
• histórico de porfiria do tipo hepática (por exemplo, porfiria cutânea em estágio avançado, estágio agudo de porfiria intermitente e também forma mista de porfiria);
• crianças menores de 5 anos;
• combinação com medicamentos inibidores da MAO.

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Efeitos colaterais Zeptol

No período inicial ou como resultado do uso de uma dosagem inicial excessiva do medicamento, e também em idosos, podem ocorrer algumas reações adversas. Entre essas manifestações:

• Órgãos do SNC: desenvolvimento de dores de cabeça ou tonturas, sensação de fraqueza geral ou sonolência, desenvolvimento de diplopia ou ataxia;
• trato gastrointestinal: vômitos com náuseas;
• alergia de pele.

Os efeitos colaterais relacionados à dose geralmente desaparecem em poucos dias (espontaneamente ou após uma redução temporária na dosagem do medicamento).

Existe também a possibilidade de desenvolver tais consequências negativas:

• Órgãos do sistema hematopoiético: desenvolvimento de eosinofilia, leucopenia ou trombocitopenia; deficiência de ácido fólico, ocorrência de linfadenopatia, agranulocitose ou leucocitose, anemia ou suas formas megaloblástica, hemolítica ou aplástica, bem como pancitopenia. Também é possível o desenvolvimento de porfiria cutânea tardia, fase aguda de porfiria intermitente e forma mista desta patologia, bem como o desenvolvimento de reticulocitose ou forma eritrocítica de aplasia;
• Órgãos do sistema imunológico: desenvolvimento de intolerância multiorgânica do tipo tardia, acompanhada de linfadenopatia, vasculite, febre e erupção cutânea (além de sintomas semelhantes a linfoma, leucopenia, artralgia, eosinofilia e hepatoesplenomegalia, bem como desaparecimento dos ductos biliares e alterações nos testes de função hepática (várias combinações dos sintomas acima são possíveis)). Possível ocorrência de distúrbios de outros órgãos (por exemplo, pulmões, rins e fígado ou intestino grosso, miocárdio e pâncreas), desenvolvimento da forma periférica de eosinofilia, forma asséptica de meningite, acompanhada de mioclonia e, além disso, edema de Quincke, anafilaxia ou hipogamaglobulinemia;
• Órgãos do sistema endócrino: ganho de peso, inchaço, retenção de líquidos, diminuição da osmolaridade plasmática devido a um efeito semelhante ao da vasopressina (ocasionalmente, isso causa hiperidratação, que causa vômitos, letargia, fortes dores de cabeça, problemas neurológicos e confusão) e desenvolvimento de hiponatremia. Além disso, observa-se um aumento dos níveis de prolactina no sangue (neste caso, podem ocorrer sintomas como ginecomastia ou galactorreia, bem como distúrbios do metabolismo ósseo - diminuição dos níveis de cálcio com 25-hidroxicolecalciferol no plasma sanguíneo), resultando em osteoporose/osteomalacia e, às vezes, aumento dos níveis de colesterol (incluindo triglicerídeos e colesterol de lipoproteína de alta densidade);
• Sistema digestivo e metabolismo: deficiência de folato, perda de apetite, porfiria aguda (forma mista ou estágio agudo da porfiria intermitente) ou porfiria não aguda (estágio tardio da porfiria cutânea);
• transtornos mentais: desenvolvimento de alucinações auditivas ou visuais, estado depressivo, aparecimento de sentimento de ansiedade, superexcitação, agressividade, perda de apetite, exacerbação de psicose, manifestação de confusão;
