Zelboraf

O medicamento Zelboraf é uma pequena molécula para uso interno e, além disso, é um inibidor de quinase.

Indicações Zelboraf

O medicamento é indicado para o tratamento de formas metastáticas ou inoperáveis de melanoma, caso em que é necessário encontrar uma mutação BRAF V600 em suas células.

Forma de liberação

Disponível em comprimidos de 240 mg. Uma cartela contém 8 comprimidos. A embalagem contém 7 cartelas.

Farmacodinâmica

O vemurafenibe é um inibidor de molécula pequena para uso interno. Inibe a forma ativa da enzima BRAF cinases. Diversas mutações que ocorrem no gene BRAF provocam a ativação constitutiva da proteína do tipo BRAF, resultando em sinalização excessiva, juntamente com a proliferação celular na ausência de estímulos típicos indutores de crescimento. Como um inibidor potente e seletivo do oncogene do tipo BRAF, o vemurafenibe retarda a sinalização ao longo da via associada à MAPK. Dentre as substâncias originais do BRAF, a metiletilcetona é considerada a mais estudada.

A fosforilação desta substância sob a influência de BRAF cria uma forma ativa de pMEK, que então fosforila uma cinase extracelular controlada por comando do tipo ERK. A pERK resultante passa para o núcleo, incluindo excitadores transcricionais que estimulam a proliferação celular e sua sobrevivência. Testes pré-clínicos in vitro demonstraram que a substância vemurafenibe é um forte inibidor da fosforilação e ativação de formas MEK juntamente com ERK. Isso permite que o fármaco retarde a proliferação de células tumorais que expressam proteínas devido a uma mutação BRAF V600.

Farmacocinética

A farmacocinética do vemurafenibe foi determinada por meio de uma análise não compartimental – foram estudadas as fases I e III de ação (20 pacientes que tomaram o medicamento na dose de 960 mg duas vezes ao dia durante 15 dias e 204 pacientes que tomaram o medicamento por 22 dias e atingiram o estado de equilíbrio durante esse período). A concentração máxima média e a AUCo-hh foram de 60 μg/mL e 600 μg h/mL, respectivamente.

Quando o vemurafenibe é administrado na dose de 960 mg duas vezes ao dia (2 comprimidos de 240 mg), a concentração máxima no plasma sanguíneo é atingida após aproximadamente 4 horas. Com o uso repetido do medicamento nessa dosagem, ocorre acúmulo da substância, caracterizado por significativa variabilidade individual. Os testes de fase II mostraram que os valores médios de concentração 4 horas após a administração do medicamento aumentaram de 3,6 μg/ml (dia 1) para 49 μg/ml (dia 15). Portanto, a faixa foi de 5,4 a 118 μg/ml.

Alimentos com grande quantidade de gordura aumentam a biodisponibilidade relativa de uma dose única da substância (960 mg). A diferença entre a concentração máxima e os valores de AUC com o estômago cheio e com o estômago vazio foi de 2,6 e 4,7, respectivamente. O indicador de concentração máxima aumentou de 4 para 8 horas quando uma dose única do medicamento foi administrada com alimentos.

No estado estacionário (que ocorre por volta do 15º dia em aproximadamente 80% dos pacientes), os níveis plasmáticos médios do fármaco de vemurafenibe permanecem estáveis (dosagem pré-matinal e 2 a 4 horas após a morte), conforme indicado por uma razão média de 1,13. Considerável variabilidade interindividual também foi observada nos níveis plasmáticos do fármaco no estado estacionário, independentemente da redução da dose.

A taxa de absorção após administração do medicamento em pacientes com melanoma metastático é de 0,19 h'1 (com variabilidade individual igual a 101%).

O volume de distribuição da substância ativa em pacientes com melanoma metastático é de 91 l (variabilidade individual de 64,8%). O fármaco se liga bem às proteínas plasmáticas in vitro (o indicador é superior a 99%).

95% (em média) da dose do fármaco é excretada do organismo em 18 dias. Cerca de 94% é excretado nas fezes e menos de 1% na urina. Como a CYP3A4 é a principal enzima responsável pelo processo de metabolismo da substância ativa in vitro, produtos de degradação da conjugação (glicuronidação com glicosilação) também são observados em pacientes. No entanto, o fármaco permanece praticamente inalterado no plasma sanguíneo (95%). Embora os processos metabólicos não contribuam para a formação da quantidade necessária de produtos de degradação no plasma, a importância do metabolismo para o processo de excreção não pode ser descartada.

A taxa de depuração do vemurafenibe em pessoas com melanoma metastático é de 29,3 L/dia (variabilidade interindividual de 31,9%). Os valores de meia-vida interindividual do vemurafenibe são de 56,9 h (intervalo de 5 a 95%: 29,8 a 119,5 h).

Dosagem e administração

Recomenda-se tomar 960 mg (4 comprimidos de 240 mg cada) 2 vezes ao dia, ou seja, a dose diária é de 1920 mg. O medicamento deve ser tomado de manhã e à noite, com um intervalo de aproximadamente 12 horas entre as doses. Cada dose pode ser tomada com o estômago vazio ou com alimentos. O comprimido deve ser engolido inteiro, sem triturar ou mastigar. Ingerir com água.

O uso de Zelboraf deve ser continuado até que apareçam sintomas de progressão da doença ou efeitos tóxicos inaceitáveis do medicamento.

Caso se esqueça de tomar uma dose, você pode tomá-la um pouco mais tarde para manter o esquema (2 vezes ao dia), mas o intervalo entre a dose esquecida e a nova deve ser de pelo menos 4 horas. Não é permitido tomar duas doses ao mesmo tempo. Também não é recomendado reduzir a dose do medicamento para menos de 480 mg duas vezes ao dia.

