Vero-fludarabina

A verofludarabina é um medicamento antineoplásico que é um análogo estrutural da purina. O medicamento contém fosfato de fludarabina. Este é um análogo nucleotídeo fluorado da substância antiviral vidarabina (elemento 9-β-D-ara-A), que apresenta relativa resistência à desaminação do componente ADA.

No corpo humano, o elemento ativo do fármaco é desfosforilado em alta velocidade para formar 2-fluoro-ara-A, que é absorvido pelas células. Em seguida, é fosforilado intracelularmente pela desoxicitidina quinase em relação ao 3-fosfato ativo (elemento 2-fluoro-ara-ATP).

Indicações Vero-fludarabina

É usado para leucemia linfocítica crônica de células B, bem como para LNH de baixo grau.

Forma de liberação

O componente é lançado na forma de pó injetável para injeções intravenosas. O liofilizado contém 50 mg do ingrediente ativo e é vendido em frascos de vidro.

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Farmacodinâmica

Este componente metabólico desacelera a DNA polimerase com a ribonucleotídeo redutase e, adicionalmente, α-, δ- com a ε-DNA primase, bem como a DNA ligase, o que, como resultado, leva a uma desaceleração na ligação ao DNA. Junto com isso, ocorre uma desaceleração parcial da RNA polimerase 2 e, como resultado, uma diminuição na ligação às proteínas.

Não há informações confirmadas sobre uma relação clara entre os parâmetros farmacocinéticos do 2-fluoro-ara-A e a eficácia da terapia oncológica. No entanto, alterações nos valores de hematócrito e o aparecimento de neutropenia confirmam a supressão da hematopoiese dependente da dose devido às propriedades citotóxicas do fosfato de fludarabina.

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Farmacocinética

A fludarabina é um pró-fármaco hidrossolúvel (2-fluoro-ara-A) que é rapidamente desfosforilado no corpo humano para formar um nucleosídeo (2-fluoro-ara-A). A ligação às proteínas intraplasmáticas é fraca.

Com uma única infusão do elemento 2-fluoro-ara-AMP na dose de 25 mg/m² ^em indivíduos com LLC por meia hora, os valores plasmáticos de Cmax de 2F-ara-A são de 3,5 a 3,7 μm ao final do procedimento de infusão. Os valores correspondentes de 2-fluoro-ara-A acumulam-se moderadamente após a quinta dose; os valores médios de Cmax ao final da infusão são de 4,4 a 4,8 μm. Com a terapia de acordo com um regime de 5 dias, os valores plasmáticos baixos de 2-fluoro-ara-A aumentam aproximadamente duas vezes. O acúmulo de 2F-ara-A não se desenvolve após vários ciclos de tratamento.

Os valores pós-máximos diminuem ao longo de um período de 3 fases farmacocinéticas, com meia-vida inicial de aproximadamente 5 minutos. A meia-vida intermediária é de aproximadamente 1 a 2 horas; a meia-vida final é de aproximadamente 20 horas.

A excreção de 2-fluoro-ara-A é realizada principalmente pelos rins. 40-60% da dose aplicada via injeção intravenosa é excretada na urina.

Em pessoas com função renal enfraquecida, a taxa de depuração sistêmica é reduzida, razão pela qual a dosagem do medicamento deve ser reduzida.

O componente 2-fluoro-ara-A move-se ativamente para dentro das células leucêmicas, onde sofre refosforilação em monofosfato e, em seguida, em 2- e 3-fosfato. Este último é o principal elemento metabólico intracelular (é o único com efeito citotóxico).

Os valores de Cmax do 2-fluoro-ara-ATP nos linfócitos alterados de pessoas com LLC são observados, em média, após 4 horas e são caracterizados por uma variabilidade individual significativa. Os valores de 2-fluoro-ara-ATP nas células leucêmicas excedem constantemente e significativamente os níveis plasmáticos de Cmax do componente 2-fluoro-ara-A, o que permite concluir sobre a especificidade do acúmulo que ocorre.

A excreção de 2-fluoro-ara-ATP dos locais das células alvo é realizada com uma meia-vida média de 15 e 23 horas.

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Dosagem e administração

O medicamento é administrado por via intravenosa, por gotejamento, durante meia hora. A terapia é realizada sob a supervisão de um médico experiente e qualificado, com experiência prévia em tratamento antitumoral.

É necessário utilizar 25 mg/m² ^do medicamento todos os dias durante 5 dias; esses ciclos devem ser realizados com intervalos de 28 dias. O liofilizado dos frascos é diluído em água para injeção (2 ml). Cada 1 ml do líquido resultante contém 25 mg do componente fosfato de fludarabina.

A dose necessária (calculada com base no tamanho da superfície corporal humana) é aspirada para uma seringa. Para injeções em bolus, essa dose do medicamento é dissolvida em NaCl a 0,9% (10 ml). Para realizar uma infusão, a dose aspirada para a seringa deve ser diluída em 0,1 l da solução acima.

A duração do ciclo terapêutico é determinada pela eficácia do tratamento e pelo desenvolvimento de tolerância à Vero-Fludarabina.

Pessoas com LLC precisam usar o medicamento até que a resposta máxima seja alcançada (remissão parcial ou completa é observada após 6 ciclos). Após esse período, o uso do medicamento é interrompido.