• Órgãos do sistema nervoso: sensação de fraqueza geral ou sonolência, tontura com dores de cabeça, desenvolvimento de ataxia ou diplopia. Também podem ocorrer distúrbios da acomodação visual (por exemplo, visão turva), movimentos involuntários de natureza anormal (por exemplo, tremores e palpitações, tiques ou distonia), desenvolvimento de nistagmo. Distúrbios da função motora ocular, discinesia orofacial, distúrbios da fala (por exemplo, fala arrastada ou disartria), desenvolvimento de neuropatia periférica, coreoatetose, parestesia, fraqueza muscular e paresia. Distúrbios das papilas gustativas, forma maligna da síndrome neuroléptica, bem como forma asséptica de meningite, acompanhada por formas periféricas de eosinofilia e mioclonia.
• órgãos visuais: distúrbio de acomodação (visão turva), desenvolvimento de conjuntivite, catarata, bem como aumento da pressão intraocular;
• órgãos auditivos: problemas de audição (como zumbido), aumento/diminuição da sensibilidade auditiva, problemas com a percepção do tom;
• órgãos do sistema cardiovascular: aumento/diminuição da pressão arterial, distúrbio de condução cardíaca, desenvolvimento de arritmia ou bradicardia, além de bloqueio com desmaios, tromboflebite ou colapso circulatório, bem como tromboembolismo (por exemplo, embolia pulmonar) e insuficiência cardíaca congestiva, bem como exacerbação de doença cardíaca coronária;
• Sistema respiratório: aumento da sensibilidade pulmonar, cujos sintomas são dispneia, febre, pneumonia ou pneumonite;
• trato digestivo: náuseas intensas, boca seca, bem como vômitos, constipação ou diarreia, dor abdominal, pancreatite, inflamação da língua ou estomatite;
• Órgãos do sistema digestivo: aumento dos níveis de gama-GT (devido à indução da enzima hepática), que muitas vezes não tem efeito clínico no organismo, bem como dos níveis de fosfatase alcalina no sangue e, consequentemente, dos níveis de transaminases hepáticas. Além disso, pode ocorrer o desenvolvimento de vários tipos de hepatite (colestática, hepatocelular, granulomatosa ou mista), insuficiência hepática ou desaparecimento dos ductos biliares;
• Tecido subcutâneo em conjunto com a pele: desenvolvimento de urticária (às vezes grave) ou dermatite alérgica. Também pode ocorrer o aparecimento de eritrodermia ou dermatite esfoliativa, prurido, eritema multiforme ou síndrome de Stevens-Johnson, desenvolvimento de eritema multiforme e nodosa ou fotossensibilidade, púrpura ou acne. Além disso, observa-se aumento da sudorese, distúrbios da pigmentação da pele, alopecia e hirsutismo.
• músculos e sistema esquelético: sensação de fraqueza ou dor nos músculos, ocorrência de espasmos musculares, bem como artralgia e distúrbios do metabolismo ósseo;
• órgãos do sistema urinário: insuficiência renal, disfunção renal (como hematúria com albuminúria ou oligúria, bem como azotemia ou aumento dos níveis de ureia), retenção urinária ou, inversamente, aumento da frequência desse processo e, além disso, nefrite intersticial;
• sistema reprodutivo: desenvolvimento de impotência, bem como distúrbios da espermatogênese (observa-se diminuição da motilidade ou quantidade dos espermatozoides);
• geral: sensação de fraqueza;
• resultados dos testes: alterações na função tireoidiana – diminuição dos níveis de L-tiroxina (como T3 e T4, bem como FT4) e dos níveis de tireotropina (muitas vezes não tem efeito perceptível no corpo).

Overdose

Entre os principais sintomas que se desenvolvem em decorrência da overdose de drogas estão danos ao sistema respiratório, ao sistema nervoso central e ao sistema cardiovascular:

