Perturbações de ansiedade

Atualmente, é geralmente aceito que os transtornos de ansiedade são um grupo de condições psicopatológicas intimamente relacionadas, porém distintas. Isso se reflete nas mudanças relativamente pequenas na categorização básica dos transtornos de ansiedade, introduzidas na quarta revisão do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM), em comparação com a terceira revisão do DSM. De acordo com o DSM-W, nove condições são classificadas como "transtornos de ansiedade" primários: transtorno do pânico com e sem agorafobia; agorafobia sem transtorno do pânico; fobias específicas; fobia social; transtorno obsessivo-compulsivo; transtorno de estresse pós-traumático; transtorno de estresse agudo; e transtorno de ansiedade generalizada.

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Causas perturbações de ansiedade

As causas dos transtornos de ansiedade não são totalmente conhecidas, e fatores mentais e físicos estão envolvidos. Muitas pessoas desenvolvem transtornos de ansiedade sem gatilhos claros. A ansiedade pode ser uma resposta a estressores externos, como o fim de um relacionamento significativo ou a presença de um perigo com risco de vida. Algumas doenças físicas causam ansiedade, como hipertireoidismo, feocromocitoma, hiperadrenocorticismo, insuficiência cardíaca, arritmias, asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). Outras causas físicas incluem o uso de medicamentos; os efeitos de glicocorticoides, cocaína, anfetaminas e até mesmo cafeína podem mimetizar transtornos de ansiedade. A abstinência de álcool, sedativos e algumas drogas ilícitas também pode causar ansiedade.

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Patogênese

Todos nós sentimos medo e ansiedade de vez em quando. O medo é uma resposta emocional, somática e comportamental a uma ameaça externa imediatamente reconhecível (como um ataque ou a possibilidade de um acidente de carro). A ansiedade é um estado emocional desagradável de nervosismo e preocupação; suas causas não são tão óbvias quanto as do medo.

A ansiedade tem menor relação temporal com a ameaça; pode antecipar a ameaça, persistir após o perigo ter passado ou ocorrer na ausência de uma ameaça específica. A ansiedade é frequentemente acompanhada por alterações somáticas e comportamentos semelhantes ao medo.

Um certo nível de ansiedade é adaptativo, permitindo que a pessoa se prepare e melhore o funcionamento do corpo, o que a torna mais cautelosa em situações potencialmente perigosas. No entanto, quando a ansiedade excede um certo nível, causa disfunção e sofrimento severo. Nessa situação, a ansiedade é mal-adaptativa e é considerada um transtorno.

A ansiedade está presente em diversas doenças mentais e somáticas, mas em algumas delas é o sintoma dominante. Os transtornos de ansiedade são mais comuns do que outros tipos de patologia mental. No entanto, às vezes, não são reconhecidos e, consequentemente, não são tratados. A ansiedade crônica desadaptativa que não é tratada pode agravar ou dificultar o tratamento de diversas doenças somáticas.

Na literatura médica, o termo "ansiedade" é entendido como medo ou apreensão excessivos em relação a uma situação de vida específica. Assim, um grau extremo de medo ou apreensão é definido como "ansiedade patológica" se forem inadequados ao nível de desenvolvimento humano – por exemplo, o medo de sair de casa em um estudante do ensino médio, ou às circunstâncias da vida pessoal – por exemplo, o medo de perder o emprego em uma pessoa que lida com sucesso com isso. A pesquisa clínica nos últimos 30 anos tem sido acompanhada por um aprimoramento constante na compreensão da estrutura nosológica dos transtornos de ansiedade. No início do século XX, a compreensão dos transtornos de ansiedade era bastante vaga, mas, com o tempo, o lugar dos transtornos de ansiedade no círculo de outros transtornos mentais foi determinado com mais clareza, em parte sob a influência da pesquisa farmacológica.

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Sintomas perturbações de ansiedade

A ansiedade pode surgir repentinamente, como o pânico, ou aumentar gradualmente ao longo de minutos, horas ou até dias. A ansiedade pode durar de alguns segundos a anos, sendo períodos mais longos mais comuns em transtornos de ansiedade. A ansiedade varia de um mal-estar quase imperceptível ao pânico.

Os transtornos de ansiedade podem ser acompanhados de depressão e coexistir, ou a depressão pode se desenvolver primeiro e os sintomas do transtorno de ansiedade podem aparecer depois.

A decisão sobre se a ansiedade é tão prevalente e grave a ponto de constituir um transtorno é determinada por uma série de fatores. O médico avalia até que ponto esses fatores determinam o diagnóstico. O médico precisa primeiro determinar, com base no histórico do paciente, no exame físico e nos exames laboratoriais apropriados, se a ansiedade é resultado de uma condição médica ou transtorno por uso de substâncias. Também é necessário determinar se a ansiedade é sintoma de outro transtorno mental. Se nenhuma outra causa para a ansiedade for encontrada, se a ansiedade causar sofrimento significativo e interromper o funcionamento, e se não se resolver espontaneamente em poucos dias, então um transtorno de ansiedade é provável e requer tratamento.

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Diagnósticos perturbações de ansiedade

O diagnóstico de um transtorno de ansiedade específico baseia-se em sinais e sintomas característicos. Um histórico familiar de transtornos de ansiedade (excluindo transtorno de estresse agudo e pós-traumático) auxilia no estabelecimento do diagnóstico, visto que alguns pacientes apresentam predisposição hereditária aos mesmos transtornos de ansiedade que seus parentes, bem como uma predisposição geral para desenvolver transtornos de ansiedade. No entanto, alguns pacientes podem apresentar os mesmos transtornos que seus parentes por meio do mecanismo de adoção de padrões comportamentais.

