Efeitos fisiológicos dos hormônios tireoidianos e do mecanismo de ação deles.

Os hormônios tireoidianos têm um amplo espectro de ação, mas a maioria de seus efeitos afeta o núcleo celular. Eles podem afetar diretamente os processos que ocorrem nas mitocôndrias, bem como na membrana celular.

Em mamíferos e humanos, os hormônios tireoidianos são especialmente importantes para o desenvolvimento do sistema nervoso central e para o crescimento do corpo como um todo.

Sabe-se há muito tempo o efeito estimulante desses hormônios sobre a taxa de consumo de oxigênio (efeito calórico) por todo o organismo, bem como por tecidos individuais e frações subcelulares. Papel fundamental no mecanismo de efeito de calorias-gene fisiológica de T ₄ e T ₃ pode reproduzir a estimulação da síntese de tais proteas de enzimas, que durante o seu funcionamento utilizam a energia do trifosfato de adenosina (ATP), por exemplo, sensíveis a oubainu membrana de sódio-potássio-ATPase que evita a acumulação de iões de sódio intracelular. As hormonas da tiróide em combinação com adrenalina e insulina pode aumentar directamente a absorção celular de cálcio e o aumento na sua concentração de ácido monofosfórico adenosina cíclico (cAMP), bem como ácidos aminados e transporte de açúcares através da membrana celular.

Um papel especial é desempenhado pelos hormônios tireoidianos na regulação da função do sistema cardiovascular. A taquicardia com tireotoxicose e bradicardia com hipotireoidismo são sinais característicos de um distúrbio do estado da tireoide. Estas (assim como muitas outras) manifestações de doenças da tireóide há muito tempo atribuídas a um aumento do tom simpático sob a influência dos hormônios tireoidianos. No entanto, agora foi comprovado que uma quantidade excessiva deste último no corpo leva a uma diminuição na síntese de epinefrina e norepinefrina nas glândulas supra-renais e uma diminuição da concentração de catecolaminas no sangue. Com o hipotireoidismo, a concentração de catecolaminas aumenta. Não foram confirmados os dados sobre o abrandamento da degradação da catecolamina em condições de excesso de níveis de hormônio da tireoideia no organismo. Muito provavelmente, devido à ação direta (sem participação de mecanismos adrenérgicos) de hormônios tireoidianos no tecido, a sensibilidade do último às catecolaminas e mediadores de influências parasimpáticas varia. De fato, com o hipotireoidismo, é descrito um aumento no número de beta-adrenorreceptores em vários tecidos (incluindo o coração).

Os mecanismos de penetração de hormônios tireoidianos em células não foram suficientemente estudados. Independentemente de a difusão passiva ou o transporte ativo ocorrer aqui, esses hormônios penetram rapidamente nas células alvo. Os locais de ligação para T ₃ e T _{4 são} encontrados não apenas no citoplasma, mitocôndria e núcleo, mas também na membrana celular, mas é na cromatina nuclear das células que as áreas que mais satisfazem os critérios dos receptores hormonais estão contidas. A afinidade das proteínas correspondentes para vários análogos _de T4 é geralmente proporcional à actividade biológica destes últimos. O grau de emprego de tais sites em alguns casos é proporcional à magnitude da reação celular ao hormônio. A ligação dos hormônios tireoidianos (predominantemente T3) no núcleo é realizada por proteínas de cromatina não hepônicas, cuja massa molecular após solubilização é de aproximadamente 50,000 daltons. Para a ação nuclear dos hormônios tireoidianos, com toda a probabilidade, não é necessária uma interação preliminar com as proteínas do citosol, conforme descrito para hormônios esteróides. A concentração de receptores nucleares geralmente é particularmente elevada em tecidos conhecidos por sua sensibilidade aos hormônios tireoidianos (glândula pituitária anterior, fígado) e muito baixos no baço e nos testículos, os quais, de acordo com dados disponíveis, não reagem a T ₄ e T ₃.

Após a interação de hormônios tireoidianos com receptores de cromatina, a atividade da ARN polimerase aumenta rapidamente e a formação de RNA de alto teor molecular aumenta. Mostra-se que, em adição ao efeito generalizado sobre o genoma, Ts pode estimular selectivamente a síntese de ARN que codifica para a produção de proteínas específicas, tais como alfa2-macroglobulina na hormona de crescimento do fígado nas células da pituitária e possivelmente enzima mitocondrial alfa-glicerofosfato desidrogenase, e enzima mica citoplasmática . Com uma concentração fisiológica de hormônios, os receptores nucleares estão mais de 90% ligados a T ₃, enquanto que T4 está presente em complexos com os receptores em uma quantidade muito pequena. Isto justifica a vista como a T4 prohormona e T ₃ como uma hormona da tiróide verdadeiro.