Pessoas com LNH de baixo grau requerem terapia contínua até que a resposta máxima (remissão parcial ou total) seja alcançada. Quando o efeito desejado é alcançado, considera-se a opção de realizar mais 2 ciclos de tratamento consolidado. Em ensaios clínicos com pessoas com a patologia mencionada, a maioria foi submetida a um máximo de 8 ciclos de tratamento.

Pacientes com disfunção renal precisam ajustar a dosagem do medicamento. Em níveis de CC na faixa de 30 a 70 ml por minuto, a dose é reduzida para 50%. Para avaliar os indicadores de toxicidade, deve-se realizar um monitoramento hematológico cuidadoso.

Vero-Fludarabina não deve ser prescrita se os valores de depuração de creatinina estiverem abaixo de 30 ml por minuto.

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Uso Vero-fludarabina durante a gravidez

O medicamento não é prescrito durante a gravidez ou amamentação.

Contra-indicações

Principais contraindicações:

• forte sensibilidade pessoal à droga e seus componentes;
• disfunção renal (valores de depuração de creatinina abaixo de 30 ml por minuto);
• anemia hemolítica na fase descompensada.

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Efeitos colaterais Vero-fludarabina

Entre os principais efeitos colaterais:

• Danos aos órgãos hematopoiéticos: trombocitopenia ou neutropenia, bem como anemia. O número de neutrófilos diminui ao máximo, em média, no 13º dia (no intervalo de 3 a 25 dias) após o início da terapia, e o de plaquetas, no 16º dia (no intervalo de 2 a 32 dias). Nesse caso, a mielossupressão pode ser de alta intensidade e cumulativa. A diminuição do número de linfócitos T, observada com o uso prolongado de fludarabina, pode aumentar a probabilidade de infecções oportunistas, incluindo o desenvolvimento de lesões virais latentes devido à reativação (por exemplo, uma forma multifocal de leucoencefalopatia, de natureza progressiva);
• Distúrbios metabólicos: devido à lise neoplásica, podem ocorrer hiperfosfatemia, -calemia ou -uricemia, bem como hipocalcemia, acidose metabólica, cristalúria de urato, hematúria e disfunção renal. O primeiro sintoma da lise neoplásica é a hematúria e o aparecimento de dor aguda;
• dano à função do SNP e do SNC: polineuropatia. Raramente, observa-se agitação ou coma, bem como confusão e convulsões epileptiformes;
• problemas com o funcionamento dos órgãos dos sentidos: desenvolvimento de neurite que afeta o nervo óptico, deficiência visual ou neuropatia, bem como cegueira;
• infecções do sistema respiratório: desenvolve-se pneumonia. Raramente, ocorre pneumonite, infiltração pulmonar ou fibrose pulmonar, que causa tosse e dispneia;
• distúrbios digestivos: anorexia, estomatite, náuseas, diarreia ou vômitos. Ocasionalmente, a trombocitopenia pode causar sangramento no trato gastrointestinal, e a atividade das enzimas pancreáticas e hepáticas aumenta;
• distúrbios da função do sistema cardiovascular: arritmia ou insuficiência cardiovascular são ocasionalmente observadas;
• problemas com o funcionamento do trato urogenital: ocasionalmente ocorre cistite hemorrágica;
• Lesões do tecido subcutâneo com epiderme: erupções cutâneas. Ocasionalmente, aparecem NET ou SSD;
• manifestações autoimunes: independentemente da presença ou ausência de histórico de processos autoimunes, e além dos dados do teste de Coombs, há relatos da ocorrência de ameaça à vida e, em alguns casos, do desenvolvimento de manifestações autoimunes com risco de vida (tipos autoimunes de trombocitopenia ou anemia de natureza hemolítica, pênfigo, púrpura trombocitopênica e síndrome de Evans) durante a terapia com fludarabina ou após sua conclusão;
• outros sintomas: calafrios, mal-estar, febre e fadiga intensa, infecções, fraqueza, bem como edema periférico (são sinais típicos).

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Overdose

Quando a Vero-Fludarabina é administrada em doses muito altas, causa danos incuráveis ao sistema nervoso central, levando à cegueira e ao coma. Trombocitopenia e neutropenia graves também são observadas.

Não há antídoto. É necessário interromper o uso do medicamento e realizar procedimentos sintomáticos.

Interações com outras drogas

O uso de fludarabina em combinação com a substância pentostatina no tratamento da LLC refratária frequentemente causa morte (porque essa combinação apresenta alto grau de toxicidade pulmonar). Por esse motivo, a prescrição desses medicamentos em conjunto é proibida.

A eficácia medicinal da fludarabina pode ser reduzida pela administração de dipiridamol ou outros inibidores de recaptação de adenosina.

O fluido intravenoso Vero-Fludarabina não deve ser misturado com outros medicamentos.

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Condições de armazenamento

A Vero-Fludarabina deve ser armazenada em local escuro, fora do alcance de crianças e da umidade. A temperatura deve estar dentro do limite de 25 °C.

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Validade

O Vero-Fludarabina é aprovado para uso por um período de 2 anos a partir da data de fabricação do medicamento.

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Aplicação para crianças

A segurança e eficácia da fludarabina em pacientes pediátricos não foram estudadas.

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Análogos

Os análogos do medicamento são Darbines, Flutothera, Flidarin com Fludarabel, Flugarda e Fludarabina com Fludara.

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