Tratamento da glomerulonefrite

O tratamento da glomerulonefrite tem os seguintes objetivos:

• avaliar quão grande é a atividade e a probabilidade de progressão da nefrite e se justificam o risco do uso de determinadas intervenções terapêuticas;
• alcançar a reversão dos danos renais (idealmente, recuperação completa);
• interromper a progressão da nefrite ou pelo menos diminuir a taxa de aumento da insuficiência renal.

Tratamento etiológico da glomerulonefrite

A reversão da lesão renal pode ser alcançada principalmente por uma abordagem etiológica ao tratamento, mas tal tratamento da glomerulonefrite é possível apenas em alguns pacientes. O tratamento etiológico consiste no uso de antibióticos para nefrite pós-estreptocócica e nefrite associada à endocardite infecciosa subaguda; medicamentos antivirais para glomerulonefrite associada a vírus; tratamento específico da nefrite paratuberculosa sifilítica e malárica, com liberação de imunocomplexos e cura completa; remoção do tumor na síndrome nefrótica paraneoplásica; descontinuação do medicamento correspondente que causou a nefrite induzida por medicamentos; abstinência persistente na nefrite alcoólica; exclusão de fatores alergênicos na nefrite atópica.

A possibilidade de desenvolvimento reverso com eliminação oportuna do fator etiológico é bastante real, como evidenciado por nossas observações de pacientes com nefrite causada por endocardite infecciosa subaguda, nefrite paraneoplásica, nefrite paratuberculosa por IgA, etc.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Tratamento patogenético da glomerulonefrite

O tratamento patogênico da glomerulonefrite, direcionado a certos elos da patogênese: processos imunológicos, inflamação e coagulação intravascular, pode reverter o desenvolvimento da glomerulonefrite, interrompendo ou retardando sua progressão. Até certo ponto, a terapia anti-hipertensiva e, em alguns casos, a terapia diurética também estão relacionadas ao tratamento patogênico.

A maioria dos meios de terapia patogênica da nefrite ( glicocorticoides, citostáticos, incluindo os seletivos, heparina, plasmaférese) tem amplo espectro de ação, interfere nos processos homeostáticos e frequentemente causa complicações graves, o que permite que sejam chamados de métodos de terapia "ativa" ou "agressiva" da nefrite. A indicação da terapia ativa é indicada nos estágios da nefrite em que o papel dos processos imunoinflamatórios ou da coagulação intravascular na progressão da doença é evidente.

Uma avaliação abrangente das manifestações clínicas e do quadro morfológico da doença é a abordagem ideal para determinar o grau de atividade do processo e a gravidade da nefroesclerose.

O tratamento da glomerulonefrite é o seguinte:

• Em caso de alta atividade de glomerulonefrite, especialmente glomerulonefrite com síndrome nefrótica, a terapia imunossupressora é necessária. Somente na presença de contraindicações à terapia ativa ou na impossibilidade de sua implementação por qualquer motivo, o tratamento sintomático é limitado, assim como a prescrição de inibidores da ECA e estatinas;
• No caso de síndrome nefrótica recém-desenvolvida, especialmente sem hematúria e hipertensão, o tratamento da glomerulonefrite com glicocorticoides é indicado. Em recidivas subsequentes, o tratamento começa com glicocorticoides (se o primeiro episódio de tratamento com glicocorticoides foi eficaz), seguido de citostáticos ou ciclosporina;
• nas formas progressivas de nefrite (com rápido aumento dos níveis de creatinina), são prescritas grandes doses de glicocorticoides e citostáticos por via oral e/ou na forma de pulsos;
• na nefrite latente com proteinúria > 1 g/dia, os inibidores da ECA estão indicados;
• Não existe uma tática única para as formas hematúricas (ver “Tratamento da nefropatia por IgA”).

Atualmente, os seguintes grupos de medicamentos são usados para tratar a nefrite: glicocorticoides, citostáticos, inibidores da ECA, anticoagulantes, agentes antiplaquetários, medicamentos hipolipemiantes; em algumas situações, o método de imunossupressão "mecânica" - plasmaférese - é de grande importância.

Glicocorticoides e tratamento da glomerulonefrite

Os glicocorticoides permanecem como um dos principais meios de terapia patogênica para nefrite há várias décadas.

Mecanismos de ação

Os glicocorticoides têm efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores, interferindo, por um lado, na função de todas as células inflamatórias e na formação de fatores inflamatórios humorais e, por outro lado, na resposta imune, mais celular do que humoral.

