Tratamento da osteoartrose: condroprotectores

Sulfato de glucosamina

Como componente natural da cartilagem articular, o sulfato de glucosamina (um derivado sulfatado do amino monossacarídeo natural glucosamina) foi utilizado pela primeira vez como meio de estimular processos reparadores em pacientes com osteoartrite há mais de 20 anos. O sulfato de glucosamina apresenta boa biodisponibilidade quando administrado por via oral e um perfil farmacocinético favorável à osteoartrite, incluindo afinidade pela cartilagem articular. Em condições in vivo, a glucosamina é sintetizada pelos condrócitos a partir da glicose na presença de glutamina. A glucosamina é então utilizada pelos condrócitos para sintetizar glicosaminoglicanos e proteoglicanos.

A glucosamina desempenha um papel importante nos processos bioquímicos que ocorrem na cartilagem articular, pois forma as cadeias polissacarídicas dos principais glicosaminoglicanos do líquido sinovial e da matriz da cartilagem.

Efeitos farmacodinâmicos do sulfato de glucosamina

Ação	Dados de pesquisa
Anabólico	A glucosamina é um substrato essencial para a síntese de glicosaminoglicanos e proteoglicanos (Vidal et al. 1978) Estimula a síntese de proteoglicanos pela cultura de condrócitos humanos (Bassleer C. et al., 1998) aumenta a expressão de genes de proteoglicanos em condrócitos humanos (Piperno M. et al., 2000)
Anti-catabólico	Inibe a ação de enzimas catabólicas como estromelisina, colagenase, fosfolipase A 2 e agrequinase (Jimenez SA et al., 1997; Sandy JD et al., 1998; Dodge GR et al., 1999; Piperno M. et al., 2000) Promove a adesão dos condrócitos à fibronectina (Piperno M. et al., 1998)
Anti-inflamatório	Inibe a formação de radicais superóxido (Setnikar I. et al., 1991) Inibe a atividade de enzimas lisossômicas (Setnikar I. et al., 1991) Inibe a síntese de MO induzida (Shikman AR et al., 1999) Reduz os níveis de IL-1R no fluido sinovial (Pelletier JP et al., 1999) Não inibe a síntese de prostaglandinas (Setnikar I. et al., 1991)

Em um estudo controlado, W. Noack et al. (1994) observaram que a eficácia do tratamento de quatro semanas com sulfato de glucosamina na dose de 1500 mg/dia (n = 126) excedeu significativamente a do placebo (n = 126). O efeito do tratamento tornou-se evidente após duas semanas de terapia e, subsequentemente, por duas semanas, os sintomas de osteoartrite continuaram a diminuir. O número de efeitos colaterais no grupo principal não foi estatisticamente diferente do grupo placebo.

H. Muller-Fasbender et al. (1994), em um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, constataram que a eficácia de uma terapia de quatro semanas com sulfato de glucosamina na dose de 1500 mg/dia (n=100) foi equivalente à do ibuprofeno na dose de 1200 mg/dia (n=99) em pacientes com osteoartrite de joelho. O sulfato de glucosamina foi inferior ao ibuprofeno na velocidade de início do efeito (2 semanas após o início da terapia), mas foi significativamente superior em segurança (6% de efeitos colaterais no grupo sulfato de glucosamina e 35% no grupo ibuprofeno; p<0,001). A descontinuação prematura do tratamento foi registrada em 1% dos pacientes que tomaram sulfato de glucosamina e em 7% dos pacientes tratados com ibuprofeno (p=0,035).

O tratamento de seis semanas de pacientes com osteoartrite das articulações do joelho por administração intramuscular do medicamento (n ⁵ = 79, 400 mg 2 vezes por semana) também se mostrou mais eficaz do que o placebo (n = 76), de acordo com um estudo duplo-cego randomizado.

O objetivo do estudo de GX Qui et al. (1998) foi comparar os efeitos do sulfato de glucosamina e do ibuprofeno nos sintomas da osteoartrite do joelho. Durante 4 semanas, 88 pacientes receberam sulfato de glucosamina na dose de 1500 mg/dia e 90 pacientes receberam ibuprofeno na dose de 1200 mg/dia, seguidos por um período de observação de 2 semanas após o término do tratamento. Os autores constataram que a eficácia do sulfato de glucosamina foi equivalente à do ibuprofeno, e o efeito se manteve por 2 semanas após o término do tratamento com sulfato de glucosamina.

