Zelboraf

A droga Zelboraf é uma pequena molécula de uso interno e, além disso, é um inibidor de quinase.

Indicações Zelboraf

A medicação é indicada para a eliminação de formas metastáticas ou inoperáveis de melanoma, enquanto uma mutação do tipo BRAF V600 deve ser encontrada em suas células.

Forma de liberação

É produzido em comprimidos com um volume de 240 mg. Uma placa blister contém 8 comprimidos. A embalagem contém 7 dessas bolhas.

Farmacodinâmica

O vemurafenib é um inibidor de baixo peso molecular do uso interno. Suprime a forma ativa da enzima BRAF-quinases. As várias mutações no gene BRAF provocam a ativação constitutiva da atividade da proteína do tipo BRAF, como resultado de que a sinalização excessiva pode ocorrer com a multiplicação de células, embora não haja agentes causais típicos que provoquem o crescimento. Sendo um potente inibidor seletivo do oncogene do tipo BRAF, a substância vemurafenib retarda a sinalização ao longo da via conectada ao MAPK. Entre os materiais de partida BRAF, os mais estudados são metiletilcetona.

A fosforilação desta substância sob a influência do BRAF cria uma forma ativa de pMEC, e ainda fosforila o tipo kinase tipo kinase extracelular tipo ERK. O pERK formado como resultado deste processo passa para o núcleo, incluindo patógenos transcricionais que estimulam a reprodução celular e sua sobrevivência. Os testes pré-clínicos in vitro demonstraram que a substância do vemurafenib é um potente inibidor da fosforilação, bem como a ativação das formas MEK juntamente com ERK. Isso permite que o medicamento diminua a multiplicação de células tumorais, que, devido à mutação BRAF V600, expressam proteínas.

Farmacocinética

A farmacocinética da substância vemurafenib foi determinada com a ajuda de uma análise não compartimental - as fases I e III da ação foram investigadas (20 pacientes que usaram o medicamento na dose de 960 mg duas vezes ao dia durante 15 dias e 204 pacientes que tomaram o fármaco por 22 dias e atingiram o equilíbrio estado para este período). A concentração máxima de pico e AUCo-hh são 60 μg / ml, respectivamente, e 600 μg / ml, respectivamente.

Quando o vemurafenib é utilizado numa dosagem de 960 mg 2 r / dia. (2 comprimidos com um volume de 240 mg) a concentração máxima no plasma sanguíneo atinge cerca de 4 horas. No caso de uso múltiplo do fármaco nesta dosagem, há acumulação de uma substância caracterizada por uma variabilidade individual visível. O teste de Fase II mostrou que a concentração média após 4 horas após o uso de drogas aumentou de 3,6 μg / ml (1 dia) para 49 μg / ml (dia 15). Assim, o intervalo foi de 5,4-118 μg / ml.

O alimento que contém uma grande quantidade de gordura aumenta a biodisponibilidade relativa de uma dose única da substância (960 mg). A diferença entre a concentração máxima e AUC para estômago cheio e jejum foi de 2,6 e 4,7, respectivamente. A concentração máxima foi aumentada de 4 a 8 horas, quando uma única dose de medicamento foi consumida com alimentos.

Em um estado de equilíbrio (que ocorre no 15º dia em cerca de 80% dos pacientes), o nível médio de vemurafenib no plasma sanguíneo permanece estável (nível de concentração antes do uso da dose da manhã e após 2-4 horas) - isto é visto a partir da razão média, 1.13. A variabilidade individual visível também foi observada em relação ao conteúdo de drogas no plasma sanguíneo em um estado de equilíbrio, independentemente da redução da dose.

A taxa de absorção após o uso de drogas em pacientes com uma forma metastática de melanoma é de 0,19 h-1 (a variação individual é de 101%).

O volume de distribuição da substância activa em pacientes com uma forma metastática de melanoma é de 91 litros (a variabilidade individual é de 64,8%). A droga se liga bem às proteínas plasmáticas in vitro (mais de 99%).