Os principais mecanismos de ação dos glicocorticoides que levam à supressão da reação inflamatória e da resposta imune são:

• redistribuição de células inflamatórias e do sistema imunológico da corrente sanguínea para outros órgãos do sistema imunológico, o que reduz seu fluxo para o local da inflamação e, assim, inibe o desenvolvimento da reação inflamatória;
• supressão da produção de muitos mediadores envolvidos na implementação e persistência da resposta imune e inflamação (citocinas, metabólitos do ácido araquidônico, radicais ativos de oxigênio, enzimas proteolíticas, etc.), bem como diminuição da sensibilidade das células inflamatórias e imunes a esses mediadores (supressão da síntese de receptores de membrana para citocinas, aumento da produção de antagonistas dos receptores, etc.).

Efeito na resposta inflamatória

Os glicocorticoides interferem em todas as fases da resposta inflamatória. O grau de atividade anti-inflamatória dos glicocorticoides está associado à sua concentração nos locais de inflamação, portanto, depende da dose e da via de administração.

Os glicocorticoides interrompem a adesão dos neutrófilos ao endotélio capilar, inibem o influxo de macrófagos, afetam sua função, bloqueiam a liberação de citocinas (IL-1, IL-6, TNF-a, etc.) e também suprimem a produção de certas enzimas proteolíticas pelos macrófagos (colagenase, elastase, ativador do plasminogênio); ao mesmo tempo, os glicocorticoides inibem a atividade antitumoral e antimicrobiana dos macrófagos.

Além disso, quando administrados por via intravenosa em altas doses, os glicocorticoides alteram a estrutura química da membrana basal glomerular, resultando em uma diminuição da proteinúria.

Impacto na resposta imune

Em humanos, os glicocorticoides causam linfopenia transitória, suprimem a apresentação de antígenos às células T pelos macrófagos e a ativação de linfócitos T (devido à diminuição da produção de IL-2) - subpopulações auxiliares, supressoras e citotóxicas.

Ao contrário das células T, as células B são menos sensíveis aos glicocorticoides. O efeito dos glicocorticoides na produção de anticorpos depende da dose: doses baixas não os afetam, enquanto doses altas podem reduzir os níveis de imunoglobulinas (devido à supressão da atividade das células T auxiliares).

Quando administrados por via intravenosa em altas doses, os glicocorticoides têm um efeito mais pronunciado sobre as células T: supressão da produção de várias citocinas que aumentam a permeabilidade da membrana basal glomerular; redução da permeabilidade vascular causada por complexos imunes.

Do ponto de vista clínico, é importante lembrar que doses mais baixas de glicocorticoides são necessárias para suprimir a migração de leucócitos para locais de inflamação e a resposta imune celular, enquanto doses mais altas de glicocorticoides são necessárias para suprimir a atividade funcional dos leucócitos e a imunidade humoral.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Indicações para o uso de glicocorticoides na nefrite

As indicações gerais para a administração de glicocorticoides para nefrite são:

• atividade pronunciada do processo renal;
• presença de síndrome nefrótica sem hipertensão pronunciada e hematúria (morfologicamente - alterações mínimas nos glomérulos, nefrite mesangioproliferativa e membranosa).

O tratamento é menos promissor na glomeruloesclerose segmentar focal, glomerulonefrite mesangiocapilar e glomeruloesclerose difusa resultante de qualquer variante de glomerulonefrite.

Indicações específicas para variantes clínicas e morfológicas individuais de glomerulonefrite serão discutidas abaixo.

Métodos (esquemas) de terapia com glicocorticoides para nefrite

Existem várias maneiras (modos) de usar glicocorticoides na glomerulonefrite. Para atingir concentrações eficazes de glicocorticoides em áreas de inflamação imunológica e edema no tecido renal, onde o fluxo sanguíneo é significativamente reduzido, duas formas de administração de glicocorticoides são eficazes: administração diária prolongada de doses altas e moderadamente altas de glicocorticoides (prednisolona) por via oral e administração intravenosa de doses ultra-altas (os chamados pulsos) de glicocorticoides (metilprednisolona ou prednisolona).

