Efeitos fisiológicos das hormonas da tiroide e seu mecanismo de ação

Os hormônios tireoidianos têm um amplo espectro de ação, mas sua influência é maior no núcleo da célula. Eles podem afetar diretamente os processos que ocorrem nas mitocôndrias, bem como na membrana celular.

Em mamíferos e humanos, os hormônios tireoidianos são especialmente importantes para o desenvolvimento do sistema nervoso central e para o crescimento do organismo como um todo.

O efeito estimulante desses hormônios sobre a taxa de consumo de oxigênio (efeito calorigênico) por todo o organismo, bem como por tecidos individuais e frações subcelulares, é conhecido há muito tempo. Um papel significativo no mecanismo do efeito calorigênico fisiológico de T4 _e T3 _pode ser desempenhado pela estimulação da síntese de proteínas enzimáticas que utilizam a energia do trifosfato de adenosina (ATP) em seu funcionamento, por exemplo, a sódio-potássio-ATPase de membrana sensível à oubaína, que impede o acúmulo intracelular de íons sódio. Os hormônios tireoidianos, em combinação com adrenalina e insulina, são capazes de aumentar diretamente a captação de cálcio pelas células e aumentar a concentração de ácido monofosfórico adenosina cíclico (AMPc) nelas, bem como o transporte de aminoácidos e açúcares através da membrana celular.

Os hormônios tireoidianos desempenham um papel especial na regulação do sistema cardiovascular. Taquicardia na tireotoxicose e bradicardia no hipotireoidismo são sinais característicos de distúrbios do estado da tireoide. Essas (assim como muitas outras) manifestações de doenças da tireoide foram por muito tempo atribuídas a um aumento do tônus simpático sob a influência dos hormônios tireoidianos. No entanto, agora foi comprovado que níveis excessivos destes últimos no corpo levam a uma diminuição na síntese de adrenalina e noradrenalina nas glândulas suprarrenais e a uma diminuição na concentração de catecolaminas no sangue. No hipotireoidismo, a concentração de catecolaminas aumenta. Dados sobre a desaceleração da degradação de catecolaminas em condições de níveis excessivos de hormônios tireoidianos no corpo também não foram confirmados. Muito provavelmente, devido à ação direta (sem a participação de mecanismos adrenérgicos) dos hormônios tireoidianos nos tecidos, a sensibilidade destes últimos às catecolaminas e aos mediadores das influências parassimpáticas muda. De fato, no hipotireoidismo, um aumento no número de receptores beta-adrenérgicos foi descrito em vários tecidos (incluindo o coração).

Os mecanismos de penetração do hormônio tireoidiano nas células não foram suficientemente estudados. Independentemente de ocorrer difusão passiva ou transporte ativo, esses hormônios penetram nas células-alvo com bastante rapidez. Os sítios de ligação para T3 _e T4 _são encontrados não apenas no citoplasma, mitocôndrias e núcleo, mas também na membrana celular; no entanto, é a cromatina nuclear das células que contém os sítios que melhor atendem aos critérios de receptores hormonais. A afinidade das proteínas correspondentes a vários análogos de T4 _é geralmente proporcional à atividade biológica destes últimos. O grau de ocupação desses sítios é, em alguns casos, proporcional à magnitude da resposta celular ao hormônio. A ligação dos hormônios tireoidianos (principalmente T3) no núcleo é realizada por proteínas da cromatina não histona, cujo peso molecular após solubilização é de aproximadamente 50.000 daltons. A ação nuclear dos hormônios tireoidianos provavelmente não requer interação prévia com proteínas citosólicas, como descrito para os hormônios esteroides. A concentração de receptores nucleares é geralmente particularmente alta em tecidos conhecidos por serem sensíveis aos hormônios tireoidianos (glândula pituitária anterior, fígado) e muito baixa no baço e nos testículos, que são relatados como não responsivos a _T4 e _T3.

Após a interação dos hormônios tireoidianos com os receptores de cromatina, a atividade da RNA polimerase aumenta rapidamente e a formação de RNA de alto peso molecular aumenta. Foi demonstrado que, além da influência generalizada no genoma, o T3 pode estimular seletivamente a síntese de RNA que codifica a formação de proteínas específicas, por exemplo, alfa2-macroglobulina no fígado, hormônio do crescimento nos pituócitos e, possivelmente, a enzima mitocondrial alfa-glicerofosfato desidrogenase e a enzima málica citoplasmática. Em concentrações fisiológicas de hormônios, os receptores nucleares estão mais de 90% ligados ao T3 _, enquanto o T4 está presente em complexo com os receptores em quantidades muito pequenas. Isso justifica a opinião sobre o T4 como um pró-hormônio e o T3 _como um verdadeiro hormônio tireoidiano.

