Síntese, secreção e metabolismo dos hormônios tireoidianos

O precursor de T ₄ e T ₃ é o aminoácido L-tirosina. A adição de iodo ao anel fenólico de tirosina proporciona a formação de mono- ou diiodotyrosines. Se um segundo anel fenólico estiver ligado à tirosina com a ajuda de uma ligação éter, então a tironina é formada. Para cada um dos dois ou de uma vez em ambos os anéis fenólicos da tironina, um ou dois átomos de iodo podem se unir na posição meta em relação ao resíduo de aminoácido. T4 é 3,5,3 ', 5'-tetraiodotironina e _T3 é 3,5,3'-triiodotironina, isto é, contém menos de um átomo de iodo no anel "externo" (aminado em aminoácidos). Quando o átomo de iodo é removido do anel "interno", T _{4 se} transforma em 3,3'.5'-triiodotironina ou em reverso (reversível) T ₃ (pT ₃ ). Diiodothyronine podem existir em três formas (3', 5'-T ₂ 3,5 T- ₂ ou T-3,3' ₂ ). Após a clivagem de t _quatro ou T ₃ grupos amino são formados, respectivamente, e ácido -triiodothyroacetic tetrayod-. A flexibilidade considerável da estrutura espacial da molécula de hormônio da tireoide, determinada pela rotação de ambos os anéis de tironina em relação à parte de alanina, desempenha um papel importante na interação desses hormônios com as proteínas de ligação do plasma sanguíneo e dos receptores celulares.

A principal fonte natural de iodo é produtos marinhos. O requisito mínimo diário para o iodo (em iodeto) para humanos é de cerca de 80 μg, mas em algumas áreas onde o sal iodado é usado para fins preventivos, a ingestão de iodeto pode atingir 500 μg / dia. O teor de iodeto é determinado não só pela quantidade que vem do trato gastrointestinal, mas também pelo "vazamento" da glândula tireoide (normal cerca de 100 μg / dia) e pela desodorização periférica de iodotrononas.

A glândula tireoidea tem a capacidade de concentrar iodeto no plasma sanguíneo. Outros tecidos têm capacidade semelhante, por exemplo, a mucosa gástrica e as glândulas salivares. O processo de transferência de iodeto para o epitélio folicular é volátil, saturado e realizado em conjunto com o transporte inverso de sódio pela adenosina trifosfatase de sódio e potássio (ATPase). O sistema de transporte de iodeto não é estritamente específico e provoca a entrega à célula de vários outros aniões (perclorato, pertecnetato e tiocianato), que são inibidores competitivos do processo de acumulação de iodeto na glândula tireoidea.

Como já observado, além do iodo, um componente dos hormônios tireoidianos é a tironina, que é formada no interior da molécula de proteína - tireroglobulina. Sua síntese ocorre nas células da tireóide. A tioglobulina representa 75% de todos os continentes e 50% sintetizados em qualquer proteína de tempo na glândula tireoidea.

O iodeto que entra na célula é oxidado e covalentemente ligado aos resíduos de tirosina na molécula de tiroglobulina. Tanto a oxidação quanto o iodação de resíduos de tirosilo são catalisados pela peroxidase presente na célula. Embora a forma ativa de iodo, a proteína iodada, não seja exatamente conhecida, mas antes dessa iodação (isto é, o processo de adição de iodo) ocorre, o peróxido de hidrogênio deve ser formado. Com toda a probabilidade, é produzido por NADH-citocromo B ou NADPH-citocromo C-redutase. Ambos os resíduos de tirosil e monoiodo-tiro na molécula de tiroglobulina são submetidos a iodação. Este processo é influenciado pela natureza de uma série de aminoácidos localizados, bem como a conformação terciária da tireroglobulina. A peroxidase é um complexo enzimático ligado à membrana, cujo grupo protético forma heme. O agrupamento hematinico é absolutamente necessário para a manifestação da atividade enzimática.

A iodação de aminoácidos precede a sua condensação, isto é, a formação de estruturas de tyronina. A última reação requer a presença de oxigênio e pode ser realizada através da formação intermediária de um metabolito ativo de iodotyrosina, por exemplo ácido pirúvico, que então junta o resíduo de iodotyrosilo na composição de tireoglobulina. Independentemente de qual mecanismo de condensação exista, essa reação também é catalisada pela peroxidase da tireóide.