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Tratamento perturbações de ansiedade

A importância do diagnóstico de comorbidades deve ser enfatizada. Por exemplo, pacientes com transtorno de ansiedade frequentemente apresentam depressão, e somente se ela for reconhecida e corrigida o tratamento será bem-sucedido. Além disso, os transtornos de ansiedade são frequentemente complicados pelo desenvolvimento de dependência de psicofármacos, o que requer uma abordagem especial para o tratamento. Outro exemplo: no transtorno de ansiedade generalizada não complicado, os benzodiazepínicos podem ser o medicamento de escolha, mas são ineficazes se o transtorno de ansiedade generalizada estiver associado à depressão grave e são inadequados para pacientes que abusam de substâncias psicotrópicas.

A seleção do tratamento para transtornos de ansiedade também requer a consideração do estado somático do paciente. Todos os pacientes com ansiedade recente devem ser submetidos a um exame físico completo para detectar sinais de doenças somáticas ou neurológicas que possam causar sintomas de transtornos de ansiedade. Um histórico completo de medicamentos atuais e passados também é importante para a seleção da terapia. Se houver suspeita de abuso de psicofármacos, exames laboratoriais são necessários. Uma consulta com um neurologista geralmente não é necessária, mas se forem detectados sintomas de uma doença neurológica, um exame neurológico completo é necessário.

Inibidores seletivos da recaptação da serotonina

Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina constituem uma classe única de medicamentos. Antes de seu desenvolvimento na década de 1980, a busca por novos medicamentos para tratar a ansiedade, como a maioria dos outros transtornos mentais, era empírica, baseada em observações clínicas aleatórias. Os psicofármacos desenvolvidos antes dos ISRS atuavam em diversos sistemas neurotransmissores. Em contraste, os ISRS foram projetados para atuar seletivamente apenas no sítio pré-sináptico de recaptação da serotonina, nos terminais dos neurônios serotoninérgicos. Essa escolha foi predeterminada por observações de que medicamentos eficazes no tratamento da ansiedade e da depressão tinham uma propriedade comum: inibiam a recaptação da serotonina no cérebro.

A eficácia dos ISRS no tratamento da ansiedade e da depressão tem apontado para o importante papel da serotonina na patogênese dessas condições. Isso levou à criação de novos modelos de transtornos mentais em animais de laboratório e impulsionou a pesquisa genética em humanos. A eficácia dos ISRS em uma ampla gama de transtornos mentais também estimulou a busca por semelhanças e diferenças na base neuroquímica dos transtornos de ansiedade e depressão. Na prática clínica, os ISRS tornaram-se amplamente populares por combinarem alta eficácia em diversos transtornos mentais com boa tolerabilidade e segurança.

Existem cinco medicamentos ISRS em uso atualmente: fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina e citalopram. Um sexto medicamento, a zimelidina, foi retirado do mercado devido ao relato de diversos casos de síndrome de Guillain-Barré com seu uso. Este capítulo fornece uma descrição geral de todos os cinco medicamentos como um único grupo, destacando as diferenças individuais entre eles apenas quando clinicamente significativas.

Vários grandes ensaios clínicos randomizados e controlados demonstraram a eficácia dos ISRSs no tratamento de episódios agudos de vários tipos de transtornos de ansiedade. Além do transtorno obsessivo-compulsivo, a maior experiência com ISRSs foi acumulada no transtorno do pânico. Fluvoxamina, paroxetina, sertralina e citalopram demonstraram ser eficazes nessa condição. Embora praticamente não haja dados sobre a eficácia comparativa de vários ISRSs, pode-se presumir que todos sejam igualmente eficazes no transtorno do pânico. As diferenças entre os medicamentos dizem respeito principalmente à duração do período de meia-eliminação e à capacidade de interagir com outros medicamentos. Esta última característica depende principalmente das diferenças no efeito sobre as enzimas hepáticas que metabolizam os medicamentos.

Existem poucas publicações sobre a eficácia dos ISRS em transtornos de ansiedade que não o transtorno do pânico. Dois de três pequenos estudos demonstraram a eficácia da fluvoxamina e da sertralina na fobia social, enquanto o estudo da paroxetina foi menos conclusivo. Um estudo demonstrou a eficácia da fluoxetina no TEPT, e ela foi eficaz nos efeitos de traumas em civis, mas não em veteranos de guerra. Não há publicações sobre a eficácia dos ISRS no transtorno de ansiedade generalizada isolado. Embora existam evidências da eficácia da maioria dos ISRS no transtorno do pânico, apenas a paroxetina é aprovada pela FDA para essa indicação.

Os ISRS também demonstraram ser eficazes no tratamento de depressão grave e distimia, que são frequentemente associadas ao transtorno do pânico. Além disso, ensaios clínicos controlados com ISRS em transtornos de ansiedade nem sempre excluíram pacientes com sintomas afetivos comórbidos. Portanto, ainda não está claro em qual grupo de pacientes ansiosos os ISRS são mais eficazes: em pacientes com ou sem depressão comórbida. Os ISRS são conhecidos por serem capazes de prevenir a recaída da depressão grave, mas poucos estudos examinaram essa propriedade em relação aos transtornos de ansiedade. No entanto, os ISRS são prescritos para prevenir a recaída de transtornos de ansiedade por meses ou anos nos casos em que foram eficazes no tratamento de episódios agudos.

Existem poucos estudos comparativos diretos sobre a eficácia dos ISRS e de outros medicamentos eficazes em transtornos de ansiedade. Os médicos frequentemente preferem os ISRS aos antidepressivos tricíclicos, inibidores da MAO e benzodiazepínicos porque eles apresentam um perfil de efeitos colaterais mais favorável, são menos propensos a causar dependência medicamentosa e não representam um risco grave de overdose.

Os ISRSs inibem a recaptação de serotonina no terminal pré-sináptico. Numerosos estudos científicos confirmam que seu efeito antidepressivo está associado a esse mecanismo. Em particular, demonstrou-se que medicamentos que inibem a recaptação de serotonina são eficazes em modelos animais de depressão. Os resultados de estudos em modelos animais de ansiedade têm sido mais variáveis, mas isso pode ser atribuído à inadequação do próprio modelo. Por exemplo, ainda não está claro se o experimento de conflito de aproximação-evitação pode servir como modelo para transtorno do pânico.

