Tratamento moderno da osteoporose

Atualmente, a prevenção e o tratamento da osteoporose baseiam-se na utilização de dois grupos principais de medicamentos: os que estimulam a formação óssea e os que inibem a reabsorção óssea (antirreabsortivos).

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Grupos de medicamentos usados no tratamento da osteoporose induzida por GCS

Medicamentos que estimulam a formação óssea

• Fluoretos (fluoreto de sódio, monofluorofosfato)
• Esteroide anabolizante
• Complexo osseína-hidroxiapatita
• Peptídeo (1-34) PTH
• Prostaglandina E ₂
• Hormônio somatotrópico

Medicamentos que inibem a reabsorção óssea (antirreabsortivos)

• Cálcio
• Vitamina D e seus metabólitos ativos
• Diuréticos tiazídicos
• Complexo osseína-hidroxiapatita
• Calcitonina
• Bifosfonatos (ácido etidrônico, ácido clodrônico, ácido pamidrônico, ácido alendrônico, ácido tiludrônico)
• Esteroides anabolizantes (nandrolona, estanozolol, oxandrolona, etc.)
• TRH (estrogênios, progestogênios, medicamentos combinados, etc.)

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Tratamento combinado da osteoporose

Medicamentos experimentais (antagonistas da integrina, inibidores da bomba de prótons, amilina).

Um medicamento que atenda aos seguintes requisitos pode ser considerado “ideal”:

• aumenta a DMO de várias partes do esqueleto, independentemente da idade dos pacientes (homens e mulheres);
• reduz o risco de desenvolvimento e a frequência de fraturas esqueléticas (principalmente do colo do fêmur e fraturas por compressão dos corpos vertebrais);
• não perturba a estrutura normal dos ossos;
• não causa efeitos colaterais graves;
• bem tolerado pelos pacientes;
• tem um método conveniente de aplicação e dosagem;
• economicamente vantajoso;
• combina bem com outros medicamentos;
• tem um efeito positivo na patologia concomitante (aterosclerose, etc.).

Uma avaliação padrão da eficácia de cada medicamento antiosteoporótico em um paciente com perfil reumatológico (no contexto de terapia complexa com AINEs, agentes básicos, GCS, etc.) deve incluir:

• a eficácia do medicamento na eliminação da síndrome dolorosa (caracterizada pela dinâmica da síndrome dolorosa, expressa pelo índice de dor);
• a eficácia do medicamento na restauração do estado funcional dos pacientes (dinâmica do índice articular, Questionário de Saúde de Stanford, índices de força do punho, velocidade de caminhada de 15 m);
• probabilidade de ocorrência de novas fraturas (expressa em %);
• a probabilidade de efeitos colaterais com uma análise de seu impacto em órgãos e sistemas, indicações para descontinuação do tratamento (%), bem como o impacto negativo em regimes de tratamento padrão para doenças reumáticas das articulações.

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Restaurando o equilíbrio de cálcio perturbado

Uma abordagem universal para a prevenção da osteoporose é restaurar o equilíbrio de cálcio alterado, visando aumentar a absorção intestinal e diminuir a excreção pelo corpo. Uma dieta rica em cálcio é um componente necessário de um tratamento complexo. As fontes de cálcio são laticínios (especialmente queijos duros, contendo de 600 a 1000 mg de cálcio por 100 g de produto, bem como queijos processados, em menor quantidade, queijo cottage, leite, creme de leite), amêndoas, avelãs, nozes, etc.

Além da dieta, na presença de fatores de risco para osteoporose, é necessária a ingestão adicional de suplementos de cálcio para compensar sua deficiência. Em pacientes com osteoporose diagnosticada, as doses diárias de cálcio, além da alimentação, devem ser de 1500-2000 mg; para a prevenção da osteopenia em pacientes em uso de corticoides corticóides (GCS), 1000-1500 mg, e as doses podem variar dependendo de diversos fatores.

As seguintes preparações de cálcio são as mais comumente usadas.

O conteúdo de cálcio elementar em alguns dos seus sais

Sal de cálcio	Conteúdo de cálcio elementar, mg/1000 mg de sal
Glicerofosfato	191
Gluconato	90
Carbonato	400
Lactato	130
Cloreto	270
Citrato	211

A eficácia das preparações de cálcio depende de sua biodisponibilidade (a mais baixa é para cloreto e gluconato de cálcio, a mais alta é para carbonato e fosfato, e a mais alta é para lactato e citrato de cálcio).