JY Reginster et al. (2001) estudaram o efeito do sulfato de glucosamina na dose de 1500 mg/dia (n=106) na progressão das alterações estruturais articulares e nos sintomas de osteoartrite em pacientes com gonartrose, em comparação com placebo (n=106) após três anos de tratamento. No grupo placebo, a progressão do estreitamento do espaço articular foi observada a uma taxa média de 0,1 mm por ano, enquanto nos pacientes tratados com sulfato de glucosamina, a progressão do estreitamento do espaço articular não foi observada. Assim, ao final de 3 anos de terapia, a altura média e mínima do espaço articular em pacientes que receberam sulfato de glucosamina foi significativamente maior do que no grupo placebo (p=0,043 e p=0,003, respectivamente).

Em média, em ensaios clínicos controlados de curto prazo, os efeitos colaterais durante o tratamento com sulfato de glucosamina foram observados em 15% dos casos; efeitos colaterais foram registrados nos grupos placebo com aproximadamente a mesma frequência. Os efeitos colaterais da terapia com sulfato de glucosamina foram geralmente transitórios, leves e se manifestaram como sensação de desconforto e dor abdominal, constipação, diarreia, flatulência, náusea. Reações de hipersensibilidade (erupção cutânea com coceira, eritema) foram raras, e muito raras - dor de cabeça, distúrbios visuais e queda de cabelo.

Sulfato de condroitina

O sulfato de condroitina é um glicosaminoglicano localizado na matriz extracelular da cartilagem articular. Estudos farmacocinéticos demonstraram que, quando administrado por via oral, é bem absorvido e encontrado em altas concentrações no líquido sinovial. Estudos in vitro demonstraram que o sulfato de condroitina possui atividade anti-inflamatória, principalmente sobre o componente celular da inflamação, estimula a síntese de ácido hialurônico e proteoglicanos e inibe a ação de enzimas proteolíticas.

V. Mazieres et al. (1996) estudaram em um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo a eficácia e tolerabilidade do sulfato de condroitina em 120 pacientes com osteoartrite das articulações do joelho e do quadril. Os pacientes tomaram sulfato de condroitina ou placebo por 3 meses, 4 cápsulas por dia, seguido por uma fase de observação de 2 meses, durante a qual os resultados remotos foram avaliados. O critério primário de eficácia foi a necessidade de AINEs, expressa em equivalente de diclofenaco (mg). Após a conclusão do tratamento de 3 meses, os pacientes que tomaram sulfato de condroitina precisaram significativamente de menos AINEs do que os pacientes que receberam placebo, e durante o período de observação a dose média diária de AINEs continuou a diminuir. A análise dos critérios secundários de eficácia (VAS, índice de Lequesne, avaliação geral da eficácia pelo médico e pelos pacientes) também demonstrou uma vantagem estatisticamente significativa do medicamento estudado sobre o placebo. A tolerabilidade do sulfato de condroitina foi comparável à do placebo - efeitos colaterais foram registrados em 7 pacientes do grupo de controle (gastralgia, constipação, diarreia, edema palpebral) e em 10 pacientes do grupo de controle (gastralgia, náusea, diarreia, sonolência, ressecamento da mucosa oral).

Outro estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo comparou a eficácia e a tolerabilidade de dois regimes de dosagem de sulfato de condroitina (1200 mg/dia em dose única ou em 3 doses) em pacientes com osteoartrite de joelho (Kellgren e Lawrence estágios I-III). Os pacientes que receberam sulfato de condroitina apresentaram uma redução significativa no índice de Lequesne e na EVA (p < 0,01), enquanto no grupo placebo houve apenas uma alteração positiva significativa na EVA (p < 0,05) e uma tendência insignificante à redução do índice de Lequesne (p > 0,05). A tolerabilidade do sulfato de condroitina foi satisfatória e comparável à tolerabilidade do placebo (efeitos colaterais foram observados em 16 de 83 pacientes tratados com sulfato de condroitina e em 12 de 44 pacientes que receberam placebo).

Na publicação de L. Bucsi e G. Poor (1998), foram resumidos os resultados de um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, com duração de 6 meses, sobre a eficácia e tolerabilidade do sulfato de condroitina na dose de 800 mg/dia em 80 pacientes com osteoartrite das articulações do joelho (estágios I-III de acordo com Kellgren e Lawrence), conduzido em dois centros. De acordo com os dados da EVA, foi observada uma lenta diminuição da intensidade da dor no grupo sulfato de condroitina ao longo do estudo (em 23% após 1 mês, em 36% após 3 meses, em 43% ao final do tratamento), enquanto uma diminuição insignificante no indicador foi observada em comparação com o placebo (em 12% após 1 mês, em 7% após 3 meses e em 3% ao final do estudo). Dinâmica semelhante foi observada para o índice de Lequesne. A tolerabilidade do sulfato de condroitina e do placebo foi a mesma.