Regulação da secreção. T ₄ e T ₃ podem depender não apenas do TTG da glândula pituitária, mas também de outros fatores, em particular, da concentração de iodeto. No entanto, o principal regulador da atividade da tireóide ainda é TSH, cuja secreção está sob duplo controle: do lado do TGH hipotalâmico e hormônios tireoidianos periféricos. Se a concentração deste último aumentar, a reação de TSH a TRH é suprimida. A secreção de TSH é inibida não apenas por T ₃ e T ₄, mas também por fatores hipotalâmicos - somatostatina e dopamina. A interação de todos esses fatores determina a regulação fisiológica muito fina da função da tireóide de acordo com as mudanças das necessidades do organismo.

O TSH é um glicopéptido com um peso molecular de 28.000 daltons. Consiste em 2 cadeias peptídicas (subunidades), ligadas por forças não covalentes e contém 15% de carboidratos; A subunidade alfa do TSH não é diferente daquela em outros hormônios polipeptídicos (LH, FSH, gonadotropina coriônica). A atividade biológica e a especificidade do TSH são devidas à sua subunidade beta, que é sintetizada separadamente pela hipófise tireoidiana e subsequentemente anexada à subunidade alfa. Essa interação ocorre bastante rapidamente após a síntese, uma vez que os grânulos secretores em tirerotrofos contêm basicamente um hormônio pronto. No entanto, um pequeno número de subunidades individuais pode ser liberado sob a influência de TRH em uma relação de não-equilíbrio.

Secreção pituitária TSH é muito sensível a alterações na concentração de T ₄ e T ₃ em soro. Diminuição ou aumento dessa concentração, mesmo que seja de 15-20%, leva a mudanças recíprocas na secreção de TSH e sua reação a TRH exógena. A actividade de T ₄ 5-deiodinase na glândula pituitária é particularmente elevada, por isso soro T ₄ aí é transformado em T ₃ mais potente do que nos outros órgãos. Isto é provavelmente porque a redução de T ₃ (mantendo concentração normal de T ₄ no soro), o registando em doenças netireoidnyh graves raramente conduz a um aumento da secreção de TSH. Os hormônios tireoidianos reduzem o número de receptores de TGH na glândula pituitária, e seu efeito inibitório sobre a secreção de TSH é parcialmente bloqueado por inibidores da síntese protéica. A inibição máxima da secreção de TSH ocorre após um longo período de tempo após atingir a concentração máxima de T ₄ e T ₃ no soro. Por outro lado, uma queda acentuada no nível de hormônios tireoidianos após a remoção da glândula tireoidiana resulta na restauração da secreção basal de TSH e sua reação a TRH apenas alguns meses ou mesmo mais tarde. Isso deve ser levado em consideração ao avaliar o eixo pituitária-tireoidiana em pacientes submetidos a tratamento para distúrbios da tireoideia.

O estimulador hipotalâmico da secreção de TSH - thyreoliberin (tripeptídeo piroglutamilgystidilprolinamida) - está presente na maior concentração na elevação média e no núcleo arqueado. No entanto, é encontrado em outras partes do cérebro, bem como no tracto gastrointestinal e ilhotas pancreáticas, onde sua função é mal compreendida. Como outros hormônios peptídicos, TRH interage com os receptores de membrana das células pituitárias. Seu número diminui não apenas sob a influência dos hormônios tireoidianos, mas também com o aumento do nível de TRH ("regulação decrescente"). O TGH exógeno estimula a secreção de TSH, mas a prolactina, e em alguns pacientes com acromegalia e comprometimento crônico da função do fígado e do rim - e a formação do hormônio do crescimento. No entanto, o papel da TRH na regulação fisiológica da secreção destes hormônios não está estabelecido. A meia-vida da TRH exógena no soro humano é muito pequena - 4-5 minutos. Os hormônios tireoidianos provavelmente não afetam sua secreção, mas o problema da regulação deste último permanece praticamente inexplorado.