Como a perda de componentes minerais dos ossos é acelerada à noite (aceleração circadiana dos processos de reabsorção óssea), é aconselhável tomar suplementos de cálcio à noite, o que evitará esse processo na segunda metade da noite.

Doses diárias de cálcio recomendadas para pacientes que tomam GCS com risco de desenvolver osteoleucemia

Idade	Doses, mg
Crianças:
1 ano - 10 anos 11 - 18 anos	600-800 1200-1500
Adultos:
Homens e mulheres recebendo estrogênio e vitamina D	1000-1500 1500-2000 1000-1200 800-1200

É importante lembrar que, com o aumento da ingestão de cálcio, existe um certo risco de desenvolver urolitíase, que se correlaciona com o aumento da dose do medicamento (especialmente quando se usam doses acima de 2000 mg/dia). Os médicos devem recomendar que esses pacientes aumentem a ingestão de líquidos (1,2-1,5 l/dia).

A absorção de cálcio é promovida pela lactose, ácido cítrico, dieta proteica, fósforo e magnésio. A absorção de cálcio é prejudicada pelo excesso de gordura, deficiência proteica, jejum, vegetarianismo estrito, deficiência de magnésio, fósforo e vitamina D, alimentos ricos em ácido oxálico (azedinha, ruibarbo, espinafre, beterraba, chocolate), doenças gastrointestinais (gastrite, enterite, colite, úlcera péptica), doenças pancreáticas (diabetes mellitus, pancreatite), vesícula biliar e ductos biliares, glândula tireoide (bócio, tireotoxicose, tireoidite), doenças ginecológicas, especialmente aquelas associadas à patologia endócrina, alguns medicamentos, especialmente corticoides glicocorticoides (prednisolona, betametasona, dexametasona), levotiroxina, etc.

As vitaminas desempenham um papel importante na otimização do tratamento de pacientes com osteoartrite com risco de desenvolver ou já desenvolver síndrome osteopênica.

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Vitaminas no tratamento da osteoartrite e da síndrome osteopênica

1. Ácido ascórbico:

• aumenta a síntese de GCS no corpo;
• reduz a permeabilidade vascular;
• participa da formação da substância básica do tecido conjuntivo;
• aumenta a atividade anti-hialuronidase.

2. Bioflavonoides:

• Eles engrossam e reduzem a permeabilidade das paredes dos vasos sanguíneos, especialmente dos capilares.

3. Vitamina _B5:

• participa de reações de oxirredução celular;
• melhora o fluxo sanguíneo capilar;
• normaliza a função secretora do estômago.

4. Tocoferol (vitamina E):

• previne a oxidação de ácidos graxos insaturados em lipídios;
• afeta a biossíntese de enzimas;
• melhora as funções dos sistemas vascular e nervoso.

5. Vitamina D e seus metabólitos ativos,

Uma das direções do tratamento medicamentoso da osteoporose secundária é o uso de TRH (estrogênios, gestagênios ou medicamentos combinados, bem como andrógenos).

Entre os estrogênios, o estradiol é o mais utilizado, seja na forma esterificada (valerato de estradiol 20 mg, sulfato de estradiol) ou em formas conjugadas contendo estrona, que é convertida no corpo em estradiol e estriol (o efeito dura por mais 1 a 2 meses). As formas transdérmicas também são utilizadas em monoterapia, por exemplo, o estradiol na forma de gel a 0,1%, cuja dose única é de 0,05 ou 0,1, o que corresponde a 1 mg de estradiol (dose diária), que funciona bem, como outros estrogênios transdérmicos, em mulheres com síndrome de hipercoagulação, que frequentemente ocorre em contexto de artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico e outras doenças reumáticas.

Além disso, a TRH com estrogênio pode reduzir o risco de doença coronariana e infarto do miocárdio recorrente (em 50-80%), distúrbios climatéricos (em 90-95% das mulheres), melhorar o tônus muscular e a pele, reduzir a probabilidade de processos hiperplásicos no útero e nas glândulas mamárias, distúrbios urogenitais, etc.

Ao prescrever TRH com estrogênio, é necessário considerar as contraindicações: histórico de câncer de mama, câncer endometrial, doença hepática aguda, porfiria e tumores dependentes de estrogênio. Deve-se lembrar que o aumento dos níveis de triglicerídeos no sangue é uma contraindicação ao uso oral de medicamentos para TRH, mesmo em um contexto de níveis normais de colesterol; enquanto para TRH transdérmica, não há contraindicação. As condições neutras para TRH incluem: varizes, flebite, epilepsia, asma brônquica, doenças sistêmicas do tecido conjuntivo e aterosclerose sistêmica.