O peso molecular da tiroglobulina madura é de 660 000 daltons (o coeficiente de sedimentação é de 19). Aparentemente, possui uma estrutura terciária única que condensa a condensação de resíduos iodotyrosílicos. De fato, o conteúdo de tirosina nesta proteína difere muito daquela em outras proteínas, e a iodação de resíduos de tirosilo pode ocorrer em qualquer um deles. No entanto, a reação de condensação é realizada com uma eficácia suficientemente alta, provavelmente somente em tireoglobulina.

O teor de ácidos de iodo na tiroglobulina nativa depende da disponibilidade de iodo. Normalmente tiroglobulina contém 0,5% de iodo que consiste em 6 resíduos de monoiodotirosina (MIT), 4 - diiodotirosina (DIT), 2 - t ₄ e 0,2 - molécula de proteína Ts. Reverse T ₃ e diiodothyroninas estão presentes em quantidades muito pequenas. No entanto, em termos de deficiência de iodo estas proporções são violados: aumento da razão de MIT / DIT e T ₃ / T ₄, que são considerados como dispositivo gormogeneza activo na tireóide a deficiência de iodo, como o t ₃ tem uma actividade metabólica superior a T ₄.

Todo o processo de síntese de tireoglobulina na célula folicular da glândula tireoidiana é direcionado em uma direção: da membrana basal à membrana apical e depois ao espaço coloidal. A formação de hormônios tireoidianos livres e sua entrada no sangue pressupõe a existência de um processo inverso. O último consiste em várias etapas. Inicialmente, a tiroglobulina contida no colóide é capturada por processos de microvilosidades da membrana apical formando bolhas de pinocitose. Eles se deslocam para o citoplasma da célula folicular, onde são chamados de gotas coloidais. Por sua vez, eles se fundem com microssomas, formando phagolysosomes, e em sua composição migram para a membrana basal. Durante este processo, tiroglobulina proteólise, durante o qual a formação de T ₄ e T ₃. Estes últimos difundem das células foliculares para o sangue. Na célula em si é também um deiodinação parcial de T ₄ para formar T ₃. Algumas das iodotirozinas, iodo e uma pequena quantidade de tiroglobulina também entram na corrente sanguínea. A última circunstância é essencial para a compreensão da patogênese das doenças da tireóide auto-imune, caracterizadas pela presença de anticorpos contra a tireroglobulina no sangue. Em contraste com as visualizações anteriores, segundo as quais a formação de tais auto-anticorpos foi associada ao dano ao tecido da tireóide e à ingestão de tireroglobulina no sangue, agora foi demonstrado que a tiroglobulina entra e é normal.

No processo de proteólise intracelular da tireoglobulina, o citoplasma da célula folicular é penetrado não apenas pelas iodotrononas, mas também pelas iodotyrosinas contidas na proteína em grandes quantidades. No entanto, ao contrário de T ₄ e T ₃, eles são rapidamente desiodados pela enzima presente na fração microsomal, com a formação de iodeto. A maior parte do último é exposto na glândula tireóide a uma reutilização, mas parte dela ainda sai da célula no sangue. A desiodação de iodotyrosinas fornece 2-3 vezes mais iodeto para uma nova síntese de hormônios tireoidianos do que o transporte deste anião do plasma do sangue para a glândula tireoidea e, portanto, desempenha um papel importante na manutenção da síntese de iodetos-ironons.

Durante o dia, a glândula tireoide produz cerca de 80 a 100 μg de T ₄. A meia-vida deste composto no sangue é de 6-7 dias. Todos os dias, o corpo quebra de cerca de 10% do T secretado ₄. A taxa de sua degradação, como T ₃, depende da sua ligação às proteínas e tecidos séricos. Em circunstâncias normais, mais de 99,95% presente no T de sangue ₄ e Ts 99,5% ligada às proteínas do plasma. O último atua como um amortecedor do nível de hormônios tireoidianos gratuitos e, ao mesmo tempo, serve como um lugar para seu armazenamento. A distribuição de T ₄ e T ₃ entre as várias proteínas de ligação é afetada pelo pH e pela composição iónica do plasma. No plasma, cerca de 80% de T4 _é combinado com globulina de ligação à tiroxina (TSH), 15% com pré-albumina de ligação à tiroxina (TSPA) e o resto com albumina sérica. O TSH liga 90% do T ₃ e a TSPA liga 5% deste hormônio. Geralmente, aceita-se que apenas uma fração insignificante de hormônios tireoidianos que não está ligado a proteínas e é capaz de difusão através da membrana celular é metabolicamente ativa. Em termos absolutos, a quantidade de T livre ₄ no soro é de cerca de 2 ng%, e T ₃ - 0,2% ng. No entanto, recentemente, foram obtidos vários dados sobre a possível atividade metabólica e a parte dos hormônios tireoidianos associados à TPAA. Não é excluído que a TSPA seja um intermediário indispensável na transferência do sinal hormonal do sangue para as células.