Regulação da secreção. T4 _e T3 _podem depender não apenas do TSH hipofisário, mas também de outros fatores, em particular da concentração de iodeto. No entanto, o principal regulador da atividade tireoidiana ainda é o TSH, cuja secreção está sob duplo controle: pelo TRH hipotalâmico e pelos hormônios tireoidianos periféricos. No caso de um aumento na concentração destes últimos, a reação do TSH ao TRH é suprimida. A secreção de TSH é inibida não apenas por T3 _e T4 _, mas também por fatores hipotalâmicos - somatostatina e dopamina. A interação de todos esses fatores determina a regulação fisiológica muito fina da função tireoidiana de acordo com as necessidades mutáveis do corpo.

O TSH é um glicopeptídeo com peso molecular de 28.000 dáltons. Consiste em duas cadeias peptídicas (subunidades) ligadas por forças não covalentes e contém 15% de carboidratos; a subunidade alfa do TSH não difere daquela de outros hormônios polipeptídicos (LH, FSH, gonadotrofina coriônica humana). A atividade biológica e a especificidade do TSH são determinadas por sua subunidade beta, que é sintetizada separadamente pelos tireotrofos hipofisários e, posteriormente, se junta à subunidade alfa. Essa interação ocorre rapidamente após a síntese, uma vez que os grânulos secretores nos tireotrofos contêm principalmente o hormônio finalizado. No entanto, um pequeno número de subunidades individuais pode ser liberado sob a ação do TRH em uma proporção de não equilíbrio.

A secreção de TSH pela hipófise é muito sensível a alterações nas concentrações séricas de T4 e T3. Uma diminuição ou aumento nessa concentração, mesmo em 15-20%, leva a alterações recíprocas na secreção de TSH e em sua resposta ao TRH exógeno. A atividade da T4-5 desiodase _nahipófise é especialmente alta, de modo que o T4 sérico _é convertido em T3 mais ativamente _{do que} em outros órgãos. É provavelmente por isso que uma diminuição no nível de T3 ₍ mantendo uma concentração normal de T4 _no soro), registrada em doenças não tireoidianas graves, raramente leva a um aumento na secreção de TSH. Os hormônios tireoidianos reduzem o número de receptores de TRH na hipófise, e seu efeito inibitório sobre a secreção de TSH é apenas parcialmente bloqueado por inibidores da síntese proteica. A inibição máxima da secreção de TSH ocorre muito tempo após atingir a concentração máxima de T4 _e T3 _no soro. Por outro lado, uma queda acentuada nos níveis de hormônio tireoidiano após tireoidectomia resulta na restauração da secreção basal de TSH e sua resposta ao TRH somente após vários meses ou até mais tarde. Isso deve ser levado em consideração ao avaliar o estado do eixo hipófise-tireoide em pacientes em tratamento para doenças da tireoide.

O estimulador hipotalâmico da secreção de TSH, a tiroliberina (tripeptídeo piroglutamil histidil prolinamida), está presente em maior concentração na eminência mediana e no núcleo arqueado. No entanto, também é encontrada em outras áreas do cérebro, bem como no trato gastrointestinal e nas ilhotas pancreáticas, onde sua função tem sido pouco estudada. Como outros hormônios peptídicos, o TRH interage com os receptores de membrana dos pituócitos. Seu número diminui não apenas sob a influência dos hormônios tireoidianos, mas também com o aumento do nível do próprio TRH ("downregulation"). O TRH exógeno estimula a secreção não apenas de TSH, mas também de prolactina e, em alguns pacientes com acromegalia e disfunção hepática e renal crônica, a formação do hormônio do crescimento. No entanto, o papel do TRH na regulação fisiológica da secreção desses hormônios não foi estabelecido. A meia-vida do TRH exógeno no soro humano é muito curta - 4-5 minutos. Os hormônios tireoidianos provavelmente não afetam sua secreção, mas o problema de sua regulação permanece praticamente sem estudo.