Especialistas acreditam que todas as mulheres na pós-menopausa que tomam GCS devem receber TRH, a menos que haja contraindicações, com o tratamento (para prevenção e tratamento da osteoporose) durando de 5 a 7 anos.

Homens com insuficiência gonadal (e em alguns casos mulheres) podem ter TRH recomendada com andrógenos - propionato de testosterona 100-200 mg por via intramuscular uma vez a cada 2-4 semanas, enantato de testosterona, etc.

As preparações de progestogênio incluem: Cycloproginova (1-2 mg de valerato de estradiol + 0,5 mg de norgestrel), Klimonorm (2 mg de valerato de estradiol + 0,15 mg de levonorgestrel), derivados de progesterona 17-OH - Klimen (2 mg de valerato de estradiol + 1 mg de acetato de ciproterona), Divina (1-2 mg de acetato de estradiol + 10 mg de medroxiprogesterona), formas farmacêuticas implantáveis, etc. Uma contraindicação ao uso de preparações deste grupo é o meningioma.

O monitoramento densitométrico durante a TRH é necessário a cada 3 meses.

A copcitonina (um polipeptídeo endógeno contendo 32 resíduos de aminoácidos) também tem a capacidade de prevenir a perda óssea e, em altas doses, aumenta o conteúdo de minerais no esqueleto. O efeito antirreabsortivo do fármaco se deve à ligação específica aos receptores de calcitonina expressos nos osteoclastos. No entanto, a natureza do efeito da calcitonina no osso trabecular e cortical, bem como sua eficácia em condições osteopênicas em pacientes com RZS (especialmente em uso de corticoides anabolizantes), foram pouco estudadas na literatura nacional e estrangeira até recentemente.

Quatro tipos de calcitonina são atualmente utilizados na prática clínica: calcitonina suína natural, calcitonina humana sintética, calcitonina de enguia e calcitonina de salmão. Esta última tem ampla aplicação na Ucrânia em diversas áreas da medicina, incluindo reumatologia.

A eficiência suficientemente alta da calcitonina de salmão (nome comercial do medicamento registrado na Ucrânia - Miacalcic®) no tratamento da osteoporose em combinação com preparações de cálcio, vitaminas do grupo D e dieta em pacientes com RZS e osteoporose é confirmada pelos resultados de estudos conduzidos no Instituto de Cardiologia ND Strazhesko, URC.

Recentemente, difundiu-se o conceito de que a ação dos medicamentos antiosteoporóticos se baseia em sua capacidade de influenciar positivamente não apenas a "quantidade", mas também a "qualidade" do tecido ósseo. Esse conceito demonstrou ser especialmente importante para explicar os mecanismos de ação e a alta eficácia clínica da calcitonina sintética de salmão, um dos medicamentos mais eficazes cuja atividade antiosteoporótica está associada à supressão da reabsorção óssea. Além disso, juntamente com sua alta atividade antiosteoporótica, a calcitonina de salmão apresenta uma ampla gama de efeitos sistêmicos, o que torna seu uso especialmente adequado para o desenvolvimento de osteoporose em associação com outras doenças, incluindo a osteoartrose.

De particular interesse é o estudo dos efeitos analgésicos da calcitonina. A calcitonina imunorreativa foi identificada no cérebro, líquido cefalorraquidiano, glândula pituitária, etc. Marcada com ¹²⁵ 1, a calcitonina liga-se irreversivelmente a receptores específicos localizados em várias estruturas cerebrais, especialmente nas áreas do hipotálamo que participam da transmissão e percepção da dor. É digno de nota que os efeitos analgésicos centrais da calcitonina se assemelham aos dos analgésicos opioides. O potencial analgésico da calcitonina pode estar associado à estimulação da liberação do agonista endógeno do receptor opioide, a beta-endorfina. A administração intranasal de calcitonina é acompanhada por um aumento no nível de beta-endorfina no plasma sanguíneo. O efeito analgésico da calcitonina foi demonstrado em estudos clínicos de síndromes dolorosas de várias etiologias, incluindo dor reumática. Além disso, dados de estudos experimentais recentes indicam que, na osteoartrose canina experimental in vivo, a calcitonina suprime efetivamente a produção de Pyr e D-Pyr, inibe a progressão de alterações morfológicas na cartilagem e estimula a síntese de proteoglicanos in vitro. Esses dados indicam não apenas um efeito sintomático, mas também, possivelmente, um efeito modificador do myacalcic na progressão da osteoartrose. Assim, a calcitonina é o medicamento de escolha para osteoporose acompanhada de dor de várias origens, incluindo osteoartrítica, bem como para uma combinação de osteoporose e osteoartrose. Além disso, a capacidade da calcitonina de inibir a secreção gástrica é uma propriedade importante do medicamento em relação à prevenção e ao tratamento de úlceras "induzidas por medicamentos" (gastropatia por AINEs) em pacientes com osteoartrose que usam AINEs há muito tempo.

