Síndrome de hiper-IgM ligada ao X tipo 1 (HIGM1)

A síndrome de hiper-IgM tipo 1 ligada ao X (NIGM1) é a forma mais comum da doença: esta variante representa cerca de 70% dos casos de síndromes de hiper-IgM.

Há mais de 10 anos, descobriu-se um gene cujas mutações levaram ao desenvolvimento da forma HIGM1 da doença. Em 1993, cinco grupos de estudo independentes publicaram resultados que mostram que as mutações no gene do ligando CD40 (CD40L) são um defeito molecular subjacente à forma ligada ao X da síndrome de hiper-IgM. O gene que codifica a proteína gp39 (CD154) - CD40L está localizado no braço longo do cromossomo X (Xq26-27). O ligando CD40 é expresso na superfície de linfócitos T activados.

Até à data, foram descobertas mais de 100 mutações únicas do gene CD40L. As mutações ocorrem em todo o gene. Com algumas mutações, pequenas quantidades de CD40L podem ser expressas, o que causa um fenótipo clínico mais ameno da doença. Uma ampla gama de manifestações infecciosas em pacientes com XHIGM é devido à imunodeficiência combinada. O defeito da formação de anticorpos é uma conseqüência direta da interrupção da interação do par de receptores CD40-CD40L, levando a ruptura do sinal através dos linfócitos B CD40 e a síntese de IgG. Defeito celular, devido ao qual quebrado resistência anti-infecciosos contra os agentes patogénicos intracelulares e infecções oportunistas desenvolver e perturbado maturação de linfócitos T provocada pela violação da interacção dos linfócitos T com as células apresentadoras de antigénio (APC). Provavelmente, o nível de IgM em pacientes aumenta com a idade, especialmente em casos com início tardio da terapia de reposição, o que reflete um maior grau de estimulação antigênica crônica do que a conseqüência direta de um defeito molecular.

Sintomas da síndrome de hiper-IgM ligada ao X tipo 1 (NIGM1)

As primeiras manifestações clínicas de HIGM1 podem ser atribuídas a infecções de diferentes locais.

Tal como acontece com outros defeitos do produto de anticorpos, o quadro clínico de HIGMI é dominado por infecções bacterianas repetidas. Com a maior freqüência, observa-se o envolvimento de vários departamentos do sistema bronco-pulmonar, órgãos ORL. A pneumonia repetida é caracterizada por uma tendência ao fluxo prolongado, uma resposta inadequada à terapia antibiótica padrão.

Além disso, o espectro infeccioso contém Toxoplasma gondii P.carinii, Cryptosporidia, Mycobacterias, i.e. Infecções oportunistas peculiares aos defeitos celulares. Também são observadas infecções virais e fúngicas. Aproximadamente um terço dos pacientes com hiper-IgM diagnosticados com estado de imunodeficiência são colocados quando o paciente desenvolve pneumonia pneumocística a 1 ano de idade.

Característica para a síndrome XHIGM é o envolvimento do trato gastrointestinal no processo infeccioso, com lesões ulcerativas de seus vários departamentos. A diarréia que se desenvolve em 50% dos pacientes pode ser aguda e crônica, e muitas vezes é causada pela criptosporidiose. Esta infecção também está associada a uma alta incidência de colangite esclerosante - uma complicação grave e muitas vezes fatal da síndrome de Gynep-IgM ligada a X. A alta incidência de tumores hepáticos e trato biliar também é característica de pacientes com XHIGM. Normalmente, o CD40 não é expresso pelo epitélio biliar, e sua expressão ocorre quando ocorre inflamação, infecção. A falta de ligação das células CD40 do epitélio biliar com o ligando CD40 leva à sua proliferação descontrolada. O dano no fígado neste grupo de pacientes pode ser identificado como uma das complicações mais graves que determinam o curso e o prognóstico da doença.

Entre as infecções do sistema nervoso central em pacientes com síndrome de hiper-IgM, observa-se meningoencefalite por enterovírus e toxoplasma.