É geralmente aceito que o bloqueio da recaptação da serotonina é a base da ação terapêutica dos ISRSs, mas ainda não está claro como esse mecanismo neuroquímico leva à melhora clínica. Portanto, o efeito terapêutico dos ISRSs, tanto em animais experimentais quanto em humanos, só aparece após muitos dias. Aparentemente, não pode ser explicado diretamente pelo bloqueio da recaptação, que se desenvolve imediatamente. Supõe-se que, com o uso prolongado do medicamento, a influência dos neurônios serotoninérgicos dos núcleos do rafe sobre o córtex pré-frontal e as estruturas límbicas aumente. No entanto, ainda não se sabe como isso se correlaciona com a redução da ansiedade e dos transtornos depressivos em humanos.

A principal vantagem dos ISRS em relação a outros medicamentos é um perfil de efeitos colaterais mais favorável. É especialmente importante que os ISRS tenham um efeito mínimo no sistema cardiovascular. Em contraste, os antidepressivos tricíclicos podem causar distúrbios da condução cardíaca e queda da pressão arterial. Os efeitos colaterais mais comuns dos ISRS incluem irritabilidade e ansiedade, que podem perturbar o sono (especialmente se o tratamento for iniciado com altas doses), bem como dor de cabeça. Distúrbios gastrointestinais também são comuns: náusea, constipação, diarreia e anorexia. Um dos aspectos mais desagradáveis do uso de ISRS é que eles frequentemente causam disfunção sexual em ambos os sexos, em particular, diminuição da libido e anorgasmia. Efeitos colaterais mais raros incluem retenção urinária, sudorese, distúrbios visuais, acatisia, tontura, aumento da fadiga e distúrbios do movimento. Como outros antidepressivos, os ISRS podem provocar mania. Como estudos comparativos diretos sobre o risco de desenvolver mania com o uso de antidepressivos de diferentes classes praticamente não foram realizados, ainda não está claro se os ISRS são mais seguros nesse aspecto ou não.

Praticamente não há contraindicações absolutas ao uso de ISRSs. No entanto, eles devem ser combinados com cautela com outros medicamentos. Os ISRSs inibem a atividade de várias isoenzimas do citocromo P450, uma família de enzimas hepáticas que metabolizam muitos medicamentos. Como resultado, a concentração de alguns medicamentos no sangue, se prescritos em conjunto com ISRSs, pode atingir níveis tóxicos. Por exemplo, isso ocorre quando se combinam antidepressivos tricíclicos com fluoxetina ou sertralina, teofilina ou haloperidol com fluvoxamina, e fenitoína com fluoxetina. No entanto, os ISRSs podem ser combinados com um antidepressivo tricíclico, mas somente sob a condição de monitoramento regular da concentração do medicamento tricíclico no sangue. Ao mesmo tempo, combinações de ISRSs com inibidores da MAO devem ser evitadas devido ao risco de efeitos colaterais graves, como a síndrome serotoninérgica. De qualquer forma, antes de prescrever ISRSs, você deve verificar as publicações relevantes sobre a possibilidade de sua interação com outros medicamentos que o paciente esteja tomando.

Os ISRS não causam complicações graves, mesmo que sua dose seja cinco ou dez vezes maior que a dose terapêutica. Embora em adultos sejam possíveis agitação, vômitos e, ocasionalmente, convulsões epilépticas, nenhum desfecho fatal foi registrado com overdose de apenas um ISRS. Ao mesmo tempo, dois desfechos fatais foram descritos após o uso de altas doses de fluoxetina (pelo menos 1.800 mg) em combinação com outros medicamentos.

Azapironas

As azapironas são uma classe de medicamentos com alta afinidade pelos receptores de serotonina 5-HT1A localizados no corpo e nas terminações dos neurônios serotoninérgicos, bem como nos dendritos dos neurônios pós-sinápticos com os quais as terminações serotoninérgicas entram em contato. Este grupo inclui três medicamentos: buspirona, gepirona e ipsapirona. Em modelos laboratoriais de ansiedade em animais, as azapironas agem como benzodiazepínicos, embora seu efeito seja menos pronunciado. Aparentemente, esse efeito é explicado pelo fato de serem agonistas parciais dos receptores 5-HT1A pré-sinápticos. A eficácia das azapironas também foi demonstrada em modelos animais de depressão.

A buspirona é licenciada para o tratamento do transtorno de ansiedade generalizada. Assim como os ISRSs, o efeito da buspirona no transtorno de ansiedade generalizada ocorre somente após vários dias de uso contínuo. A buspirona é tão eficaz quanto os benzodiazepínicos nesse transtorno, embora não atue tão rapidamente quanto eles (Rickels et al., 1988). Um ensaio clínico randomizado demonstrou a eficácia da buspirona na depressão grave, especialmente quando acompanhada de ansiedade grave; no entanto, a validade desses resultados tem sido questionada devido ao grande número de abandonos do estudo. Um ensaio randomizado também mostrou que a buspirona reduz a ansiedade em alcoólatras com transtorno de ansiedade generalizada comórbido após a desintoxicação.

Ao mesmo tempo, ao contrário dos ISRS, as azapironas demonstraram ser ineficazes no transtorno do pânico, de acordo com diversos estudos. Embora existam evidências de que as azapironas possam ser eficazes na fobia social, isso não foi comprovado em um estudo controlado. Assim, os dados existentes indicam que as azapironas são eficazes apenas no transtorno de ansiedade generalizada. Ao mesmo tempo, as azapironas se comparam favoravelmente aos benzodiazepínicos, o principal agente terapêutico para esse transtorno, na ausência de tolerância e no risco de desenvolver dependência medicamentosa.