Tomar altas doses de prednisolona por via oral todos os dias

Dependendo da gravidade da glomerulonefrite, altas doses de prednisolona [1-2 mg/kg/dia] por 1-2 meses podem ser administradas por via oral em 2-3 doses (a maior parte pela manhã) ou uma vez pela manhã. No primeiro caso, com a administração fracionada de prednisolona, obtém-se um melhor controle da inflamação renal, mas os efeitos colaterais imediatos se desenvolvem com mais frequência e são mais pronunciados. Portanto, alguns autores recomendam a troca da administração fracionada para a única na primeira oportunidade (sinais clínicos de melhora). Então, após obter um efeito positivo, a dose diária é reduzida lentamente para a dose de manutenção mínima possível.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Tomar altas doses de prednisolona em dias alternados

Quando os glicocorticoides são tomados em dias alternados, a função do sistema hipotálamo-hipófise-adrenal é suprimida em um grau muito menor do que quando tomados diariamente. Nesse caso, a dose de prednisolona que o paciente toma em dias alternados, uma vez pela manhã, equivale a uma dose dupla da ingestão diária. Esse método é usado com mais frequência na prática pediátrica, com menos frequência em adultos. A eficácia é próxima à do esquema geralmente aceito, mas os efeitos colaterais são observados com menos frequência e o retardo do crescimento não é observado em crianças. Esse regime alternado é especialmente indicado para terapia de manutenção.

Pulsoterapia com metilprednisolona

Para atingir rapidamente concentrações plasmáticas muito elevadas de glicocorticoides, pulsos intravenosos de metilprednisolona têm sido utilizados há muitos anos para tratar crises de rejeição de enxertos renais. As taxas de complicações geralmente têm sido baixas. Uma abordagem semelhante é utilizada para tratar glomerulonefrite crescente rapidamente progressiva e outras formas graves de glomerulonefrite com ou sem formação crescente (p. ex., glomerulonefrite proliferativa difusa em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico). O procedimento envolve infusão intravenosa gota a gota de 0,5-1,5 g de metilprednisolona (ou prednisolona, que é um pouco menos eficaz nessa situação) ao longo de 20-40 minutos, repetida mais duas vezes nos dias subsequentes para atingir uma dose total de 3-4 g. Com quase 30 anos de experiência com esse método de administração de glicocorticoides (desde 1977), consideramos que ele é um método relativamente seguro para obter rapidamente o controle da inflamação glomerular grave. O método é contraindicado em pacientes com hipertensão grave, bem como miocardite ou cardiomiopatia grave.

Terapia de suporte

Após um curso de tratamento com altas doses (geralmente por 2 meses), a dose é reduzida (geralmente pelo mesmo período e mais lentamente em caso de doenças sistêmicas) para uma dose de manutenção (10-20 mg/dia). A duração da terapia de manutenção é determinada empiricamente, geralmente 2 meses, às vezes (especialmente em caso de glomerulonefrite associada a doenças sistêmicas) é necessária uma terapia de manutenção mais longa, até mesmo por vários anos, enquanto tomar o medicamento em dias alternados causa menos efeitos colaterais do que a terapia diária com glicocorticoides, mesmo quando a dose de glicocorticoides para terapia alternada é 2-3 vezes maior do que com a administração diária. Nesse sentido, a melhor tática da terapia de manutenção com glicocorticoides é considerada uma redução na dose diária para o nível mais baixo possível e, em seguida, uma transição para um regime alternado usando uma dose de administração diária de 2 vezes.

Se doses inaceitavelmente altas de glicocorticoides forem necessárias para suprimir a atividade da glomerulonefrite ou manter a função renal normal, e os efeitos colaterais da terapia com glicocorticoides surgirem rapidamente, é aconselhável prescrever medicamentos citostáticos. Isso permite o uso de doses menores de glicocorticoides e, assim, reduz o risco de efeitos colaterais.

Efeitos colaterais dos glicocorticoides

Os efeitos adversos dos glicocorticoides podem ocorrer rapidamente (euforia, depressão, insônia, aumento do apetite, psicose por corticosteroides, retenção de líquidos, diminuição da tolerância à glicose) e algum tempo após o início do tratamento (obesidade, miopatia, estrias, atrofia cutânea, hirsutismo, catarata, retardo de crescimento, diabetes mellitus por esteroides, osteoporose, necrose asséptica e fraturas ósseas, acne e infecções oportunistas). Os primeiros desaparecem após a descontinuação da terapia com glicocorticoides, os últimos podem persistir por um longo período.

A interrupção abrupta de glicocorticoides após uso prolongado leva a uma crise adrenal com risco de vida. Os sinais de uma crise adrenal iminente incluem mal-estar, febre, dores musculares e de cabeça, sudorese e hipotensão com extremidades quentes devido à dilatação dos vasos periféricos.