Uma das classes promissoras de medicamentos antiosteoporóticos são os bifosfonatos – análogos do pirofosfato inorgânico, um regulador endógeno do metabolismo ósseo. Os medicamentos desse grupo são estáveis, não são metabolizados, mas apresentam alta afinidade pelo fosfato de cálcio e, portanto, pelo osso, o que facilita sua rápida remoção do sangue e possibilita sua incorporação em tecidos calcificados. Sua distribuição no osso é heterogênea: depositam-se principalmente em locais de neoformação óssea.

Na farmacoterapia da osteoporose associada à inflamação, os bifosfonatos desempenham um papel significativo como fármacos com propriedades anti-inflamatórias específicas, suprimindo o desenvolvimento de inflamação e destruição articular em diversos modelos experimentais de artrite. Alguns bifosfonatos demonstraram ser capazes de reduzir a síntese de TNF-α, IL-1 e IL-6.

A eficácia e a segurança desses fármacos na manutenção da massa óssea esquelética e na prevenção de fraturas foram comprovadas. No entanto, a estrutura diferente dos fármacos dessa classe determina suas diferentes capacidades antirreabsortivas e a relação entre eficácia e toxicidade. Foi estabelecido que eles têm uma propriedade inibitória em relação à reabsorção óssea mediada por osteoclastos. No entanto, a inibição forte e prolongada da reabsorção, alcançada pelo uso prolongado de bifosfonatos, pode causar uma violação da formação óssea e, consequentemente, um aumento em sua fragilidade, e aumentar o risco de fraturas (como comprovado para etidronato, etc.). Bifosfonatos mais potentes com um intervalo terapêutico significativo entre as doses que inibem a reabsorção óssea e as doses potencialmente capazes de interromper a mineralização incluem o alendronato e o ácido tiludrônico - bifosfonatos de nova geração com forte atividade inibitória na reabsorção óssea e um efeito positivo na formação óssea.

Os efeitos colaterais mais comuns dos bifosfonatos são distúrbios gastrointestinais leves que não exigem a descontinuação do medicamento. Além disso, defeitos de mineralização e osteomalacia, ou seja, distúrbios da qualidade óssea, podem ocorrer com os bifosfonatos de primeira geração.

Em relação à interação de medicamentos antiosteoporóticos com os AINEs mais comumente utilizados no tratamento, foi comprovada a ausência de influência mútua na farmacocinética de bifosfonatos e AINEs, com exceção da indometacina. A escolha ideal dos AINEs é muito importante. Um estudo comparativo da eficácia e segurança do uso de AINEs na terapia complexa de pacientes com artrite reumatoide (osteoartrose e artrite reumatoide) foi realizado no Centro Regional dos Urais - meloxicam (Movalis), diclofenaco sódico e flurbiprofeno, que incluiu o exame dos pacientes pelo método OFA no início do tratamento e após 12 meses.

Em pacientes que receberam meloxicam ou diclofenaco, a taxa de perda mineral óssea (tanto na matéria esponjosa quanto na compacta) foi menor do que naqueles que receberam flurbiprofeno, o que se correlacionou com uma dinâmica positiva mais pronunciada dos parâmetros laboratoriais da atividade do processo inflamatório.

Dinâmica do MPC de acordo com dados OFA (A%) em pacientes com RZS

AINEs	Tecido ósseo esponjoso	Tecido ósseo compacto
Meloxicam (15 mg/dia)	-6,2%	-2,5%
Diclofenaco (150 mg/dia)	-4,7%	-2,7%
Flurbiprofeno (200 mg/dia)	-8,0%	-5,1%

Assim, o efeito protetor dos AINEs no tecido ósseo na artrite reumatoide pode ser explicado pela redução da atividade do processo inflamatório acompanhada de um componente autoimune, ou seja, suas propriedades anti-inflamatórias podem fornecer adicionalmente um efeito protetor na desmineralização do tecido ósseo, especialmente no contexto do uso de GCS.