D. Uebelhart et al. (1998) estudaram, em um estudo piloto randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, o efeito do sulfato de condroitina (800 mg/dia durante 1 ano) na progressão da osteoartrite das articulações do joelho em 42 pacientes. A análise digital automática de radiografias das articulações do joelho realizadas antes e após o tratamento mostrou que, nos pacientes tratados com sulfato de condroitina, foi observada estabilização da altura do espaço articular na região medial do TFO da articulação do joelho, enquanto no grupo placebo houve um estreitamento significativo do espaço articular.

Na Ucrânia, um medicamento desse grupo, o Structum (Pierre Fabre Medicament, França), está registrado. Ele contém sulfato de condroitina obtido do tecido cartilaginoso de aves (dois isômeros, condroitina-4 e 6-sulfato). Numerosos estudos comprovaram que o Structum suprime os processos catabólicos na cartilagem: inibe a síntese das metaloproteases da matriz colagenase e agrekenase, inibe a apoptose dos condrócitos, suprime a síntese de anticorpos contra o colágeno e ativa processos anabólicos: aumenta a síntese de proteoglicanos e colágeno in vitro e estimula a síntese de ácido hialurônico. Todos esses dados indicam o potencial efeito "condromodificador" do sulfato de condroitina.

O Structum restaura a integridade mecânica e a elasticidade da matriz cartilaginosa e atua como uma espécie de lubrificante para as superfícies articulares. Clinicamente, isso se manifesta em uma melhora significativa na mobilidade articular, uma redução efetiva na intensidade da síndrome dolorosa e uma redução na necessidade de AINEs.

A dose diária é de 1 g (1 cápsula 2 vezes ao dia). O tratamento inicial recomendado para atingir um efeito terapêutico estável deve ser de 6 meses, e a duração do efeito colateral é de 3 a 5 meses.

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Preparações de ácido hialurônico e hialuronato de sódio

Preparações de ácido hialurônico e hialuronato de sódio são agentes antiartrose de ação lenta que contêm ácido hialurônico ou seu sal de sódio – um polissacarídeo, um componente natural da cartilagem articular. O ácido hialurônico é um fator natural que participa do trofismo da cartilagem articular.

O ácido hialurônico e seu sal de sódio têm sido objeto de muitos estudos em pacientes com osteoartrite, nos quais AINEs ou GCS para administração intra-articular serviram como medicamento de referência.

Ao comparar injeções intra-articulares de ácido hialurônico e metilprednisolona em pacientes com osteoartrite, foi revelada uma eficiência igualmente alta no controle dos sintomas da osteoartrite. Observou-se uma remissão mais longa dos sintomas de osteoartrite após o tratamento com ácido hialurônico do que após o uso de corticoides glicêmicos (GCS). G. Leardini et al. (1987) recomendaram o ácido hialurônico como alternativa aos GCS para injeções intra-articulares.

Atualmente, existe uma postura ambígua em relação às preparações de ácido hialurônico. Há dados que indicam que o efeito de suas injeções intra-articulares é composto pela soma dos efeitos do placebo e da artrocentese, sempre realizada antes da injeção. Além disso, J.R. Kirwan, E. Rankin (1997) e G.N. Smith et al. (1998) descobriram o efeito prejudicial do ácido hialurônico na condição da cartilagem articular em animais.

De acordo com KD Brandt (2002), os resultados contraditórios dos estudos clínicos sobre o ácido hialurônico dependem, em certa medida, da introdução imprecisa do fármaco na cavidade articular. Assim, de acordo com A. Johns et al. (1997), apenas em 66% dos casos a metilprednisolona de depósito foi introduzida com precisão na cavidade articular do joelho, enquanto a eficácia do tratamento correlacionou-se com a precisão da penetração na cavidade articular. A precisão da introdução do fármaco na cavidade articular aumenta com a aspiração preliminar do fluido. Além disso, os resultados contraditórios dos estudos clínicos sobre o uso de preparações de ácido hialurônico podem ser devidos ao fato de que polissacarídeos de diferentes pesos moleculares e diferentes origens são usados em sua fabricação.

O uso de injeções intra-articulares de ácido hialurônico é recomendado para pacientes nos quais outros tipos de tratamento são ineficazes ou causam efeitos colaterais que exigem a interrupção do tratamento.

Diacereína

A diacereína é um derivado da antraquinona capaz de inibir a produção de IL-1, IL-6, TNF-α e LIF in vitro, reduzindo o número de receptores ativadores do plasminogênio em sinovócitos e condrócitos, inibindo assim a conversão do plasminogênio em plasmina e reduzindo a formação de óxido nítrico. Devido a esses efeitos, a diacereína reduz a produção das metaloproteases colagenase e estromelisina e inibe a liberação de enzimas lisossomais, como beta-glucuronidase, elastase e mieloperoxidase. Ao mesmo tempo, o fármaco estimula a síntese de proteoglicanos, glicosaminoglicanos e ácido hialurônico. Em modelos experimentais de osteoartrose em animais in vivo, a diacereína reduz efetivamente a inflamação e os danos à cartilagem articular sem afetar a síntese de PG.