Medicamentos citostáticos (citotóxicos) e tratamento da glomerulonefrite

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Agentes alquilantes (ciclofosfamida e clorbutina)

A ciclofosfamida (CFA) e a clorbutina são compostos alquilantes que, quando administrados por via oral, são absorvidos no intestino e posteriormente convertidos em metabólitos ativos no fígado. O principal mecanismo de ação desses metabólitos é a reticulação de ácidos nucleicos, que interrompe o processo de transcrição das informações necessárias para a síntese proteica e, consequentemente, para a divisão celular.

[ 26 ], [ 27 ]

Ciclofosfamida

A meia-vida da ciclofosfamida é de 6 horas e é prolongada pela administração concomitante de alopurinol. Em doses muito altas, a ciclofosfamida suprime a divisão de todas as células do corpo, sendo os efeitos da supressão da medula óssea clinicamente mais importantes. Quando administrada por via oral em doses que reduzem a contagem de leucócitos para 3.000 células/µl (contagem de neutrófilos de 1.500 células/µl), a resposta imune a novos antígenos (mediada por células T e B) é suprimida. Nessas doses, a ciclofosfamida tem menor efeito sobre a inflamação, pode suprimir a proliferação de fibroblastos e, consequentemente, o desenvolvimento de fibrose, mas seu principal efeito é a supressão do sistema imunológico.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Tomar ciclofosfamida por via oral

A ciclofosfamida é geralmente administrada por via oral na dose de 2 a 2,5 mg/kg/dia. Em casos de lesão renal grave (como glomerulonefrite rapidamente progressiva) ou vasculite sistêmica, pode-se iniciar uma dose de 3,5 a 4 mg/kg/dia. Espera-se uma diminuição do número de leucócitos no sangue periférico para aproximadamente 3.500 células/µl (mas não inferior a 3.000 células/µl), enquanto o número de neutrófilos deve ser de 1.000 a 1.500 células/µl. O número de leucócitos diminui ao longo de vários dias ou semanas. Durante esse período de indução da imunossupressão, é muito importante verificar o número de leucócitos no sangue periférico pelo menos a cada dois dias, para que, se o número de leucócitos cair abaixo do nível permitido, a dose do medicamento possa ser reduzida ou descontinuada.

A partir do momento em que o nível de leucócitos se estabiliza, seu conteúdo deve ser monitorado pelo menos uma vez a cada 2 semanas. Com o tempo, a dose de ciclofosfamida necessária para manter os leucócitos no nível adequado deve ser reduzida. Se a prednisolona (que protege a medula óssea da supressão) for prescrita simultaneamente com a ciclofosfamida, quando a dose de prednisolona for reduzida, a dose de ciclofosfamida também deverá ser reduzida.

Efeitos colaterais do tratamento com ciclofosfamida

Os efeitos colaterais durante o tratamento com ciclofosfamida podem ser de curto prazo, desaparecendo após a descontinuação do tratamento (náuseas, vômitos, diarreia, alopecia e infecções que se desenvolvem durante o período de leucopenia), e de longo prazo (falência gonadal com possibilidade de infertilidade subsequente, sobre a qual os pacientes devem ser alertados; cistite hemorrágica, efeito teratogênico, tumores e infecções crônicas). Com uma dose cumulativa de até 200 mg/kg, a probabilidade de efeitos colaterais graves é baixa, mas aumenta significativamente com uma dose cumulativa acima de 700 mg/kg. Nesse sentido, ao decidir sobre o tratamento de longo prazo com ciclofosfamida, os pacientes (especialmente homens jovens) devem ser informados sobre possíveis complicações. Com doses muito altas, pode ocorrer a síndrome da secreção inadequada de ADH.

Pulsoterapia com ciclofosfamida intravenosa

Um grupo de nefrologistas liderado por J. Balow e A. Steinberg (Institutos Nacionais de Saúde, EUA) propôs a "pulsoterapia" com ciclofosfamida para o tratamento de pacientes com glomerulonefrite lúpica no início da década de 1980. Atualmente, ela é considerada altamente eficaz e, ao mesmo tempo, apresenta menos efeitos colaterais do que a ciclofosfamida oral convencional. Doses de 0,5 a 2,0 g/m² de superfície corporal foram utilizadas ^, causando uma queda nos níveis de leucócitos para um máximo de 2.000 a 3.000 células/μl, o que ocorre entre o 8º e o 12º dia, retornando então ao normal aproximadamente na 3ª semana. Os pulsos foram utilizados a cada 3 meses, com duração de tratamento de 2 anos ou mais. Verificou-se que a frequência de complicações da bexiga urinária com este regime (1 pulso a cada 3 meses) é significativamente reduzida. Isso provavelmente se deve ao fato de que a duração do contato dos metabólitos tóxicos da ciclofosfamida com a parede da bexiga é reduzida para aproximadamente 36 horas a cada 3 meses, e a dose total do medicamento ao longo desses 3 meses também é reduzida. Infecções, tanto graves quanto menos graves (por exemplo, herpes zoster), continuaram a ser observadas, especialmente durante o período de declínio máximo na contagem de leucócitos. A amenorreia continuou sendo um problema sério, embora sua incidência tenha diminuído um pouco (45% em vez dos 71% observados com a terapia oral de longo prazo).

