Sintomas de perturbações do desenvolvimento sexual

Características clínicas das principais formas de patologia congênita do desenvolvimento sexual

Ao identificar uma forma clínica como uma unidade nosológica específica, deve-se sempre levar em consideração que entre os tipos de patologia que estão localizados próximos na escala de estágios da embriogênese, pode haver tipos intermediários que em algumas características carregam as características de formas vizinhas.

Principais sinais clínicos de patologia congênita.

1. Patologia da formação das gônadas: ausência completa ou unilateral, comprometimento de sua diferenciação, presença de estruturas gonadais de ambos os sexos em um indivíduo, alterações degenerativas nas gônadas, testículos não descidos.
2. Patologia da formação dos genitais internos: presença simultânea de derivados dos ductos Mülleriano e Wolffiano, ausência de genitália interna, discrepância entre o sexo das gônadas e a estrutura dos genitais internos.
3. Patologia da formação dos genitais externos: discrepância entre sua estrutura e o sexo genético e gonadal, estrutura indeterminada em relação ao gênero ou subdesenvolvimento dos genitais externos.
4. Transtorno do desenvolvimento de características sexuais secundárias: desenvolvimento de características sexuais secundárias que não corresponde ao sexo genético, gonadal ou civil; ausência, insuficiência ou prematuridade do desenvolvimento de características sexuais secundárias; ausência ou atraso da menarca.

Na prática clínica, distinguem-se as seguintes principais formas nosológicas de distúrbios intrauterinos do desenvolvimento sexual.

Agenesia gonadal é a ausência de desenvolvimento gonadal. De acordo com as leis da embriogênese, pacientes com gônadas inicialmente ausentes retêm estruturas müllerianas (útero, trompas, vagina) e uma estrutura genital externa do tipo feminino ("neutro"). A agenesia gonadal pode ser causada tanto por anormalidades cromossômicas (ausência ou estrutura anormal de um dos cromossomos sexuais) quanto por quaisquer fatores prejudiciais (intoxicação, irradiação) que impeçam a migração dos gonócitos para a área renal primária e a formação das gônadas com um cariótipo normal. Se analisarmos os principais componentes da agenesia gonadal, o sexo genético pode ser indeterminado, ou masculino ou feminino; o sexo gonadal e o sexo hormonal estão ausentes; o sexo somático, civil e mental são femininos.

Clinicamente, distinguem-se duas formas de agenesia gonadal: agenesia “pura”, sem anormalidades cromossômicas óbvias e deformidades somáticas, e síndrome de Shereshevsky-Turner, uma patologia geneticamente determinada com defeitos nos cromossomos sexuais e múltiplas deformidades somáticas.

Agenesia "pura" das gônadas. Todos os pacientes do grupo, independentemente da origem genética, apresentam sexo feminino civil desde o nascimento, determinado de acordo com a estrutura da genitália externa. A cromatina sexual pode ser negativa ou positiva (com número normal ou baixo de corpúsculos de Barr). Cariótipo - 46,XY; 46,XX; variantes em mosaico. As gônadas estão ausentes, em seu lugar encontram-se filamentos de tecido conjuntivo. Genitália interna - útero e trompas rudimentares, vagina infantil. Genitália externa feminina, infantil. As características sexuais secundárias não se desenvolvem espontaneamente. A altura é normal ou alta, sem malformações somáticas - daí o termo "puro". Na puberdade, as características eunucoides são formadas sem tratamento. Anomalias somáticas estão ausentes. Os pacientes procuram atendimento médico apenas no final da puberdade devido à ausência de características sexuais secundárias e menstruação. Há infertilidade primária irreversível. A diferenciação esquelética fica apenas ligeiramente aquém da norma da idade. Em pacientes não tratados, manifestações de distúrbios da regulação hipotalâmica podem se manifestar tanto na obesidade quanto na exaustão. A primeira condição frequentemente ocorre sem distúrbios tróficos. Sinais de acromegaloidização e hipertensão arterial transitória são encontrados.