Concluindo, formularemos alguns princípios de medidas preventivas e terapêuticas para osteoporose secundária em pacientes com osteoartrite:

1. Reduzir o impacto negativo de fatores no desenvolvimento da osteoporose, como tabagismo, abuso de álcool, sedentarismo, jejum prolongado, etc.
2. Tratamento oportuno de patologias concomitantes que afetam o metabolismo ósseo - hipertireoidismo, hiperparatireoidismo, etc.
3. Manter e manter um equilíbrio positivo de cálcio (dieta, ingestão adicional de suplementos de cálcio em combinação com vitamina D ou seus metabólitos ativos).
4. Na ausência de contraindicações, prescrever medicamentos de TRH para mulheres no período pós-menopausa; no período pré-menopausa, em caso de distúrbios do ciclo menstrual-ovário - monitoramento de 17beta-estradiol e, se necessário, TRH (incluindo andrógenos, levando em consideração o perfil hormonal).
5. Nos homens - controle dos níveis de testosterona; se necessário - TRH androgênica.
6. Realização de exame densitométrico de controle em pacientes com osteoartrite pertencentes ao grupo de risco.
7. Monitoramento densitométrico anual dos índices MNC e MPK em pacientes com osteoartrite e osteoporose diagnosticada.

Monitoramento da terapia antiosteoporótica para osteoporose

R. Civitelly et al. (1988) observaram um aumento significativo na DMO da coluna vertebral após terapia com calcitonina por 1 ano, enquanto em indivíduos com baixo metabolismo ósseo, terapia semelhante não levou a um aumento na massa óssea. Os autores sugeriram que pacientes com metabolismo ósseo aumentado, caracterizado por níveis elevados de osteocalcina e hidroxiprolina, apresentam um prognóstico mais favorável em relação à terapia com calcitonina. A maior eficácia de outros agentes antirreabsortivos (terapia de reposição estrogênica, bifosfonatos) no tratamento da osteoporose em pacientes com metabolismo ósseo aumentado ainda não foi comprovada.

Agentes antirreabsortivos, como a terapia de reposição de estrogênio e os bifosfonatos, induzem uma diminuição significativa, porém reversível, nos marcadores de reabsorção e formação óssea. Com base na medição precisa da massa óssea por métodos densitométricos e no nível esperado de alteração na massa óssea induzida pela terapia antirreabsortiva, somente após 2 anos é possível determinar se o tratamento em um paciente específico é eficaz, ou seja, se a massa óssea aumenta de forma confiável. Muitos estudos demonstraram uma correlação significativa entre alterações precoces (após 3 a 6 meses) nos marcadores de formação e/ou reabsorção óssea e alterações tardias (mais de 1 a 2 anos) na massa óssea, de acordo com estudos densitométricos (no rádio, na coluna ou em todo o esqueleto) em pacientes tratados com agentes antirreabsortivos, como estrogênios ou bifosfonatos. Os coeficientes de correlação nesses estudos foram consistentemente em torno de -0,5. Isso levou os autores a sugerir que, em nível individual, os marcadores de remodelação óssea podem não ser capazes de prever com precisão alterações tardias na massa óssea. Entretanto, ao introduzir um limite limite para uma diminuição confiável nos marcadores ósseos após 6 meses (30-60% ou mais, dependendo da precisão da medição), é possível identificar imediatamente após o início do tratamento a maioria dos pacientes que responderão com um aumento na massa óssea após 2 anos, com uma taxa muito baixa de resultados falso-positivos e falso-negativos.

Assim, medições repetidas de marcadores sensíveis e específicos (formação ou reabsorção) 3-6 meses após o início da terapia antiosteoporótica são provavelmente aceitáveis para monitorar pacientes reumatológicos com osteoporose, especialmente porque os efeitos desse tratamento podem ser detectados antes mesmo do aparecimento de alterações na DMO.

Os dados da literatura acima, bem como os resultados dos nossos estudos, confirmam a relevância do problema da síndrome osteopênica na osteoartrose. O desenvolvimento combinado de osteoporose e osteoartrose piora significativamente a qualidade de vida e, provavelmente, a expectativa de vida dos pacientes, especialmente dos idosos.

Ressaltamos a importância da realização de monitoramento densitométrico e bioquímico do estado da medula óssea para avaliar a dinâmica, bem como a eficácia dos medicamentos utilizados, principalmente os AINEs.

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