A diacereína é considerada um medicamento sintomático de ação lenta para o tratamento da osteoartrite (SYSADOA), pois o efeito analgésico ocorre após 2 a 4 semanas de tratamento, atinge o máximo após 4 a 6 semanas e persiste por vários meses após o término da terapia. Nas primeiras 2 a 3 semanas de tratamento, se necessário, a terapia com diacereína pode ser combinada com AINEs ou os chamados analgésicos simples. Os seguintes efeitos colaterais são observados durante o tratamento com diacereína:

• fezes soltas (em 7% dos casos) durante os primeiros dias de terapia, desaparecendo espontaneamente na maioria dos casos,
• diarreia, dor na região epigástrica (em 3-5% dos casos),
• náuseas, vômitos (em < 1% dos casos).

Conforme estabelecido em um estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo em pacientes com osteoartrite das articulações do quadril, a diacereína na dose de 100 mg/dia não foi inferior em eficácia ao tenoxicam (80 mg/dia) e significativamente superior ao placebo. Ao mesmo tempo, a combinação de diacereína e tenoxicam foi significativamente mais eficaz do que a monoterapia com diacereína ou tenoxicam. O início do efeito analgésico da diacereína foi observado ao final da primeira semana de tratamento, enquanto a eficácia do tenoxicam foi registrada já nos primeiros dias de terapia. Em pacientes tratados com diacereína, diarreia leve foi observada em 37% dos casos.

Segundo R. Marcolongo et al. (1988), a diacereína teve efeito sintomático equivalente ao do naproxeno, o efeito obtido persistiu por 2 meses após o término da terapia com diacereína, enquanto no grupo de pacientes que tomou naproxeno, tal fenômeno não foi observado.

M. Lesquesne et al. (1998) descobriram que a necessidade de AINEs em pacientes com osteoartrite das articulações do joelho e do quadril durante o tratamento com diacereína foi estatisticamente significativamente menor do que durante o tratamento com placebo.

G. Bianchi-Porro et al. (1991) observaram danos à mucosa gástrica e/ou duodenal em 50% dos pacientes tratados com naproxeno (750 mg/dia) e em 10% dos pacientes que receberam diacereína (100 mg/dia). O medicamento não está registrado na Ucrânia.

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Insaponificáveis de Abacate e Soja

Compostos insaponificáveis de abacate e soja são extraídos de frutas de abacate e soja em uma proporção de 1:2, respectivamente. De acordo com estudos in vitro, eles são capazes de inibir a IL-1 e estimular a síntese de colágeno por cultura de condrócitos humanos, inibir a produção induzida por IL-1 de estromelisina, IL-6, IL-8, PGE2 _e colagenase. A eficácia clínica de compostos insaponificáveis de abacate e soja em pacientes com osteoartrite das articulações do joelho e do quadril foi demonstrada em dois estudos randomizados controlados por placebo. Após 6 meses de tratamento, dinâmica positiva estatisticamente significativa foi observada em pacientes com EVA, índice de Leken e uma diminuição na necessidade de AINEs. Esses medicamentos não estão atualmente registrados na Ucrânia.

Outros tratamentos para osteoartrite

BV Christensen et al. (1992), em um estudo controlado, encontraram uma redução significativa da dor e uma diminuição na dose diária de analgésicos durante o tratamento com acupuntura em pacientes com osteoartrite em preparação para artroplastia (7 de 42 pacientes recusaram a cirurgia). Em vários países, remédios homeopáticos e naturopáticos são usados no tratamento da osteoartrite. Nos últimos anos, surgiram no mercado farmacêutico ucraniano as chamadas preparações biológicas complexas, contendo extratos de cartilagem hialina, discos intervertebrais, cordão umbilical, embriões, placenta suína, extratos vegetais, vitaminas, microelementos, cuja produção se baseia nos princípios da homeopatia (homviorevman, revmagel, traumeel C, discus compositum, cel T).

Alflutop

Alflutop é um extrato estéril de organismos marinhos e consiste em aminoácidos, peptídeos, glicídios e microelementos – íons sódio, potássio, magnésio, ferro, cobre e zinco. De acordo com dados experimentais, o medicamento possui a capacidade única de estimular simultaneamente a síntese de ácido hialurônico e bloquear a atividade da hialuronidase.

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