O tratamento é realizado com hormônios sexuais femininos (estrogênios ou estrogênios e progestinas) que imitam os ciclos sexuais femininos, por um longo período, a partir da puberdade (11-12 anos) e ao longo dos anos férteis. Devido à duração, a terapia com medicamentos orais é preferível (os esquemas são apresentados abaixo). O tratamento previne o desenvolvimento de proporções corporais eunucoides, leva à feminização pronunciada, ao desenvolvimento de características sexuais e sexuais secundárias, ao início da menstruação induzida, garante a possibilidade de vida sexual e previne o desenvolvimento de distúrbios hipotalâmicos.

A síndrome de Turner-Shereshevsky (ST) é uma agenesia ou disgenesia das gônadas com defeitos característicos do desenvolvimento somático e baixa estatura. A cromatina sexual é frequentemente negativa ou com baixo teor de corpúsculos de Barr, às vezes com tamanhos reduzidos ou aumentados. Cariótipo - 45,X; 45,X/46,XX; 45,X/46,XY, defeito estrutural do cromossomo X, as gônadas frequentemente estão ausentes, em seu lugar - filamentos de tecido conjuntivo. Nas variantes em mosaico da síndrome, tecidos gonadais subdesenvolvidos (disgenéticos) (ovário ou testículo) são encontrados. Genitália interna - útero e trompas rudimentares, vagina. Genitália externa feminina, infantil, às vezes com hipertrofia clitoriana.

Este último deve sempre levantar preocupação quanto à presença de elementos testiculares nos cordões gonadais, que representam um risco oncológico. Em alguns casos, são observadas alterações semelhantes à kraurose na vulva. As características sexuais secundárias geralmente estão ausentes em pacientes não tratadas. Os defeitos somáticos de desenvolvimento mais típicos, em ordem decrescente de frequência (dados próprios): baixa estatura - 98%; displasticidade geral - 92%; tórax em barril - 75%; ausência de glândulas mamárias, grande distância entre os mamilos - 74%; pescoço encurtado - 63%; baixo crescimento de pelos no pescoço - 57%; palato "gótico" alto - 56%; dobras pterigoides na região do pescoço - 46%; deformação das aurículas - 46%; encurtamento dos ossos metacarpais e metatarsianos, aplasia das falanges - 46%; deformação das unhas - 37%. deformidade em valgo das articulações do cotovelo - 36%; múltiplas marcas de nascença pigmentadas - 35%; micrognatismo - 27%; linfostase - 24%; ptose - 24%; epicanto - 23%; defeitos cardíacos e grandes vasos - 22%; vitiligo - 8%.

A diferenciação do esqueleto na puberdade fica visivelmente atrás da norma da idade, depois começa a progredir e, no período puberal, corresponde à idade real ou está à frente dela.

A estimulação do desenvolvimento físico de pacientes com síndrome de Shereshevsky-Turner inicia-se na idade pré-púbere com o uso de esteroides anabolizantes. Deve-se enfatizar que alguns desses pacientes, especialmente aqueles com mosaicismo cromossômico 45,X/46,XY e alguns pacientes com cariótipo 45,X, frequentemente apresentam características de virilização da genitália externa mesmo antes do início da terapia. A sensibilidade de pacientes com síndrome de Shereshevsky-Turner tanto a estrogênios quanto a androgênios é alta. O uso de esteroides anabolizantes com determinada atividade androgênica pode levar ao aumento ou ao aparecimento de sinais de virilização.

Essa característica determina a necessidade do uso de esteroides anabolizantes em doses estritamente fisiológicas: metandrostenolona (nerobol, dianabol) - 0,1-0,15 mg por dia por 1 kg de peso corporal, por via oral, em ciclos de 1 mês com intervalos de 15 dias; nerobolil - 1 mg por 1 kg de peso corporal por mês, por via intramuscular (a dose mensal é dividida pela metade e administrada após 15 dias); retabolil ou silabolin - 1 mg por 1 kg de peso corporal, uma vez por mês, por via intramuscular. Durante o tratamento com esteroides anabolizantes, as pacientes precisam de monitoramento ginecológico regular. Se surgirem sinais de androgenização, os intervalos entre os ciclos de tratamento são estendidos. Na presença de sinais persistentes de virilização, o tratamento com esteroides anabolizantes é cancelado.