A dose de 95% (média) do medicamento é excretada do organismo durante 18 dias. Cerca de 94% são excretados em conjunto com fezes, e mesmo menos de 1% da droga é excretada na urina. Como a CYP3A4 é a enzima primária que é responsável pelo processo de troca de substâncias activas in vitro, os produtos de degradação da conjugação (glucuronidação juntamente com a glicosilação) também são observados nos pacientes. No entanto, no plasma sanguíneo, a droga permanece praticamente inalterada (95%). Embora os processos metabólicos não contribuam para a formação da quantidade necessária de produtos de degradação no plasma, a importância do metabolismo para o processo de excreção não pode ser excluída.

O coeficiente de purificação do vemurafenib em pessoas com uma forma metastática de melanoma é de 29,3 l / dia. (a variabilidade individual é de 31,9%). Os índices das semi-vidas individuais do vemurafenib são 56,9 horas (a diferença entre 5-95% é 29,8-119,5 h).

Dosagem e administração

Recomenda-se a utilização de 960 mg (4 comprimidos com um volume de 240 mg) 2 r / dia, de modo que a dosagem diária é de 1920 mg. O uso do medicamento é exigido nas manhãs e nas noites - o intervalo entre as doses deve ser de aproximadamente 12 h. Cada dose pode ser usada com o estômago vazio ou com alimentos. Engula o comprimido completamente, sem esmagamento ou mastigação. Lave com água.

O uso de Zelboraf deve ser continuado até que apareçam sintomas de progressão da doença ou um efeito tóxico inaceitável do medicamento.

Se você ignorar a próxima dose, você pode tomar essa dose um pouco mais tarde para manter o regime (2 r./dia), mas a diferença entre as doses perdidas e novas deve ser de pelo menos 4 horas. Não tome 2 doses ao mesmo tempo. Além disso, não é recomendado reduzir a dosagem do medicamento para menos de 480 mg 2 r / dia.

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Uso Zelboraf durante a gravidez

Se você levar em consideração o mecanismo de ação das drogas, podem ocorrer danos ao embrião. Mas não houve testes para mulheres grávidas. No processo de teste pré-clínico em ratos, os sinais de teratogenicidade de Zelboraf não foram encontrados.

Portanto, Zelboraf é recomendado para ser tomado somente quando de seu uso os riscos para o feto são menores do que os benefícios para a mulher. Homens e mulheres em idade reprodutiva devem usar anticoncepcionais confiáveis durante todo o curso de tratamento, bem como pelo menos seis meses após a sua rescisão.

Contra-indicações

Entre as principais contra-indicações:

• intolerância individual ao vemurafenib, bem como outros elementos de drogas na anamnese;
• forma grave de insuficiência hepática ou renal;
• falta de troca de água-eletrólito correta (incluindo o magnésio), que não pode ser corrigida;
• SuiqT;
• Antes do início do uso de drogas, o intervalo QT é> 500 ms;
• o uso de drogas, o que provoca o alongamento dos valores do intervalo QT;
• período de lactação;
• crianças com adolescentes com menos de 18 anos de idade (a segurança e a eficácia da droga não foram confirmadas).

Efeitos colaterais Zelboraf

A maioria dos efeitos colaterais ocorrem: fadiga grave, erupções cutâneas, artralgia, bem como fotosensibilização, diarréia, calvície, náuseas, prurido na pele com papilomas. Muitas vezes, houve casos de carcinoma de células escamosas, que geralmente era eliminado por cirurgia.

Tumores (tipo benigno ou maligno ou não especificado), incluindo pólipos com cistos: na maioria das vezes é a forma seborreica de ceratose; frequentemente novos melanomas do tipo primário e células basais se desenvolvem; O carcinoma de células escamosas ocorre ocasionalmente, não na pele.

Metabolismo: na maioria das vezes perda de peso e apetite.

Os órgãos da Assembléia Nacional: basicamente - problemas com percepção do gosto, dores de cabeça e polineuropatia; Também são tonturas e a paralisia de Bell é comum.