Embora o local de ação das azapironas seja conhecido, como esse mecanismo resulta no efeito terapêutico permanece obscuro. As azapironas podem atuar como agonistas parciais nos receptores pós-sinápticos de serotonina 5-HT1A no hipocampo e no córtex pré-frontal, bem como nos autorreceptores pré-sinápticos nos corpos celulares dos neurônios serotoninérgicos. Como o efeito das azapironas se desenvolve ao longo de vários dias, não parece ser devido a uma ação direta nos receptores. Estudos em animais sugerem que o efeito ansiolítico desses fármacos se deve à sua ação nos receptores pré-sinápticos, e o efeito antidepressivo se deve à sua ação nos receptores pós-sinápticos.

As azapironas raramente causam efeitos colaterais. O mais importante é que seu uso não cause tolerância, dependência, efeitos colaterais psicomotores e cognitivos típicos dos benzodiazepínicos, e que a síndrome de abstinência não ocorra com a interrupção do uso. Ao contrário dos antidepressivos tricíclicos, as azapironas não apresentam efeitos adversos no sistema cardiovascular. No entanto, distúrbios gastrointestinais, dor de cabeça, às vezes ansiedade, irritabilidade e distúrbios do sono são possíveis durante o uso. Esses efeitos colaterais raramente são tão pronunciados que exijam a interrupção do medicamento. Há vários relatos de distúrbios extrapiramidais que se desenvolvem durante o uso de azapironas, mas são de natureza casuística.

As azapironas devem ser combinadas com cautela com inibidores da MAO devido ao risco de aumento da pressão arterial.

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Antidepressivos tricíclicos

Como acontece com a maioria dos outros medicamentos de uso prolongado, os efeitos terapêuticos dos antidepressivos tricíclicos em transtornos de depressão e ansiedade foram descobertos por acaso. A capacidade desses medicamentos de reduzir a depressão foi observada em ensaios clínicos com psicose, e seus efeitos benéficos em transtornos de ansiedade foram o resultado de um ensaio empírico com vários medicamentos na tentativa de ajudar esses pacientes (Carlsson, 1987).

O termo "antidepressivos tricíclicos" refere-se à estrutura química geral dos fármacos. Todos consistem em dois anéis benzênicos conectados por um anel de sete membros. Dependendo da estrutura química, os antidepressivos tricíclicos são divididos em vários grupos. Assim, um dos grupos inclui aminas terciárias (imipramina, amitriptilina, clomipramina e doxepina), outro - aminas secundárias (desipramina, nortriptilina, protriptilina e amoxapina). Duas aminas secundárias (desipramina e nortriptilina) são derivados desmetilados de aminas terciárias (imipramina e amitriptilina, respectivamente). Como as aminas terciárias são parcialmente metabolizadas por desmetilação, tanto aminas terciárias quanto secundárias circulam no sangue de pacientes que tomam amitriptilina e imipramina. Os antidepressivos tricíclicos já foram considerados o medicamento de escolha para uma variedade de transtornos de ansiedade, mas agora são usados com menos frequência. O declínio da popularidade não se deve à sua menor eficácia em relação aos medicamentos mais recentes, mas sim ao fato de estes serem mais seguros. Os antidepressivos tricíclicos ainda são considerados altamente eficazes no tratamento de diversos transtornos de ansiedade.

Os antidepressivos tricíclicos são usados com especial frequência no transtorno do pânico. A história de seu uso começou com uma observação clínica: pacientes que tomavam compostos tricíclicos apresentaram regressão dos ataques de pânico. Posteriormente, diversos pesquisadores observaram a eficácia desses medicamentos no transtorno do pânico com e sem agorafobia. Inicialmente, a imipramina era usada principalmente para tratar ataques de pânico, mas estudos controlados subsequentes também demonstraram a eficácia da clomipramina, nortriptilina e outros medicamentos nesse grupo. Um estudo sobre a eficácia dos inibidores da recaptação da serotonina sugere que o efeito terapêutico depende do efeito sobre o sistema serotoninérgico, que, entre os antidepressivos tricíclicos, é especialmente pronunciado pela clomipramina. No entanto, essa provavelmente é uma suposição muito simplista. Os ISRSs também podem afetar indiretamente o sistema noradrenérgico. De fato, o fato de a desipramina, que afeta predominantemente a transmissão noradrenérgica, ser eficaz no transtorno do pânico confirma que um efeito terapêutico nessa condição pode ser obtido atuando tanto no sistema serotoninérgico quanto no noradrenérgico.

Nos estudos iniciais de Klein, ele enfatizou as diferenças farmacológicas entre o transtorno do pânico, que responde a antidepressivos tricíclicos, mas não a benzodiazepínicos, e o transtorno de ansiedade generalizada, que responde a benzodiazepínicos, mas não a antidepressivos tricíclicos. No entanto, essa conclusão foi recentemente questionada, pois um estudo controlado demonstrou a eficácia dos antidepressivos tricíclicos também no transtorno de ansiedade generalizada. Assim, os antidepressivos tricíclicos também podem ser úteis no tratamento do transtorno de ansiedade generalizada, especialmente quando há preocupação com o potencial de dependência medicamentosa de benzodiazepínicos.

Embora relativamente poucos ensaios controlados sobre a eficácia de medicamentos no TEPT tenham sido conduzidos, pelo menos quatro estudos avaliaram a eficácia de antidepressivos tricíclicos no TEPT, mas os resultados são variáveis. Um estudo encontrou alguma eficácia da amitriptilina, outro encontrou a imipramina ineficaz e um terceiro encontrou a imipramina inferior à fenelzina. Na ausência de ensaios clínicos conclusivos, é atualmente impossível determinar definitivamente o papel dos antidepressivos tricíclicos no tratamento do TEPT. Como os ISRSs são mais seguros e melhor tolerados, e porque há alguma evidência de sua eficácia no TEPT, os antidepressivos tricíclicos são recomendados para essa categoria de pacientes somente se os ISRSs falharam. Além disso, os antidepressivos tricíclicos não são considerados os medicamentos de escolha para o tratamento da fobia social, seja específica ou generalizada, porque há fortes evidências da eficácia dos inibidores da MAO e dos ISRSs nesse transtorno.