O desenvolvimento espontâneo de características sexuais secundárias femininas, menarca e fertilidade na síndrome de Shereshevsky-Turner são raros e ocorrem apenas no mosaicismo com prevalência do clone 46,XX. Nesses casos, desenvolvem-se ovários disgenéticos com graus variados de dano às funções hormonais e generativas. Na agenesia gonadal, as funções hormonais e generativas estão naturalmente ausentes. Portanto, o principal meio de assistência é a terapia de reposição estrogênica, que, em caso de baixa estatura, é prescrita a partir da puberdade (não antes dos 14-15 anos) e é realizada durante toda a idade fértil. No período inicial de tratamento, os estrogênios são prescritos em pequenas doses para poupar as zonas de crescimento epifisário. Dependendo do grau de atraso no desenvolvimento sexual, dois regimes de tratamento são possíveis. 1º - em caso de subdesenvolvimento grave, os estrogênios são prescritos por um longo período (6-18 meses) sem interrupção, a fim de aumentar os processos proliferativos no miométrio, endométrio, epitélio vaginal e o desenvolvimento de características sexuais secundárias. Após essa preparação estrogênica, pode-se mudar para a opção usual – terapia estrogênica cíclica, que imita um ciclo sexual normal. 2º – Em pacientes com atraso moderado no desenvolvimento sexual, o tratamento pode ser iniciado imediatamente com administração cíclica de estrogênios. Quando o desenvolvimento adequado do útero e das glândulas mamárias for alcançado e ocorrer menstruação induzida regular, os estrogênios podem ser combinados com gestagênios. Medicamentos combinados de estrogênio-progestogênio com progestágenos sintéticos (infecundina, bisecurina, não-ovlon, rigevidon) têm sido utilizados com sucesso nos últimos anos.

Durante o tratamento, a feminização do fenótipo é alcançada, as características sexuais secundárias femininas se desenvolvem, as alterações semelhantes à kraurose na vulva geralmente desaparecem, a menstruação induzida aparece e a possibilidade de atividade sexual é garantida.

Disgenesia gonadal. Hermafroditismo verdadeiro (síndrome da bissexualidade gonadal) é a presença de glândulas sexuais de ambos os sexos em uma pessoa. A cromatina sexual geralmente é positiva. O cariótipo predomina - 46.XX, às vezes - variantes em mosaico, menos frequentemente - 46.XY. Gônadas de ambos os sexos, localizadas separadamente: de um lado - o ovário, do outro - o testículo (a chamada forma lateral do hermafroditismo verdadeiro), ou com a presença de tecido e ovário e testículo em uma única gônada (ovotestis). Os genitais internos e externos são bissexuais. Características sexuais secundárias - mais frequentemente femininas; o início espontâneo da menstruação não é incomum.

Tratamento. Após a escolha do sexo civil, realiza-se a correção cirúrgica e, se necessário, hormonal. Mais frequentemente, há uma predominância funcional da parte feminina da gônada, sendo mais aconselhável optar pelo sexo feminino. A parte masculina da gônada é removida (se as gônadas estiverem localizadas separadamente) ou o ovotestis é removido (deixar os elementos masculinos da gônada na cavidade abdominal é perigoso em termos de oncologia), seguida de reconstrução plástica da genitália externa de acordo com o tipo feminino. O tratamento com estrogênio não é necessário se o tecido ovariano for preservado. É prescrito apenas em caso de castração, de acordo com o esquema usual. Ao escolher o sexo masculino, a parte feminina da gônada e o útero são removidos, o pênis é endireitado e, se possível, é realizada cirurgia plástica uretral. Em caso de insuficiência da função androgênica da parte testicular da gônada, utiliza-se terapia androgênica de suporte. Não foram descritos casos confiáveis de fertilidade na síndrome da bissexualidade gonadal.