Além do efeito inibitório da somatostatina e da dopamina mencionados acima sobre a secreção de TSH, ela é modulada por diversos hormônios esteroides. Assim, estrogênios e contraceptivos orais aumentam a reação do TSH ao TRH (possivelmente devido ao aumento do número de receptores de TRH na membrana das células da hipófise anterior) e limitam o efeito inibitório de agentes dopaminérgicos e hormônios tireoidianos. Doses farmacológicas de glicocorticoides reduzem a secreção basal de TSH, sua reação ao TRH e o aumento de seus níveis à noite. No entanto, o significado fisiológico de todos esses moduladores da secreção de TSH é desconhecido.

Assim, no sistema de regulação da função tireoidiana, o lugar central é ocupado pelos tireotrofos da hipófise anterior, que secretam TSH. Este último controla a maioria dos processos metabólicos no parênquima tireoidiano. Seu principal efeito agudo se reduz à estimulação da produção e secreção de hormônios tireoidianos, enquanto o efeito crônico se reduz à hipertrofia e hiperplasia da glândula tireoide.

Na superfície da membrana do tireócito, existem receptores específicos para a subunidade alfa do TSH. Após a interação do hormônio com eles, desenvolve-se uma sequência mais ou menos padronizada de reações para hormônios polipeptídicos. O complexo hormônio-receptor ativa a adenilato ciclase, localizada na superfície interna da membrana celular. A proteína que se liga aos nucleotídeos de guanina provavelmente desempenha um papel de acoplamento na interação do complexo hormônio-receptor com a enzima. O fator que determina o efeito estimulante do receptor sobre a ciclase pode ser a subunidade β do hormônio. Muitos dos efeitos do TSH são aparentemente mediados pela formação de AMPc a partir do ATP sob a ação da adenilato ciclase. Embora o TSH readministrado continue a se ligar aos receptores do tireócito, a glândula tireoide é refratária a administrações repetidas do hormônio por um determinado período. O mecanismo dessa autorregulação da resposta do AMPc ao TSH é desconhecido.

O AMPc formado sob a ação do TSH interage no citosol com as subunidades de ligação ao AMPc das proteínas cinases, levando à sua separação das subunidades catalíticas e à ativação destas últimas, ou seja, à fosforilação de vários substratos proteicos, o que altera sua atividade e, consequentemente, o metabolismo de toda a célula. A glândula tireoide também contém fosfoproteínas fosfatases que restauram o estado das proteínas correspondentes. A ação crônica do TSH leva a um aumento no volume e na altura do epitélio tireoidiano; então, o número de células foliculares também aumenta, o que causa sua protrusão para o espaço coloidal. Na cultura de tireócitos, o TSH promove a formação de estruturas microfoliculares.

O TSH reduz inicialmente a capacidade de concentração de iodeto da glândula tireoide, provavelmente devido ao aumento da permeabilidade da membrana mediado por AMPc, que acompanha a despolarização. No entanto, a ação crônica do TSH aumenta acentuadamente a captação de iodeto, que é aparentemente afetada indiretamente pelo aumento da síntese de moléculas carreadoras. Altas doses de iodeto não apenas inibem o transporte e a organização destas últimas, como também reduzem a resposta do AMPc ao TSH, embora não alterem seu efeito na síntese proteica na glândula tireoide.

O TSH estimula diretamente a síntese e a iodação da tireoglobulina. Sob a influência do TSH, o consumo de oxigênio pela glândula tireoide aumenta rápida e acentuadamente, o que provavelmente está associado não tanto ao aumento da atividade de enzimas oxidativas, mas ao aumento da disponibilidade de ácido adenina difosfórico (ADP). O TSH aumenta o nível total de nucleotídeos de piridina no tecido tireoidiano, acelera a circulação e a síntese de fosfolipídios no mesmo, e aumenta a atividade da fosfolipase A1, que afeta a quantidade do precursor das prostaglandinas, o ácido araquidônico.

As catecolaminas estimulam a atividade da adenilato ciclase e das proteínas quinases da tireoide, mas seus efeitos específicos (estimulação da formação de gotículas coloidais e secreção de T4 _e T3 ₎ só se manifestam claramente em um contexto de níveis reduzidos de TSH. Além de seu efeito sobre os tireócitos, as catecolaminas afetam o fluxo sanguíneo na glândula tireoide e alteram o metabolismo dos hormônios tireoidianos na periferia, o que, por sua vez, pode afetar sua função secretora.

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