O mecanismo de ação dos antidepressivos tricíclicos não é totalmente compreendido. A maioria dos medicamentos tem efeito direto em vários sistemas neurotransmissores, incluindo catecolaminérgico, indolaminérgico e colinérgico. Estudos pré-clínicos demonstraram que eles afetam a recaptação de serotonina e norepinefrina no cérebro. Os medicamentos deste grupo bloqueiam os transportadores que recaptam diferentes neurotransmissores em graus variados. Por exemplo, a desipramina é relativamente seletiva na recaptação de norepinefrina, e a clomipramina é seletiva na recaptação de serotonina; outros medicamentos afetam ambos os tipos de transportadores em maior ou menor grau. Assim como os ISRSs, o efeito direto dos antidepressivos tricíclicos na recaptação de neurotransmissores não explica completamente o efeito terapêutico dos medicamentos, que se desenvolve ao longo de vários dias ou semanas. A natureza tardia do efeito terapêutico sugere que ele está associado a processos lentos no cérebro. Pode-se supor que o efeito positivo dos antidepressivos tricíclicos na ansiedade seja explicado por mudanças graduais na transmissão serotoninérgica e catecolaminérgica, mudanças no sistema de segundos mensageiros e mudanças na atividade do aparelho genético.

O uso de antidepressivos tricíclicos é limitado por seus efeitos colaterais. O mais significativo deles está associado ao efeito na condução intracardíaca, que é dose-dependente e leva a alterações no ECG. Ao usar esses medicamentos, podem ocorrer taquicardia, aumento do intervalo QT, bloqueio de ramo, alterações no intervalo ST e na onda T. De acordo com alguns dados, essas alterações são mais comuns em crianças do que em adultos. Portanto, é necessário cuidado especial ao prescrever antidepressivos tricíclicos para crianças. Os antidepressivos tricíclicos também podem causar hipotensão ortostática ao bloquear os receptores alfa-1-adrenérgicos pós-sinápticos. Esses efeitos colaterais complicam o uso de antidepressivos tricíclicos e os tornam muito mais perigosos em caso de overdose do que os ISRSs.

Outros efeitos colaterais dos antidepressivos tricíclicos não são tão perigosos, mas podem ser a razão para o paciente se recusar a tomar o medicamento. Estes incluem efeitos anticolinérgicos: sonolência, retenção urinária, boca seca, constipação e outros distúrbios gastrointestinais, distúrbio de acomodação; ocorrem especialmente frequentemente com o uso de aminas terciárias. Além disso, pode ocorrer comprometimento cognitivo associado ao bloqueio dos receptores de histamina e disfunção sexual (anorgasmia, ejaculação retardada, diminuição da libido). Assim como os ISRS, os antidepressivos tricíclicos podem provocar episódios de mania – ainda não se sabe se todos os medicamentos têm essa propriedade na mesma medida. No entanto, há evidências de que a capacidade de provocar episódios de mania é característica de todos os medicamentos dessa classe.

As contraindicações mais importantes ao uso de antidepressivos tricíclicos são doenças cardíacas ou risco grave de overdose. O glaucoma de ângulo fechado é uma contraindicação menos comum, mas não menos grave. O efeito anticolinérgico leva à midríase, que contribui para o aumento da pressão intraocular nesses pacientes. Embora os antidepressivos tricíclicos possam ser usados no glaucoma de ângulo aberto, recomenda-se consultar um oftalmologista previamente. Os antidepressivos tricíclicos devem ser prescritos com especial cautela para idosos, mesmo que não tenham doenças concomitantes - eles apresentam alto risco de quedas devido à hipotensão ortostática. Esses medicamentos também são prescritos com cautela para crianças, devido ao possível efeito cardiotóxico, e para adolescentes, devido ao risco relativamente alto de overdose nessa faixa etária.

Ao usar antidepressivos tricíclicos, a possibilidade de interações medicamentosas deve ser considerada. Quando combinados com medicamentos que inibem a atividade do citocromo P450 (p. ex., ISRSs), a concentração de antidepressivos tricíclicos pode atingir níveis tóxicos mesmo com baixas doses prescritas. A combinação com outros medicamentos com efeito anticolinérgico pode causar delírio e retenção urinária. Quando combinados com medicamentos com efeito sedativo e hipnótico (p. ex., benzodiazepínicos ou anti-histamínicos), pode ocorrer depressão do SNC, e quando combinados com neurolépticos ou betabloqueadores, pode ocorrer efeito cardiotóxico (mesmo com baixas doses).

Em caso de intoxicação com antidepressivos tricíclicos, o maior perigo está associado a distúrbios da condução cardíaca e ao desenvolvimento de arritmias potencialmente fatais. A diferença entre as doses terapêutica e tóxica é bastante pequena (janela terapêutica estreita), sendo possível um resultado letal com a administração de 1 g. Essa dose é menor do que a quantidade do medicamento que o paciente costuma tomar por semana. A intoxicação também pode causar hipotensão ortostática, manifestações de efeitos colinolíticos e anti-histamínicos. O risco de efeitos tóxicos aumenta quando os antidepressivos tricíclicos são combinados com medicamentos que reduzem a pressão arterial, bloqueiam a transmissão colinérgica e causam efeito sedativo.

Inibidores da monoamina oxidase

O efeito terapêutico dos inibidores da monoamina oxidase (IMAOs) foi descoberto acidentalmente em 1950 no medicamento antituberculoso iproniazida. Desde então, os IMAOs têm sido utilizados com sucesso no tratamento de transtornos depressivos e de ansiedade. Devido à sua alta eficácia, mesmo em pacientes resistentes a outros grupos de medicamentos, eles entraram firmemente no arsenal de medicamentos para o tratamento de transtornos de ansiedade. No entanto, seu uso é limitado por efeitos colaterais relativamente raros, mas potencialmente fatais.