O tratamento depende da escolha do sexo e é determinado pelas características do desenvolvimento espontâneo. No tipo eunucoide de disgenesia testicular, a maioria dos pacientes é designada como sexo feminino ao nascer. A correção cirúrgica consiste na remoção dos testículos da cavidade abdominal e, se necessário, na correção feminizante da genitália externa; a questão da remoção dos testículos surge apenas com o aumento da atividade androgênica durante a puberdade ou na presença de degeneração tumoral (de acordo com nossos dados, tumores em testículos disgenéticos são muito comuns e ocorrem em 30% dos casos). Os pacientes são submetidos à terapia de reposição estrogênica ao longo da idade fértil para desenvolver características sexuais femininas secundárias, obter menstruação induzida e garantir a possibilidade de atividade sexual no sexo escolhido. Os resultados da terapia estrogênica a longo prazo indicam uma sensibilidade bastante alta desses pacientes aos estrogênios. No tipo androide, alguns pacientes são criados como meninos desde o nascimento, outros como meninas. Nessa forma, é mais apropriado escolher um sexo civil masculino. A correção cirúrgica nesses casos consiste na retirada dos testículos da cavidade abdominal, reconstrução plástica dos genitais de acordo com o tipo masculino com endireitamento do pênis e cirurgia plástica da uretra.

Na disgenesia testicular do tipo andróide na adolescência, a terapia de reposição androgênica geralmente não é necessária. Os pacientes são estéreis devido a danos profundos no aparelho germinativo dos testículos. Na idade adulta, especialmente em pacientes sexualmente ativos, às vezes é necessária a administração adicional de andrógenos para aumentar a potência sexual. A maioria desses pacientes é capaz de ter atividade sexual normal. De acordo com as indicações, o tratamento com gonadotrofina coriônica pode ser realizado (1000-1500 UI, 2 vezes por semana, por via intramuscular, 15-20 injeções por ciclo). Se necessário, os ciclos de terapia são repetidos.

Em caso de alterações tumorais nos testículos, a castração é necessária. Nesses casos, é mais vantajoso optar pelo sexo feminino com correção cirúrgica e hormonal adequada.

Alguns pacientes com a forma "turnoide" são considerados do sexo feminino ao nascer, outros do sexo masculino. A escolha depende da predominância de certas características na estrutura da genitália externa, o que proporcionaria oportunidades mais favoráveis para a vida sexual. No entanto, diferentemente da forma andróide, em casos limítrofes, é preferível optar pelo sexo feminino, visto que os pacientes geralmente são de baixa estatura. Ao optar por este último, são necessárias castração, cirurgia plástica feminizante da genitália externa e terapia com estrogênio; ao optar pelo sexo masculino, a remoção dos testículos da cavidade abdominal, cirurgia plástica masculinizante e tratamento com gonadotrofina coriônica. As indicações, a duração e a intensidade da terapia androgênica são individualizadas, dependendo dos dados clínicos.

A síndrome de Rokitansky-Küster-Meyer é uma aplasia congênita da vagina e do útero com características genéticas e gonadais do sexo feminino, genitália externa feminina e características sexuais secundárias femininas. A base patogênica para o desenvolvimento é a involução embrionária de derivados müllerianos. A causa ainda não foi determinada, mas pode-se presumir que os ovários embrionários secretam um peptídeo semelhante ao hormônio antimülleriano. Os ovários, apesar da confirmação de suas capacidades ovulatórias, frequentemente apresentam características da síndrome de Stein-Leventhal, às vezes com tendência a migrar para as paredes pélvicas e até mesmo para os canais inguinais, como os testículos. Na maioria das vezes, essa síndrome é diagnosticada na puberdade devido à falha da menarca com desenvolvimento normal das características sexuais secundárias femininas.

Tratamento - a construção de uma vagina artificial para garantir a possibilidade de vida sexual. Naturalmente, pacientes com essa patologia não podem menstruar ou engravidar, pois não possuem útero.