Órgãos visuais: principalmente uveíte; Ocasionalmente - bloqueio das veias da retina.

Sistema vascular: vasculite ocasionalmente observada.

Sistema respiratório: a tosse é freqüentemente observada.

Órgãos de digestão: sintomas muito freqüentes são vômitos ou constipação.

Tecido subcutâneo e pele: erupção makulo-papular principalmente observada e papular, forma actínica queratose, pele seca, hiperqueratose, queimaduras solares, eritema, síndroma da mão-pé; também manifestações bastante frequentes são foliculite, queratose pilar e, além de paniculite (incluindo eritema nodosa); em alguns casos - síndrome de Lyell e eritema exsudatório maligno.

Sistema musculoesquelético: na maioria das vezes há sensações dolorosas nos membros, articulações, músculos, costas e, além disso, dor musculoesquelética e artrite.

Alergia: podem ser observadas reações de intolerância ao eritema, choque anafilático, erupções cutâneas generalizadas, redução da pressão arterial. Se houver uma reação severa de intolerância, Zerboraf deve ser descontinuado.

Outros: manifestações freqüentes são febre, inchaço periférico, bem como desordem astenica.

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Overdose

Sinais de uma overdose são prurido e erupções cutâneas, bem como aumento da fadiga.

Nesse caso, é necessário cancelar o uso da medicação e, em vez disso, fornecer tratamento de suporte. Em caso de efeitos colaterais, é realizada uma terapia sintomática apropriada. Deve-se notar que não existe um antídoto específico para este medicamento.

Interações com outras drogas

De acordo com o teste in vivo para a interação com outras drogas (em pacientes com uma forma metastática de melanoma), verificou-se que o vemurafenib é um inibidor moderadamente ativo da categoria CYP1A2, bem como um indutor da categoria CYP3A4.

Como resultado da combinação do componente ativo de Zelboraf com agentes com um curto intervalo de cicatrização e metabolizados com CYP1A2, bem como CYP3A4, sua concentração pode variar, por isso não é recomendado combiná-los. Se isso não for possível, uma redução na dosagem da preparação, que é o substrato da CYP1A2, deve ser fornecida antecipadamente.

A combinação com vemurafenib eleva 2,6 vezes o valor de AUC da cafeína (é um substrato do tipo CYP1A2), mas o ponto médio da AUC do midazolam (este é o substrato do tipo CYP3A4) é reduzido em 39%. Quando combinado com dextrometorfano (um substrato como CYP2D6), bem como o seu produto decadente (dextrofano), a AUC aumentou como resultado de aproximadamente 47% do efeito sobre a farmacocinética do dextrometorfano. Deve-se notar que não é capaz de ser mediado pela supressão do CYP2D6.

Como resultado de uma combinação com vemurafenib, AUC S-warfarina (um substrato do tipo CYP2C9) pode ser aumentada em 18%, por isso é necessário combiná-lo com varfarina com cuidado, além de monitorar os índices de MNO.

A informação obtida no estudo in vitro revelou que o vemurafenib é um substrato do tipo CYP3A4, de modo que, em combinação com indutores fortes ou inibidores dos tipos CYP3A4, sua concentração pode ser alterada. Os inibidores potentes de CYP3A4 tipo (tais como o cetoconazol com itraconazol, e claritromicina, iefazadon e atazanavir e saquinavir disso, ritonavir, indinavir e nelifnavir, e com elas, telitromicina e voriconazol), bem como indutores do tipo CYP3A4 (tais como fenitoína com carbamazepina, rifabutina com rifampicina e rifapentina com fenobarbital) devem ser utilizados com precaução ao mesmo tempo que o vemurafenib.

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Condições de armazenamento

Mantenha o medicamento em um local fechado a partir da luz solar, para acessar as crianças, bem como a umidade. Condições de temperatura - não superior a 30 ° С.

Validade

Zelboraf pode ser usado durante 2 anos a partir da data de fabricação do medicamento.