Nos anos seguintes, nosso centro e vários outros centros propuseram novas modalidades de uso da ciclofosfamida, em particular, aumentando a frequência de pulso para uma vez por mês na fase inicial do tratamento para lúpus e glomerulonefrite idiopática crônica. A eficácia do tratamento só pode ser avaliada após 6 meses. Se houver sinais de melhora, continue o tratamento da glomerulonefrite por mais 3 meses; posteriormente, se for necessário continuar o tratamento, os intervalos entre os pulsos devem ser aumentados para 2 a 3 meses. O risco de desenvolvimento de efeitos colaterais depende da dose total do medicamento.

Ao administrar pulsoterapia com ciclofosfamida, as seguintes condições devem ser atendidas:

• Para evitar a supressão grave da medula óssea, a dose do medicamento deve corresponder ao nível de SCF, uma vez que os metabólitos da ciclofosfamida são excretados pelos rins (o medicamento é administrado por via intravenosa em 150-200 ml de solução isotônica de cloreto de sódio por 30-60 minutos):
  • com FC normal - 15 mg/kg de peso corporal do paciente (ou aproximadamente 0,6-0,75 g/m2 ^de superfície corporal);
  • com um CF menor que 30 ml/min - 10 mg/kg (ou cerca de 0,5 g/m2 ⁾.
• É necessário um monitoramento rigoroso do nível de leucócitos no 10º e 14º dia após a pulsoterapia: se o nível de leucócitos cair para <2000 células/μl, reduzir a próxima dose em 25%; se o nível de leucócitos for >4000 células/μl, aumentar a próxima dose de ciclofosfamida em 25% (até 1 g/m2 ⁾;
• Para prevenir náuseas e vômitos, são recomendados antagonistas dos receptores de serotonina: cerucal 10 mg 3 vezes ao dia, ondansetrona 4-8 mg por via oral 3-4 vezes a cada 4 horas (como alternativa - navoban ou latran); pode ser combinado com uma dose única de 10 mg de dexametasona por via oral;
• para prevenir o efeito tóxico dos metabólitos da ciclofosfamida na membrana mucosa da bexiga: estimulação da micção frequente (aumento da ingestão de líquidos) e ingestão de mesna, que se liga aos metabólitos tóxicos na bexiga (4 vezes a cada 3 horas, a dose total corresponde a 80% da dose de ciclofosfamida).

Utilizando métodos de modelagem matemática, foram identificadas características prognósticas que permitem prever com antecedência a sensibilidade do paciente à terapia com doses ultra-altas de ciclofosfamida, evitando assim a prescrição injustificada de imunossupressores. Os resultados da análise realizada em 44 pacientes com glomerulonefrite indicam que:

• o tratamento da glomerulonefrite com doses ultra-altas de ciclofosfamida é tolerado satisfatoriamente pela maioria (89%) dos pacientes com glomerulonefrite crônica;
• ao final do tratamento, foi registrado efeito positivo em quase 50% dos pacientes previamente resistentes à terapia imunossupressora oral;
• Um bom resultado a longo prazo pode ser esperado em pacientes com níveis de creatinina normais e duração da doença não superior a 2 anos. A precisão do prognóstico (especialmente com níveis de creatinina elevados e duração da doença superior a 2 anos) é aumentada pela realização de uma biópsia renal: maior eficiência pode ser assumida para MN, GNMP e GNMC, menor para glomeruloesclerose segmentar focal e glomerulonefrite esclerosante. No entanto, o grau de atividade do processo imunoinflamatório é de importância decisiva: para todas as variantes morfológicas, a sobrevida é maior com um alto índice de atividade morfológica;
• Para atingir o efeito (em pacientes potencialmente sensíveis à ciclofosfamida), é necessário tratamento de longo prazo para glomerulonefrite (pelo menos 6,0 g de ciclofosfamida por 6 meses ou mais). O tratamento insuficiente piora significativamente o prognóstico, especialmente com níveis elevados de creatinina;
• uma resposta positiva do paciente ao final do tratamento (remissão completa ou parcial) é um indicador de um bom prognóstico a longo prazo;
• a falta de uma resposta imediata torna um bom prognóstico improvável.