A síndrome de Klinefelter é uma forma de patologia congênita cromossômica do desenvolvimento sexual, determinada na fertilização. Geralmente é diagnosticada apenas na puberdade. É caracterizada por infertilidade, hipogonadismo moderado e hialinose progressiva dos túbulos seminíferos com degeneração dos elementos germinativos dos testículos com a idade. A cromatina sexual é positiva; alguns pacientes apresentam dois ou mais corpúsculos de Barr em um núcleo. Cariótipo - 47.XXY; 46,XY/47,XXY; 48.XXXY. As gônadas são reduzidas em tamanho, os testículos são compactados, geralmente localizados no escroto. Histologicamente - hialinose dos túbulos seminíferos de gravidade variável, degeneração ou ausência (em pacientes adultos) dos elementos germinativos. A genitália interna é do tipo masculino, a próstata é de tamanho normal ou ligeiramente reduzida. A genitália externa é masculina. O pênis é de tamanho normal ou ligeiramente subdesenvolvido. O escroto é formado corretamente. Os testículos estão localizados no escroto, menos frequentemente nos canais inguinais, e apresentam tamanho reduzido. As características sexuais secundárias são subdesenvolvidas, o crescimento capilar é escasso, mais frequentemente do tipo feminino. Mais da metade dos pacientes apresenta ginecomastia verdadeira. A altura dos pacientes está acima da média. A diferenciação do esqueleto corresponde à idade ou está ligeiramente abaixo da norma da idade. O intelecto dos pacientes é frequentemente reduzido, e o grau de seu comprometimento aumenta proporcionalmente ao número de cromossomos X adicionais no cariótipo.

O tratamento de pacientes com síndrome de Klinefelter é necessário apenas em casos de deficiência androgênica grave acompanhada de impotência. Na maioria dos casos, a terapia hormonal pode ser evitada. Dada a sensibilidade tecidual reduzida aos andrógenos nesses pacientes, esses medicamentos devem ser usados em doses suficientes, conforme indicado. De acordo com alguns dados, para aumentar a sensibilidade tecidual aos andrógenos, é aconselhável combiná-los com gonadotrofina coriônica. Deve-se lembrar que o aumento dos níveis endógenos de gonadotrofinas é considerado uma das causas da progressão da hialinose dos túbulos seminíferos nesses pacientes, portanto, os cursos de tratamento com gonadotrofina coriônica devem ser curtos e as doses utilizadas devem ser pequenas.

A síndrome da masculinização incompleta é caracterizada pela presença de ambos os testículos, anatomicamente formados corretamente, localizados extra-abdominalmente: nos canais inguinais, frequentemente em suas aberturas externas ou na fenda escrotal (grandes lábios). A cromatina sexual é negativa. O cariótipo é 46.XY. A genitália interna é masculina (epidídimo, ducto deferente, vesículas seminais). A próstata e os derivados müllerianos estão ausentes (a atividade antimülleriana dos testículos é preservada durante a embriogênese). A genitália externa é bissexual, com variantes que vão desde semelhantes às femininas até mais próximas das masculinas. O pênis é subdesenvolvido, a uretra se abre no seio urogenital e há um processo vaginal "cego" mais ou menos pronunciado. A masculinização incompleta nessa síndrome depende da atividade androgênica insuficiente dos testículos tanto durante a embriogênese quanto na puberdade. Há também evidências de sensibilidade insuficiente dos tecidos-alvo a andrógenos de vários graus de gravidade.

A síndrome de feminização testicular (SFT) é caracterizada pela insensibilidade dos tecidos-alvo de pacientes com sexo masculino genético e gonadal aos andrógenos, com boa sensibilidade aos estrogênios. A essência patogênica da síndrome reside na ausência ou comprometimento da resposta dos receptores de órgãos-alvo aos andrógenos, bem como em um defeito na enzima tecidual 5a-redutase, que converte a testosterona em sua forma ativa, a 5a-di-hidrotestosterona. A deficiência absoluta de andrógenos também é importante na patogênese da síndrome. Ela difere da síndrome de masculinização incompleta pelas manifestações de feminização do fenótipo na puberdade. A cromatina sexual é negativa. O cariótipo é 46,XY. As gônadas são testículos anatomicamente formados, localizados mais frequentemente na região extra-abdominal: nos canais inguinais ou nos grandes lábios, mas às vezes na cavidade abdominal. A genitália interna é representada pelo epidídimo e pelo ducto deferente. A próstata está ausente. A genitália externa é de estrutura feminina, às vezes com hipotrofia do clitóris e aprofundamento do vestíbulo vaginal, semelhante ao seio urogenital. Há um processo vaginal "cego" mais ou menos pronunciado. Todas as pacientes com síndrome de feminização testicular têm sexo civil feminino desde o nascimento.