• SNC: depressão do SNC – desenvolvimento de desorientação, sentimentos de excitação ou sonolência, supressão da consciência, deterioração da visão, aparecimento de alucinações. Além disso, podem ocorrer coma, fala arrastada, nistagmo e disartria, bem como discinesia e ataxia. Podem ocorrer hiperreflexia (inicialmente) e, posteriormente, hiporreflexia, distúrbios psicomotores e convulsões, bem como hipotermia, mioclonia e midríase.
• sistema respiratório: edema pulmonar, supressão da função respiratória;
• Sistema cardiovascular: desenvolvimento de taquicardia, aumento/diminuição da pressão arterial, distúrbio de condução, no qual o complexo QRS também se alarga. Além disso, perda de consciência/desmaio devido a parada cardíaca;
• área do trato digestivo: retenção de alimentos no estômago, vômitos e deterioração da motilidade do intestino grosso;
• Estrutura óssea e muscular: há relatos de casos isolados de rabdomiólise, que ocorre devido aos efeitos tóxicos da carbamazepina;
• Órgãos urinários: desenvolvimento de anúria ou oligúria, retenção de líquidos ou urina. Pode ocorrer hiperidratação, que está associada ao efeito do componente ativo do medicamento no organismo (semelhante ao efeito da vasopressina);
• exames laboratoriais: pode ocorrer também desenvolvimento de hiponatremia; hiperglicemia ou acidose metabólica e, além disso, pode haver aumento da fração muscular da creatina quinase.

Não existe um antídoto terapêutico específico. O tratamento inicial depende do estado de saúde da pessoa e pode exigir hospitalização. Os níveis plasmáticos de carbamazepina devem ser medidos para confirmar a intoxicação e avaliar a gravidade da overdose.

É necessário ingerir carvão ativado, induzir o vômito e lavar o estômago. Em caso de evacuação tardia do conteúdo estomacal, é possível que ocorra absorção retardada e recorrência dos sinais de intoxicação já na fase de recuperação. Também é necessário tratar os sintomas com métodos de suporte em terapia intensiva. Além disso, a função cardíaca é monitorada e o equilíbrio eletrolítico é corrigido.

Em caso de diminuição da pressão arterial, deve-se administrar dobutamina ou dopamina. Se for observada arritmia cardíaca, deve-se optar por tratamento individual. Em caso de convulsões, administram-se benzodiazepínicos (por exemplo, diazepam) ou outros anticonvulsivantes - paraldeído ou fenobarbital (usados com cautela devido à alta probabilidade de supressão da função respiratória). Em caso de hiponatremia, é necessário limitar o fornecimento de líquidos ao corpo, utilizando infusão lenta e cuidadosa de solução de cloreto de sódio (0,9%). Essas medidas ajudam a prevenir o edema cerebral.

A hemossorção com sorventes de carbono também é recomendada. Diálise peritoneal e diurese forçada não apresentam resultados.

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Interações com outras drogas

A hemoproteína tipo P450 ZA4 (CYP3A4) é o principal catalisador enzimático para a formação do produto de degradação ativo: carbamazepina-10,11-epóxido. Quando usada em combinação com inibidores do elemento CYP3A4, pode aumentar os níveis plasmáticos de carbamazepina, o que pode causar efeitos adversos.

O uso concomitante com indutores do CYP3A4 pode aumentar o metabolismo do componente ativo do Zeptol, resultando em uma potencial diminuição da concentração sérica da substância, bem como no enfraquecimento do seu efeito farmacológico. Portanto, ao interromper o uso do indutor do CYP3A4, a taxa de metabolismo da carbamazepina pode diminuir, o que aumenta seu valor plasmático.

A carbamazepina é um forte indutor do elemento CYP3A4 e de outros sistemas enzimáticos de fase I e II no fígado. Como resultado, pode reduzir os níveis plasmáticos de outros medicamentos (aqueles cujo metabolismo é realizado principalmente pela indução do elemento CYP3A4).

A epóxido hidrolase microssomal humana é uma enzima que promove a formação do derivado 10,11-transdiol do carbamazepina-10,11-epóxido. Quando combinados com Zeptol, os inibidores da epóxido hidrolase microssomal humana podem aumentar os níveis plasmáticos de carbamazepina-10,11-epóxido.

Como a estrutura da substância carbamazepina é semelhante à dos tricíclicos, é proibido combinar Zeptol com inibidores da MAO. O uso destes últimos deve ser interrompido antes de iniciar o tratamento com Zeptol (com pelo menos 2 semanas de antecedência).

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Condições de armazenamento

O medicamento é armazenado em condições padrão para medicamentos, fora do alcance de crianças pequenas. A temperatura máxima permitida é de 25 °C.

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Validade

O Zeptol é adequado para uso por 5 anos a partir da data de sua produção.