Clorbutina

É prescrito na dose de 0,1-0,2 mg/kg x dia. A meia-vida é de 1 hora; é completamente metabolizado. A clorbutina age mais lentamente do que a ciclofosfamida, e a supressão da medula óssea associada se desenvolve menos rapidamente e é frequentemente reversível. Os efeitos colaterais incluem distúrbios gastrointestinais e insuficiência gonadal. Efeitos colaterais menos comuns incluem fibrose pulmonar, convulsões, dermatite e lesão hepática tóxica. Tumores se desenvolvem com menos frequência do que com a ciclofosfamida.

Em homens jovens, a ciclofosfamida é preferível (menos gonadotóxica que a clorbutina) na dose de <2 mg/(kg x dia); em mulheres e homens idosos - clorbutina (os ovários são menos sensíveis aos efeitos tóxicos de drogas alquilantes) na dose de 0,15 mg/(kg x dia).

[ 36 ], [ 37 ]

Antimetabólitos e tratamento da glomerulonefrite

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Azatioprina

A azatioprina, um análogo da base purínica hipoxantina, é um derivado da 6-mercaptopurina. Os metabólitos da azatioprina inibem enzimas necessárias para a síntese de DNA, suprimindo assim qualquer resposta imunológica que exija divisão celular. A azatioprina é administrada na dose de 1-3 mg/mg/kg/dia, sendo a dose selecionada de forma a manter a contagem de leucócitos em pelo menos 5.000 células/μl. O principal efeito colateral é a supressão da medula óssea, especialmente a neutropenia com o desenvolvimento de infecções. Outras complicações incluem anemia, trombocitopenia, hepatite, dermatite, estomatite, alopecia, distúrbios gastrointestinais e aumento do risco de tumores, especialmente câncer de pele e linfomas.

Em geral, em comparação com a ciclofosfamida, a azatioprina atua menos ativamente na inflamação renal, mas causa menos complicações graves. Em pacientes com sinais de insuficiência renal, não é recomendado o uso de azatioprina em conjunto com alopurinol, que bloqueia sua inativação.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Imunossupressores seletivos e tratamento da glomerulonefrite

Ciclosporina A

A ciclosporina A é um polipeptídeo cíclico de origem fúngica, sintetizado em 1980. É eliminada do corpo pelo fígado através dos ductos biliares. O efeito da ciclosporina A na resposta imune se deve à supressão não apenas da atividade das células T auxiliares no momento da apresentação do antígeno, mas também da produção de interleucina-2, da proliferação de células T citotóxicas e, indiretamente (através da supressão de células T), da ativação de células B. A ciclosporina A não tem efeito sobre uma resposta de anticorpos já desenvolvida.

A maior experiência com o uso da ciclosporina A foi acumulada no transplante renal. Nos últimos anos, ela tem sido usada para tratar a síndrome nefrótica resistente a esteroides, com doses mais baixas prescritas para prevenir a nefrotoxicidade do que no transplante renal. De acordo com alguns dados, ao contrário de pacientes com rim transplantado, a eficácia da ciclosporina A em pacientes com glomerulonefrite não está tão claramente relacionada à concentração do fármaco no plasma sanguíneo.

A ciclosporina A pode ser um tratamento alternativo para pacientes com glomerulonefrite com síndrome nefrótica esteroide-resistente ou esteroide-dependente. Trata-se principalmente de pacientes com alterações mínimas (nefrose lipoide) e glomeruloesclerose segmentar e focal, cuja patogênese está relacionada à hiperprodução de linfocinas, suprimida pela ciclosporina A.

A frequência de resultados positivos do tratamento é de cerca de 80% com alterações mínimas e 50% com GESF. Em nossas observações, o tratamento da glomerulonefrite com ciclosporina A foi acompanhado de remissão em 20 de 25 pacientes com síndrome nefrótica dependente e resistente a esteroides.

Antes do tratamento, é obrigatória uma biópsia renal: esclerose intersticial, atrofia tubular ou dano vascular impedem a administração de ciclosporina A. Em pacientes com mais de 60 anos, o medicamento aumenta o risco de desenvolver tumores.