Clinicamente, esse grupo pode ser dividido em 2 formas dependendo da gravidade da feminização.

1. Completo (clássico), que se caracteriza pelo bom desenvolvimento das características sexuais secundárias femininas (físico, glândulas mamárias, voz), ausência de crescimento de pelos secundários (“mulheres sem pelos”), genitália externa feminina e uma vagina “cega” bastante profunda.
2. Incompleto - com um tipo de corpo intersexual, crescimento de pelos do tipo feminino, glândulas mamárias subdesenvolvidas, com masculinização moderada da genitália externa e vagina curta.

Na forma completa (STFP), a sensibilidade aos andrógenos está ausente; portanto, no desenvolvimento embrionário, apesar da presença de testículos androgenicamente ativos, a genitália externa permanece com estrutura feminina ("neutra"). A atividade antimülleriana dos testículos é preservada, portanto, os túbulos müllerianos são reduzidos e derivados dos túbulos de Wolff são formados – o epidídimo, o ducto deferente e as vesículas seminais. Ao nascer, o sexo feminino de uma criança com STFP não levanta dúvidas; apenas em alguns casos, a detecção de testículos em hérnias inguinais ou grandes lábios fendidos sugere o diagnóstico. Na puberdade, apesar da atividade normal das glândulas suprarrenais, a pubarca não ocorre e o crescimento dos pelos sexuais está completamente ausente. Ao mesmo tempo, as glândulas mamárias se desenvolvem perfeitamente e a figura adquire características femininas pronunciadas. Se os testículos estiverem na cavidade abdominal, a suspeita de patologia do desenvolvimento surge apenas na puberdade, devido à ausência de menstruação e pelos genitais. A terapia corretiva para STFP consiste em biópsia e ventrofixação de ambos os testículos (eles são removidos apenas em caso de achados oncológicos durante a biópsia, para evitar o desenvolvimento da síndrome pós-castração e a necessidade de terapia de reposição hormonal) e, no caso de vagina encurtada, presente na maioria dos casos, em colpopoiese cirúrgica.

A forma incompleta (STFn) antes da puberdade é clinicamente indistinguível da síndrome de masculinização incompleta: estrutura ambígua em termos de gênero da genitália externa, ausência de útero, vagina encurtada, testículos nos canais inguinais (menos frequentemente na cavidade abdominal e grandes lábios). No entanto, durante a puberdade, juntamente com o desenvolvimento de pelos genitais (tipo feminino, às vezes ligeiramente aumentados), surgem a feminização da figura e a formação das glândulas mamárias. Como em todos os casos de hermafroditismo, estabelecer o sexo ao nascer pode ser difícil, mas geralmente com STFn, a masculinização da genitália externa é pequena, por isso é difícil presumir a implementação funcional na idade adulta. Portanto, na maioria dos casos, a direção feminina da correção é escolhida. Os testículos são ventrofixados antes da puberdade. Se durante a puberdade sua atividade androgênica indesejada se manifestar, causando um engrossamento da voz e excesso de pelos, eles são removidos sob a pele abdominal onde foram previamente fixados.

Disfunção virilizante congênita do córtex adrenal (síndrome adrenogenital) em meninas

A virilização extrafetal congênita idiopática da genitália externa em meninas é uma patologia peculiar, cuja etiologia não é clara, mas patogeneticamente é possível supor o efeito de andrógenos (fonte obscura) na formação da genitália externa no período entre a 12ª e a 20ª semana de vida intrauterina do feto. O sexo genético e gonadal é feminino, há um útero normalmente desenvolvido, apenas a genitália externa é sexualmente indeterminada.

Durante a puberdade, as características sexuais secundárias femininas se desenvolvem em tempo hábil, ocorre a menarca e as mulheres tornam-se férteis. A reabilitação consiste na cirurgia plástica feminilizante da genitália externa. Não é necessária correção hormonal.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]