A monoamina oxidase é uma das principais enzimas envolvidas na degradação metabólica de catecolaminas e indolaminas. Uma das isoformas, a MAO-A, é encontrada no trato gastrointestinal, cérebro e fígado e metaboliza principalmente norepinefrina e serotonina. Outra isoforma, a MAO-B, é encontrada no cérebro, fígado e plaquetas (mas não no trato gastrointestinal) e metaboliza principalmente dopamina, feniletilamina e benzilamina. A fenelzina e a tranilcipromina são inibidores não seletivos da MAO que inibem a atividade da MAO-A e da MAO-B. Acredita-se que a inibição da MAO-A seja importante no tratamento de transtornos de ansiedade e depressão, enquanto a inibição da MAO-B é usada no tratamento da doença de Parkinson. A selegilina em pequenas doses inibe seletivamente a atividade da MAO-B e, em altas doses, inibe ambas as formas da enzima. Portanto, geralmente é usada para tratar a doença de Parkinson, mas não a ansiedade ou a depressão. Como esses medicamentos se ligam irreversivelmente à MAO, a atividade enzimática só pode ser restaurada após a interrupção do tratamento, por meio da síntese de novas moléculas – o que geralmente leva de 1 a 2 meses. O novo medicamento, moclobemida, é um inibidor reversível e seletivo da MAO-A. Como não há necessidade de esperar a síntese de novas moléculas enzimáticas após a suspensão do medicamento, esse medicamento oferece maior liberdade na escolha do tratamento em casos resistentes. Embora a maioria dos estudos tenha se dedicado a avaliar a eficácia de IMAOs "antigos" e não seletivos em transtornos de ansiedade e depressão, trabalhos mais recentes têm se concentrado no estudo das capacidades clínicas de novos IMAOs reversíveis.

Os IMAOs são eficazes no tratamento do transtorno do pânico, fobia social e TEPT. Em alguns casos, os IMAOs são particularmente eficazes, por exemplo, em certos tipos de depressão complicada por ataques de pânico, incluindo a depressão atípica. Além disso, os IMAOs são eficazes no tratamento da fobia social. Pelo menos quatro grandes estudos demonstraram que eles são particularmente úteis na forma generalizada desse transtorno.

Como a MAO no cérebro cataboliza aminas biogênicas, os inibidores da MAO inibem o metabolismo dos neurotransmissores monoamina, aumentando sua biodisponibilidade e prolongando sua ação. A relação entre o efeito imediato e o efeito terapêutico em transtornos de ansiedade permanece obscura. Assim como com os ISRSs ou antidepressivos tricíclicos, o efeito clínico dos IMAOs ocorre após vários dias ou semanas, enquanto a enzima é bloqueada pela primeira dose do medicamento. Existem várias teorias que explicam o efeito terapêutico dos IMAOs. Sua principal essência é que mudanças imediatas na disponibilidade de neurotransmissores levam a mudanças adaptativas na expressão gênica. Por sua vez, isso causa uma mudança no número ou na sensibilidade dos receptores, o estado dos sistemas de sinalização pós-receptor.

O efeito colateral mais grave dos IMAOs é a hipertensão arterial, resultante do consumo de alimentos ou bebidas que contêm tiramina (a reação do "queijo"). Normalmente, os IMAOs no trato gastrointestinal degradam a tiramina, o que pode provocar um aumento da pressão arterial, promovendo a liberação de catecolaminas endógenas. A tiramina está presente em muitos alimentos e bebidas, incluindo carne, queijo e vinho. A ingestão de tiramina durante o bloqueio da MAO provoca uma crise hipertensiva grave com sinais de hiperatividade simpática: febre, tremores, sudorese profusa e possível risco de vida. Arritmia cardíaca com risco de vida pode ocorrer durante a crise. Pacientes em uso de IMAOs devem ser imediatamente hospitalizados na unidade de terapia intensiva se surgirem sinais de crise hipertensiva.

Além desse efeito colateral raro, porém perigoso, os IMAOs podem causar outras complicações que limitam seu uso, incluindo hipotensão ortostática, agitação, sonolência, ganho de peso e disfunção sexual. Assim como outros antidepressivos, os IMAOs podem desencadear um episódio de mania em pacientes com predisposição a ele.

Os IMAOs devem ser prescritos apenas para pacientes que seguirem rigorosamente as recomendações médicas quanto às restrições alimentares, o que é fundamental para a segurança do tratamento. Por exemplo, esses medicamentos geralmente não são recomendados para pacientes com comprometimento cognitivo grave e controle comportamental deficiente. Crises hipertensivas em pacientes que tomam IMAOs podem ser provocadas não apenas por produtos contendo tiramina, mas também por quaisquer medicamentos com atividade simpatomimética. Consequências perigosas podem surgir como resultado de interações medicamentosas de IMAOs com analgésicos narcóticos, hipoglicemiantes orais e levodopa. Assim como os antidepressivos tricíclicos, os IMAOs devem ser prescritos com cautela para pacientes idosos devido ao risco de hipotensão ortostática.

Os IMAOs são extremamente tóxicos em caso de overdose, e os sintomas de toxicidade não são necessariamente imediatos. Estes incluem convulsões, arritmia cardíaca, rabdomiólise e coagulopatia.

Benzodiazepínicos

O surgimento dos benzodiazepínicos na década de 1960 revolucionou a psicofarmacologia. Essa classe de medicamentos deve seu nome à sua estrutura química comum, que inclui um anel benzênico ligado a um anel diazepínico de sete membros. As propriedades farmacológicas individuais dos benzodiazepínicos dependem das substituições nos anéis. Antes do surgimento dos benzodiazepínicos, os barbitúricos eram mais frequentemente usados como sedativos e hipnóticos. No entanto, os benzodiazepínicos rapidamente substituíram os barbitúricos, uma vez que estes últimos podiam causar depressão respiratória grave e, após uso prolongado, uma perigosa síndrome de abstinência. Como os benzodiazepínicos são mais seguros, os barbitúricos agora são raramente usados no tratamento de rotina da ansiedade e da insônia.