TSG tem um peso molecular de 63.000 daltons e é uma glicoproteína sintetizada no fígado. Sua afinidade por T _{4 é} cerca de 10 vezes maior do que para T ₃. O componente de carboidratos da TSG é representado pelo ácido siálico e desempenha um papel essencial na complexação dos hormônios. A produção hepática de TSH é estimulada pelos estrogénios e é inibida pelos andrógenos e por grandes doses de glicocorticóides. Além disso, há anomalias congênitas na produção desta proteína, o que pode afetar a concentração total de hormônios tireoidianos no soro sanguíneo.

O peso molecular da TPAA é de 55 000 daltons. No presente, a estrutura primária completa desta proteína é estabelecida. Sua configuração espacial determina a existência de uma molécula de canal que passa pelo centro, em que estão localizados dois locais de ligação idênticos. A tez de T ₄ com um deles reduz bruscamente a afinidade do segundo ao hormônio. Como TSG, TSPA tem uma afinidade muito maior para T _{4 do} que para T ₃. Gostaria de saber o que as outras áreas LSPA pode ligar tamanho pequeno (21 000), uma proteína que interage especificamente com a vitamina A. Juntando esta proteína estabiliza o LSPA complexo com T ₄. É importante notar que doenças graves não tireoidianas, bem como jejum, são acompanhadas por uma queda rápida e significativa no nível sérico de TBA.

A albumina sérica tem a menor afinidade das proteínas listadas para hormônios tireoidianos. Uma vez que o normal com a albumina está associado a não mais de 5% da quantidade total de hormônios tireoidianos presentes no soro, uma alteração no seu nível tem apenas um efeito muito pequeno sobre a concentração destes últimos.

Como já observado, a combinação de hormônios com proteínas séricas não só evita os efeitos biológicos de T ₃ e T ₄, como também retarda significativamente a taxa de degradação. Até 80% de T _{4 é} metabolizado por monodiodação. No caso do desprendimento do átomo de iodo na 5 ª posição, é formada a T3, que tem uma atividade biológica muito maior; Quando o iodo é clivado na posição 5, pT3 _{é formado}, cuja atividade biológica é extremamente insignificante. Monodeiodação de T ₄ em uma ou outra posição não é um processo acidental, mas é regulada por uma série de fatores. No entanto, em casos normais, o desodoramento em ambas as posições normalmente ocorre a uma taxa igual. Pequenas quantidades de T ₄ sofrer desaminação e descarboxilação para formar tetrayodtirouksusnoy ácido, bem como ácido sulfúrico e conjugados com ácido glucurónico (no fígado) conjuga com excreção subsequente na bílis.

Monodeiodação de T ₄ fora da glândula tireóide serve como a principal fonte de T ₃ no corpo. Este processo fornece quase 80% de 20-30 μg de T ₃ formados por dia. Assim, a parte da secreção de T ₃ pela glândula da tiróide não é mais do que 20% de sua necessidade diária. Vnetireoidnoe Ts formação de T ₄ catalisada T ₄ 5'-deiodinase. A enzima está localizada nos microssomas celulares e requer como cofator os grupos sulfidrilo reduzidos. Acredita-se que a conversão de base de T ₄ a Ts ocorre em tecidos do fígado e rim. T _{3 é} mais fraco do que T ₄, está ligado a proteínas séricas, então sofre uma degradação mais rápida. Seu período de meia-vida no sangue é de cerca de 30 horas É convertida principalmente em T-3,3. ₂ e 3,5 T- ₂; são formadas pequenas quantidades de ácidos triiodotiracético e triiodotiropropiónico, bem como conjugados com ácidos sulfúrico e glucurônico. Todos estes compostos são praticamente desprovidos de actividade biológica. As várias diiodotironinas são então convertidas em monoiodotironinas e, finalmente, para libertar a tironina, que é encontrada na urina.

A concentração de várias iodtioerinas no soro de uma pessoa saudável é: μg%: T ₄ - 5-11; ng%: T ₃ - 75-200, ácido tetraiodotiroacético - 100-150, pT ₃ - 20-60, 3,3'-T ₂ - 4-20, 3,5-T ₂ - 2-10, ácido triiodotiroacético - 5-15, 3 ', 5'-T ₂ - 2-10, 3-T, -2,5.