Além do referido efeito inibitório de somatostatina e dopamina na secreção de TSH, é modulado por uma série de hormônios esteróides. Assim, os estrogénios e os contraceptivos orais aumentam a reação do TSH ao TRH (possivelmente devido ao aumento do número de receptores TRH na membrana das células da hipófise anterior), limitam o efeito inibitório dos agentes dopaminérgicos e dos hormônios tireoidianos. As doses farmacológicas de glicocorticóides reduzem a secreção basal do TSH, sua reação ao TGH e seu aumento nas horas da noite. No entanto, o significado fisiológico de todos estes moduladores da secreção de TSH é desconhecido.

Assim, no sistema de regulação da função tireoidea, os tirorofos do lobo anterior da glândula pituitária ocupam o lugar central, secretando o TSH. O último controla a maioria dos processos metabólicos no parênquima da tireoideia. Seu principal efeito agudo é reduzido à estimulação da produção e secreção de hormônios tireoidianos e crônica - a hipertrofia e hiperplasia da glândula tireoidea.

Na superfície da membrana tireotóxica existem específicos para a subunidade alfa dos receptores de TSH. Após a interação do hormônio, uma sequência mais ou menos padrão de reações para os hormônios polipeptídicos se desenrola com eles. O complexo hormônio-receptor ativa a ciclase de adenilato localizada na superfície interna da membrana celular. A proteína que liga os nucleótidos de guanilo, com toda a probabilidade, desempenha um papel de interface na interação do complexo de receptores hormonais e da enzima. Determinante estimuladora influência do receptor ciclase, pode ser a hormona (3-subunidade-TSA. Muitos efeitos TTG, aparentemente mediada pela formação de cAMP a partir de ATP pela acção da guanilato-ciclase. Embora reintroduzido TTG continua a se ligam aos receptores da tiróide, para tireócitos de um certo período é refratário à administração repetida do hormônio. O mecanismo desta autoregulação da reação do cAMP no TSH é desconhecido.

Formada pela acção de TSH AMPc interage com citosólica subunidade de protea-cinases, levando a sua separação a partir das subunidades catalíticas e de activação deste último, isto é, de ligação ao AMPc. E. No fosforilação de vários substratos de proteínas que alteram a sua actividade e, assim, o metabolismo de todas as células. Na glândula tireoidea, existem também fosfatases de fosfoproteínas, que restauram o estado das proteínas correspondentes. A ação crônica do TSH leva a um aumento no volume e altura do epitélio da tireóide; então o número de células foliculares também aumenta, o que provoca a sua protrusão para o espaço coloidal. Na cultura dos thyreocytes, TSH promove a formação de estruturas microfuncionais.

O TSH primeiro reduz a capacidade de concentração de iodeto da glândula tireoidea, provavelmente devido ao aumento mediado pelo cAMP na permeabilidade da membrana que acompanha a despolarização da membrana. No entanto, o efeito crônico do TSH aumenta dramaticamente a absorção de iodeto, o que, aparentemente, é indiretamente afetado pelo aumento da síntese das moléculas transportadoras. Grandes doses de iodeto não só inibem o transporte e a organização do último, mas também reduzem a resposta do AMPc ao TSH, embora não alterem seu efeito na síntese protéica na glândula tireoidea.

O TTG estimula diretamente a síntese e iodação da tireoglobulina. Sob a influência do TTG, o consumo de oxigênio pela glândula tireoide aumenta rapidamente e acentuadamente, o que provavelmente não é tanto para o aumento da atividade das enzimas oxidativas quanto ao aumento da disponibilidade de ácido difenossulfonato de adenina-ADP. O TSH aumenta o nível total de nucleótidos de piridina no tecido da tireóide, acelera a circulação e a síntese de fosfolípidos nele, aumenta a atividade da fosfolipase Ar, que afeta a quantidade de precursor de prostaglandinas, ácido araquidônico.

As catecolaminas estimulam a atividade da adenilato ciclase da tireoide e das proteínas cinases, mas seus efeitos específicos (estimulação da formação de gotículas coloidais e secreção de T ₄ e T ₃ ) são claramente manifestados somente contra um fundo de TSH reduzido. Além da ação sobre os tireócitos, as catecolaminas afetam o fluxo sanguíneo na glândula tireoidea e alteram a troca de hormônios tireoidianos na periferia, o que, por sua vez, pode afetar sua função secretiva.

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