Os médicos geralmente prescrevem benzodiazepínicos por seu efeito ansiolítico, que ocorre em doses relativamente baixas, e como hipnóticos. Os benzodiazepínicos são frequentemente classificados por sua potência ansiolítica como de alta potência (clonazepam e alprazolam) ou baixa potência (clordiazepóxido, diazepam e a maioria dos outros agentes orais). A potência do efeito ansiolítico não deve ser confundida com a distribuição ou meia-vida do fármaco. A potência do fármaco é determinada pela dose necessária para produzir um determinado efeito; a meia-vida é o tempo necessário para que o fármaco seja metabolizado e eliminado. A meia-vida de distribuição é o tempo necessário para a distribuição em tecidos ricos em lipídios, como o cérebro, e a meia-vida de eliminação é o tempo necessário para o metabolismo. Deve-se notar que muitos benzodiazepínicos formam metabólitos clinicamente ativos. Os benzodiazepínicos de alta potência geralmente têm meias-vidas relativamente curtas, embora alguns benzodiazepínicos de baixa potência também tenham essa característica. A potência dos medicamentos tem implicações clínicas importantes. Por exemplo, benzodiazepínicos de alta potência são mais frequentemente usados para tratar transtorno do pânico. As meias-vidas determinam a probabilidade de desenvolver tolerância, dependência e síndrome de abstinência: medicamentos com distribuição e eliminação mais rápidas têm maior probabilidade de desenvolver dependência.

Vários ensaios clínicos randomizados demonstraram a eficácia de benzodiazepínicos de baixa potência no transtorno de ansiedade generalizada. No entanto, muitas dessas publicações são difíceis de interpretar porque são anteriores à introdução do DSM-IV. Como a definição de transtorno de ansiedade generalizada passou por mudanças importantes, não está claro até que ponto os resultados de ensaios clínicos anteriores se aplicam à condição conforme definida pelos critérios atuais. No entanto, os benzodiazepínicos são considerados eficazes no transtorno de ansiedade generalizada, independentemente dos critérios pelos quais é diagnosticado. Para o tratamento do transtorno do pânico, os dados mais abrangentes estão disponíveis para os dois benzodiazepínicos de alta potência, alprazolam e clonazepam. Três ensaios clínicos controlados de benzodiazepínicos de alta potência foram conduzidos em fobia social. Em um deles, o clonazepam teve uma vantagem sobre o placebo; em outros, a eficácia não pôde ser demonstrada, inclusive devido a falhas metodológicas que impediram chegar a uma conclusão definitiva. Em um estudo controlado de alprazolam em TEPT, a eficácia do medicamento não pôde ser demonstrada.

O ácido gama-aminobutírico (GABA) é o neurotransmissor inibitório mais importante no cérebro. Existem pelo menos duas classes de receptores: GABA e GABA. Os benzodiazepínicos atuam apenas nos receptores GABA. O receptor GABA é um complexo macromolecular que inclui um sítio de ligação aos benzodiazepínicos (receptor de benzodiazepínico) e um canal de cloreto dependente de ligante. A ligação do GABA ao receptor leva à abertura do canal, e íons cloreto entram na célula, o que leva à sua hiperpolarização e ao aumento do limiar de excitação celular. Muitas substâncias agem por meio da ativação dos receptores GABA, incluindo barbitúricos, álcool e benzodiazepínicos. Os benzodiazepínicos e outras drogas atuam em diferentes partes do complexo GABA. Portanto, ao tomar, por exemplo, álcool e benzodiazepínicos ao mesmo tempo, seus efeitos são cumulativos, o que pode levar à morte. Ao contrário dos antidepressivos tricíclicos e dos ISRS, o efeito terapêutico dos benzodiazepínicos ocorre após a primeira dose. Portanto, é a interação dos benzodiazepínicos com os receptores GABA que determina o efeito clínico. Como os receptores de benzodiazepínicos estão localizados em todo o cérebro, não foi possível identificar sistemas neuronais específicos que forneçam efeitos ansiolíticos. Estudos recentes indicam que o desenvolvimento do medo reflexo condicionado é proporcionado por estruturas límbicas, incluindo o complexo septo-hipocampal e a amígdala.

Ao contrário dos antidepressivos tricíclicos e dos inibidores da MAO, os benzodiazepínicos não apresentam efeitos graves no sistema cardiovascular, o que os torna indispensáveis para uma ampla gama de doenças somáticas acompanhadas de ansiedade. Embora os benzodiazepínicos em doses médias possam causar depressão respiratória, esse efeito não é tão drástico quanto o de outros sedativos e hipnóticos. Os efeitos colaterais mais comuns dos benzodiazepínicos estão associados a um efeito depressivo no sistema nervoso central. Estes incluem fadiga rápida, sonolência e dificuldade de concentração, especialmente quando tomados em altas doses. Os benzodiazepínicos também pioram as funções cognitivas (incluindo memória e capacidade de aprendizagem) e podem causar ataxia. Embora os benzodiazepínicos possam aumentar a depressão, representantes de alta potência desse grupo são capazes de reduzir a gravidade dos sintomas depressivos. Em crianças e pacientes com danos cerebrais orgânicos, os benzodiazepínicos podem causar desinibição, caracterizada por explosões de raiva, agitação e impulsividade. Mas a principal limitação do uso de benzodiazepínicos parece ser o risco de dependência física e síndrome de abstinência. Assim como outras drogas que deprimem o sistema nervoso central, os benzodiazepínicos podem causar dependência.

Benzodiazepínicos devem ser evitados em pacientes com histórico de abuso ou dependência de drogas. Se necessário, devem ser usados com extrema cautela nessa categoria de pacientes. Danos cerebrais orgânicos com comprometimento cognitivo também são uma contraindicação relativa aos benzodiazepínicos, pois podem causar comportamento desinibido e agravar o comprometimento cognitivo. Como os metabólitos ativos dos benzodiazepínicos podem se acumular em pacientes com função hepática comprometida, esses medicamentos devem ser usados com cautela em idosos, mesmo que não apresentem comprometimento cognitivo. Precauções semelhantes devem ser tomadas em pacientes com doenças pulmonares, levando em consideração a capacidade dos benzodiazepínicos de deprimir a respiração. É perigoso combinar benzodiazepínicos com outros depressores do SNC, como álcool ou barbitúricos, pois isso pode levar à depressão respiratória grave com desfecho fatal, mesmo se cada um desses agentes for administrado em pequenas doses.