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Uso Zelboraf durante a gravidez

Considerando o mecanismo de ação do medicamento, podem ocorrer danos ao embrião. No entanto, o medicamento não foi testado em gestantes. Não foram encontrados sinais de teratogenicidade do Zelboraf durante os testes pré-clínicos em ratos.

Portanto, recomenda-se que o Zelboraf seja utilizado somente quando os riscos para o feto decorrentes do seu uso forem menores que os benefícios para a mulher. Homens e mulheres em idade reprodutiva devem usar métodos contraceptivos confiáveis durante todo o tratamento, bem como por pelo menos seis meses após o seu término.

Contra-indicações

Entre as principais contraindicações:

• intolerância individual ao vemurafenib, bem como a outros elementos do medicamento na anamnese;
• insuficiência hepática ou renal grave;
• falta de equilíbrio hídrico e eletrolítico adequado (incluindo magnésio), que não pode ser corrigido;
• SUIQT;
• antes de começar a tomar o medicamento, o intervalo QT corrigido é >500 ms;
• uso de medicamentos que provocam prolongamento do intervalo QT;
• período de lactação;
• crianças e adolescentes menores de 18 anos (a segurança e eficácia do medicamento não foram confirmadas).

Efeitos colaterais Zelboraf

Os efeitos colaterais mais comuns são: fadiga intensa, erupções cutâneas, artralgia, bem como fotossensibilidade, diarreia, calvície, náuseas e coceira na pele com papilomas. Houve casos frequentes de carcinoma espinocelular, que geralmente era removido cirurgicamente.

Tumores (benignos, malignos ou de tipo não especificado), incluindo pólipos com cistos: na maioria das vezes, essa é a forma seborreica da ceratose; também ocorrem frequentemente melanomas recém-formados do tipo primário e basalioma; carcinoma de células escamosas, localizado fora da pele, é ocasionalmente observado.

Metabolismo: Mais comumente perda de peso e perda de apetite.

Nervosismo: Principalmente problemas de paladar, dores de cabeça e polineuropatia; tontura e paralisia de Bell também são comuns.

Órgãos visuais: principalmente uveíte; ocasionalmente – oclusão da veia retiniana.

Sistema vascular: vasculite é ocasionalmente observada.

Sistema respiratório: tosse é frequentemente observada.

Órgãos digestivos: vômitos ou constipação são sintomas muito comuns.

Tecidos subcutâneos e cutâneos: observam-se principalmente erupções cutâneas papulares e maculopapulares, ceratose actínica, pele seca, hiperceratose, queimadura solar, eritema, síndrome palmoplantar; foliculite, ceratose pilar e paniculite (incluindo eritema nodoso) também são manifestações bastante comuns; em alguns casos, síndrome de Lyell e eritema exsudativo maligno.

Sistema musculoesquelético: dores mais frequentemente observadas nos membros, articulações, músculos, costas e, além disso, dores musculoesqueléticas e artrite.

Alergia: podem ocorrer reações de intolerância, como eritema, choque anafilático, erupção cutânea generalizada e diminuição da pressão arterial. Em caso de reação grave de intolerância, o uso de Zelboraf deve ser descontinuado.

Outros: Manifestações frequentes incluem febre, edema periférico e distúrbio astênico.

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Overdose

Os sinais de overdose incluem coceira e erupções na pele, bem como aumento da fadiga.

Neste caso, é necessário interromper o uso do medicamento e, em vez disso, iniciar um tratamento de suporte. Em caso de desenvolvimento de efeitos colaterais, é realizada terapia sintomática adequada. Vale ressaltar que não existe um antídoto específico para este medicamento.

Interações com outras drogas

Com base em testes de interação medicamentosa in vivo em pacientes com melanoma metastático, descobriu-se que vemurafenibe é um inibidor moderado do CYP1A2 e um indutor do CYP3A4.

Como resultado da combinação do componente ativo do Zelboraf com agentes com curto intervalo de tratamento e metabolizados pelo CYP1A2 e CYP3A4, seus indicadores de concentração podem mudar, portanto, a combinação não é recomendada. Caso isso não seja possível, é necessário prever preliminarmente uma redução na dosagem do medicamento que é um substrato do CYP1A2.

A combinação com vemurafenibe aumenta a AUC da cafeína (um substrato do CYP1A2) em 2,6 vezes, enquanto a AUC do midazolam (um substrato do CYP3A4) diminui em 39%. Quando combinado com dextrometorfano (um substrato do CYP2D6) e seu produto de degradação (dextrofano), sua AUC aumentou como resultado de um efeito de aproximadamente 47% na farmacocinética do dextrometorfano. Deve-se notar que não é capaz de ser mediado pela inibição do CYP2D6.

Como resultado da administração combinada com vemurafenibe, é possível um aumento na AUC da S-varfarina (um substrato do CYP2C9) em 18%, portanto, é necessário combiná-la com varfarina com cautela, monitorando adicionalmente os valores de INR.

Dados in vitro indicam que o vemurafenibe é um substrato do CYP3A4 e sua concentração pode ser alterada quando coadministrado com indutores ou inibidores potentes do CYP3A4. Inibidores potentes do CYP3A4 (como cetoconazol com itraconazol, bem como claritromicina, iefazadona e atazanavir, bem como saquinavir, ritonavir, nelifnavir e indinavir, bem como telitromicina e voriconazol) e indutores do CYP3A4 (como fenitoína com carbamazepina, rifabutina com rifampicina e rifapentina com fenobarbital) devem ser coadministrados com cautela.

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Condições de armazenamento

O medicamento deve ser mantido em local protegido da luz solar, fora do alcance de crianças e da umidade. Temperatura máxima: 30°C.

Validade

O Zelboraf é aprovado para uso por 2 anos a partir da data de fabricação do medicamento.