A dose diária inicial de ciclosporina A para adultos é de 2,5 a 5 mg/kg e para crianças, de 6 mg/kg. Dependendo da morfologia da glomerulonefrite, geralmente observa-se uma diminuição da proteinúria em 1 a 3 meses. O nível de ciclosporina A no sangue nem sempre se correlaciona com a eficácia do tratamento, mas é útil para monitorar a precisão da ingestão do medicamento pelo paciente e detectar possíveis interações da ciclosporina A com outros medicamentos. O monitoramento da função renal é obrigatório: um aumento de 30% na creatinina em relação ao nível inicial requer uma redução de 30 a 50% na dose de ciclosporina A.

Os efeitos colaterais mais graves são a nefrotoxicidade, que é dose-dependente e geralmente reversível, e o desenvolvimento de hipertensão arterial, que está associada ao espasmo da arteríola glomerular aferente.

Outros efeitos colaterais incluem hipertricose e hipertrofia gengival (a azitromicina ajuda com esta última; o metronidazol também pode ajudar).

A nefrotoxicidade da ciclosporina durante a administração a longo prazo é frequentemente difícil de avaliar clinicamente. A administração contínua de ciclosporina por 12 a 38 meses é acompanhada por um aumento significativo na fibrose túbulo-intersticial, e sua gravidade em biópsias repetidas correlaciona-se com o número de glomérulos com esclerose segmentar na primeira biópsia, o nível de creatinina no momento da primeira biópsia e com uma dose de ciclosporina superior a 5,5 mg/kg por dia. O desenvolvimento de nefrotoxicidade pode não ser clinicamente perceptível, uma vez que não há correlação direta entre a gravidade do dano estrutural e o estado da função renal. Para prevenir a nefrotoxicidade, é necessária a ingestão adequada de líquidos e a exclusão, na medida do possível, de outros medicamentos nefrotóxicos, especialmente AINEs, uma vez que, em pacientes com hipovolemia, o bloqueio da produção de prostaglandinas pode piorar acentuadamente o fluxo sanguíneo renal.

Após a descontinuação da ciclosporina A, é possível a recidiva da síndrome nefrótica, e a síndrome nefrótica dependente de esteroides pode se tornar dependente da ciclosporina A. No entanto, pacientes com complicações da terapia com esteroides toleram a ciclosporina A muito bem.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ]

Tacrolimus (FK-506) e micofenolato mofetil

Atualmente, estão sendo feitas tentativas de usar novos imunossupressores em nefrologia - tacrolimus e micofenolato mofetil.

O tacrolimus (FK-506) é um inibidor da calcineurina, com mecanismo de ação semelhante ao da ciclosporina A. Suprime de forma relativamente seletiva os CD4 T-helpers; possivelmente suprime a liberação de citocinas de forma um pouco mais intensa; um efeito inibitório sobre a produção do fator de permeabilidade vascular não pode ser descartado. Em um experimento, a introdução do FK-506 preveniu o desenvolvimento de nefrite autoimune em ratos.

O tacrolimus tem o mesmo espectro de numerosos efeitos colaterais que a ciclosporina A: nefrotoxicidade aguda e crônica, neurotoxicidade, hipertensão, hiperlipidemia, aumento dos níveis de potássio e ácido úrico.

O micofenolato de mofetila, um derivado do ácido micofenólico, é um inibidor da inosina monofosfato desidrogenase que depleta os nucleotídeos de guanidina nas células, inibindo seletivamente a proliferação de linfócitos T e B, a produção de anticorpos e a formação de linfócitos T citotóxicos. Além disso, inibe a glicosilação de moléculas de adesão, o que pode afetar o influxo de linfócitos para os locais de inflamação em transplantes rejeitados. É usado principalmente em transplantologia. Suprime a proliferação de células mesangiais de ratos e humanos em cultura de tecidos sem o desenvolvimento de necrose celular ou apoptose.

O micofenolato de mofetila causa uma série de efeitos colaterais gastrointestinais graves: náuseas, vômitos e diarreia, que exigem a redução da dose do medicamento ou mesmo a descontinuação do tratamento para glomerulonefrite. A leucopenia se desenvolve com a mesma frequência que a azatioprina. O risco de infecções oportunistas aumenta.

A nova forma do medicamento (Mayfortic), que é solúvel apenas no intestino, causa menos efeitos colaterais gastrointestinais e abre caminho para um uso mais amplo deste medicamento.