Comparados aos antidepressivos tricíclicos e inibidores da MAO, os benzodiazepínicos são relativamente seguros em caso de overdose (quando tomados isoladamente), mas quando combinados com outros depressores do SNC, podem ser fatais.

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Outras drogas

Os medicamentos descritos acima são os pilares do tratamento para transtornos de ansiedade, mas às vezes outros medicamentos são usados para essas condições.

Betabloqueadores

Embora os betabloqueadores sejam usados em diversos transtornos mentais, sua eficácia nessas condições não foi comprovada. Medicamentos desse grupo são ineficazes tanto nos transtornos de pânico quanto nos de ansiedade generalizada. De particular interesse são os dados sobre o uso de betabloqueadores no TEPT, mas mesmo nesse caso não há dados convincentes que confirmem sua eficácia. Talvez a única indicação estabelecida para betabloqueadores seja a "ansiedade de desempenho", que ocorre, por exemplo, durante uma prova ou um discurso público e é uma forma específica de fobia social. A principal vantagem desses medicamentos em relação aos benzodiazepínicos é seu efeito mínimo nas funções cognitivas. Para a "ansiedade de desempenho", os betabloqueadores são prescritos uma vez, mas a administração repetida é possível, se necessário. Na maioria das vezes, o propranolol é usado na dose de 10 a 40 mg – deve ser tomado uma hora antes da apresentação. Deve-se notar que esses medicamentos são ineficazes na forma generalizada de fobia social.

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Agonistas do receptor alfa-alérgico

De acordo com uma teoria, a hiperatividade dos neurônios do locus coeruleus desempenha um papel importante na patogênese do transtorno do pânico e estados de ansiedade relacionados. Como a clonidina, um agonista do receptor adrenérgico alfa 2, reduz a excitabilidade dos neurônios do locus coeruleus, ela pode ser eficaz nesses transtornos. Essa suposição foi confirmada em um estudo sobre a síndrome de abstinência em dependentes químicos, que é acompanhada por ansiedade e aumento da atividade dos neurônios do locus coeruleus. Descobriu-se que a clonidina tem um efeito positivo nessa condição e pode ser usada como agente auxiliar. Ensaios clínicos controlados indicam que a clonidina também pode ter um efeito moderado no transtorno do pânico, mas os efeitos colaterais limitam seu uso.

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Anticonvulsivantes

Há um interesse crescente no uso de anticonvulsivantes em vários transtornos mentais. O efeito da carbamazepina e do ácido valproico no transtorno bipolar foi melhor estudado. O uso de anticonvulsivantes em pacientes com transtorno bipolar foi motivado por dados experimentais. Estudos de um modelo laboratorial de epilepsia em animais revelaram fenômenos neurobiológicos característicos do transtorno bipolar. Dados preliminares indicam que o ácido valproico pode ser eficaz no transtorno do pânico, mas esse resultado deve ser confirmado em ensaios clínicos randomizados. Há também dados sobre o uso bem-sucedido do ácido valproico no TEPT. Atualmente, o ácido valproico é considerado um medicamento de terceira linha no tratamento de transtornos de ansiedade. É indicado em casos de ineficácia de outros medicamentos na presença de possíveis sinais de transtorno bipolar.

Outros antidepressivos que atuam na transmissão serotoninérgica e noradrenérgica. A trazodona é um antidepressivo que ativa o sistema serotoninérgico, possivelmente por meio de seu metabólito, a metaclorofenilpiperazina. Embora a trazodona não seja um medicamento de primeira linha para a maioria dos transtornos de ansiedade, demonstrou ser eficaz no transtorno de ansiedade generalizada em um ensaio clínico randomizado. A trazodona não tem efeito significativo na condução cardíaca, mas pode causar hipotensão ortostática. O priapismo é um efeito colateral raro, mas significativo, do medicamento.

Surgiram vários novos medicamentos que apresentam algumas das propriedades dos agentes tradicionais usados para tratar transtornos de ansiedade. Entre eles, está a venlafaxina, que bloqueia a recaptação de serotonina e norepinefrina. Pode ser eficaz no transtorno do pânico, mas a experiência com seu uso é limitada. A nefazodona, que é estruturalmente relacionada à trazodona e, como ela, é metabolizada em clorofenilpiperazina, também pode ter efeitos benéficos em alguns transtornos de ansiedade. Dados preliminares indicam que a ritanserina, um antagonista do receptor 5-HT2, não é eficaz em transtornos de ansiedade. Outros medicamentos serotoninérgicos que podem ter efeitos benéficos em transtornos de ansiedade incluem a odansetrona, um antagonista do receptor 5-HT3. Dados preliminares sugerem que ela é eficaz no transtorno de ansiedade generalizada.

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Tratamentos experimentais

Pesquisas básicas sobre transtorno do pânico estão fornecendo novas opções de tratamento para essa condição e outros transtornos de ansiedade. Com base na hipótese de um possível papel dos mecanismos dependentes de cálcio no sistema de segundos mensageiros em transtornos mentais, cientistas investigaram a eficácia do inositol no transtorno do pânico, transtorno obsessivo-compulsivo e depressão grave. Embora um pequeno ensaio clínico controlado tenha mostrado resultados positivos no tratamento do transtorno do pânico, essa terapia ainda é considerada experimental. Com base nos dados sobre a relação entre hiperventilação e fluxo sanguíneo cerebral no transtorno do pânico, foi realizado um estudo com antagonistas do cálcio, que mostrou algum efeito positivo. Dado que a infusão de colecistocinina pode provocar ataques de pânico em indivíduos predispostos a eles, antagonistas do receptor de colecistocinina estão sendo desenvolvidos atualmente como potenciais agentes antipânico e ansiolíticos.

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