Observações clínicas de glomerulonefrite ainda são escassas. Assim, F. Schweda et al. (1997) obtiveram remissão durante o tratamento com tacrolimus em uma jovem com alterações mínimas nos glomérulos e no SN, resistente a glicocorticoides e ciclosporina A, por 20 meses, sem efeitos colaterais visíveis. M. Choi et al. (1997) utilizaram micofenolato de mofetila para tratar 8 pacientes com síndrome nefrótica dependente de esteroides ou ciclosporina A (com diferentes bases morfológicas) – a condição melhorou em 6 pacientes. A maior experiência foi obtida em ensaios controlados em pacientes com nefrite lúpica proliferativa difusa, nos quais o micofenolato de mofetila foi usado como terapia supressiva [Chan, 2000] ou de manutenção [Contreras, 2004]. A principal conclusão desses estudos é que o micofenolato mofetil é tão eficaz quanto a ciclofosfamida em causar remissão da nefrite, mas aumenta a sobrevida dos pacientes devido a um menor número de complicações sépticas.

Regimes combinados para o tratamento da glomerulonefrite

Entre os regimes de tratamento combinados, os mais comuns são os glicocorticoides com citostáticos e os chamados de 4 componentes.

Glicocorticoides em combinação com vários citostáticos podem ser administrados por via oral, bem como parenteral. Por exemplo, a pulsoterapia com metilprednisolona é administrada, seguida pela administração oral de prednisolona e citostáticos, e a pulsoterapia com ciclofosfamida e metilprednisolona. Os seguintes regimes combinados de pulsoterapia são utilizados: no primeiro dia, 800-1200 mg de ciclofosfamida e 1000 mg de metilprednisolona ou prednisolona são administrados por via intravenosa; nos dois dias seguintes, apenas metilprednisolona ou prednisolona.

Um regime de tratamento exclusivo com glicocorticoides e citostáticos alternados foi proposto por S. Ponticelli et al. (1984). Durante os primeiros 3 dias do primeiro mês de tratamento, metilprednisolona é administrada por via intravenosa (1000 mg); nos 27 dias seguintes, a metilprednisolona é administrada por via oral diariamente na dose de 0,4 mg/kg, ou seja, 28 mg para um peso corporal de 70 kg; durante o segundo mês de tratamento, o paciente toma apenas clorbutina em uma dose muito alta (0,2 mg/kg por dia), ou seja, 14 mg para um peso corporal de 70 kg. Este ciclo de 2 meses é repetido 3 vezes; a duração total do tratamento é de 6 meses.

[ 53 ], [ 54 ]

Terapia de seis meses com metilprednisolona e clorbutina (regime PONTICELLI)

A. Meses 1º, 3º, 5º

Metilprednisolona - 1000 mg por via intravenosa durante 3 dias, seguida de administração oral de prednisolona, 0,5 mg/kg/dia) - durante 27 dias.

B. Meses 2º, 4º, 6º

Clorbutina - 0,2 mg/kg/dia) - por 30 dias

Recomendações:

Metilprednisolona intravenosa - a dose pode ser reduzida para 500 mg por pulso em pacientes com peso inferior a 50 kg.

Clorbutina - a dose deve ser reduzida para 0,1 mg/kg/dia) se o nível de leucócitos for menor que 5000 células/mm3 ^e descontinuada completamente se o nível for menor que 3000 células/ ^mm3.

Possíveis modificações

A clorbutina é indicada na dose de 0,1 mg/kg por dia:

• em homens jovens para prevenir azoospermia;
• em pacientes que desenvolveram leucopenia após 1 mês de tratamento.

Em 1968, P. Kincaid-Smith propôs a combinação de imunossupressores (prednisolona e citostáticos) com anticoagulantes (heparina seguida de sua substituição por varfarina) e agentes antiplaquetários (dipiridamol 400 mg/dia) no tratamento da glomerulonefrite de progressão rápida. Posteriormente, essa combinação foi denominada esquema de 4 componentes. Esquemas semelhantes também são utilizados, nos quais a clorbutina é prescrita em vez da ciclofosfamida. Além disso, um esquema modificado foi proposto: prednisolona na dose de 60 mg/dia, azatioprina na dose de 2 mg/kg x dia, dipiridamol na dose de 10 mg/kg x dia e heparina na dose que causa a duplicação do tempo de trombina são prescritos por 8 semanas. Em seguida, por um ano, o tratamento da glomerulonefrite é continuado com azatioprina e dipiridamol nas mesmas doses, e a heparina é substituída por fenilina (em uma dose que causa a duplicação do tempo de protrombina). Regimes semelhantes sem prednisolona são recomendados.

Em alguns pacientes com insuficiência renal de progressão lenta, o tratamento agressivo com corticosteroides e/ou citostáticos pode melhorar a função renal. No entanto, pacientes com insuficiência renal são mais sensíveis aos efeitos colaterais dos imunossupressores. Portanto, o tratamento da glomerulonefrite deve ser utilizado apenas se houver uma chance real de melhora.