A manifestação não infecciosa mais comum da doença é a neutropenia. Neytoropeniya, com recorrentes estomatite ocorre em 50% dos casos de síndroma de hiper-IgM ligado ao cromossoma X, alguns pacientes durante a neutropenia, grave, com recaídas frequentes, enquanto outros - é de natureza intermitente, neutropenia génese no XH1GM não clara, auto-anticorpos para os neutrófilos não é definida , não existe uma correlação clara entre a variante de mutação no gene do ligando CD40 e o desenvolvimento de neutropenia. A neutropenia também é encontrada em pacientes infectados com infecção por parvovírus B19. Os linfócitos B, células epiteliais do timo, e possivelmente outros (microambiente das células da medula óssea) segregam granulokine em resposta à estimulação do receptor CD40, no entanto, isto não é explicada pelo neutropenia ausência no resto dos doentes com ligando deficiência de CD40.

Os distúrbios auto-imunes são uma manifestação característica da síndrome de hiper-IgM. Entre as complicações auto-imunes, a freqüência de colite ulcerosa inespecífica, a colangite esclerosante é alta. Desenvolvido também citopenia imune, artrite seronegativa, nefrite,

Para a forma ligada ao X da síndrome de giper-IgM, a linfadenopatia é característica, em alguns casos significativa, hepatoesplenomegalia. Pacientes linfonodos CD40L deficientes são caracterizadas por perturbação da estrutura, hipoplasia ou ausência de centros germinais, devido à interacção ineficiente de CD40-CD40L em zonas eksgrafollikulyarnyh, e, consequentemente, a ruptura de recrutamento de células progenitoras de centros de terminais.

Diagnóstico de síndrome de hiper-IgM ligada ao X tipo 1 (NIGM1)

Imunologicamente, os pacientes com mutações CD40L são caracterizados por uma diminuição acentuada na IgG sérica, IgA, IgE em níveis de IgM normais ou altos.

O número de linfócitos B circulantes e subpopulações principais de linfócitos é normal, embora a população de linfócitos IgDCD27 + B na memória seja significativamente reduzida nesses pacientes. Na maioria dos casos, a resposta proliferativa aos anticorpos anti-CD3 e PHA não é prejudicada, os testes cutâneos positivos com antígenos bacterianos e fúngicos são positivos. A função do receptor CD40 dos linfócitos B na forma de hiper-IgM ligada ao X é conservada, como demonstrado in vitro pela capacidade de produção de IgG e IgE de linfócitos do sangue periférico quando incubados com anticorpos anti-CD40 ou CD40L solúvel na presença de citocinas. Em pacientes com forma ligada ao X, a expressão de CD40L por linfócitos CD4 + ativados está ausente ou acentuadamente reduzida (raramente), que é o critério de diagnóstico da forma de hiper-IgM ligada ao X,

Tratamento da síndrome de hiper-IgM ligada ao X tipo 1 (NIGM1)

Se a idade do paciente for inferior a 8 anos, na ausência de manifestações infecciosas graves e também na presença de um dador ótimo, o transplante de células-tronco da medula óssea é uma terapia de escolha. Terapia conservadora XHIGM é a substituição profilática de imunoglobulina intravenosa (DIVG) com doses de 400-600 mg / kg por mês.

O nível de pré-transfusão de IgG em pacientes deve ser mantido em uma concentração de 500 mg / dL. O controle das infecções é conseguido mantendo um nível normal de IgG no soro, terapia antibiótica. As crianças pequenas são particularmente suscetíveis a infecção por pneumocisto e pneumonia e, portanto, devem receber profilaxia com trimetoprim / sulfametoxazol (biseptol). Pacientes com neutropenia são prescritos preparações de grânulos para um fator citotóxico estimulante de colônias (granitócito, neurogênero). No desenvolvimento de complicações auto-imunes graves, glicocorticosteróides, drogas imunossupressoras, imunoglobulina intravenosa em regime de doses elevadas (1-5 g / kg) estão incluídos na terapia. Para prevenir o desenvolvimento de lesões do fígado e do trato biliar, é necessário monitorar cuidadosamente sua condição, incluindo o ultra-som regular, se necessário, biópsia hepática. Uma vez que o desenvolvimento de colangite crônica nesses pacientes está associado à criptosporidiose, é necessário excluir possíveis fontes de infecção, isto é, use água fervida ou filtrada.

O prognóstico da síndrome de hiper-IgM ligada ao X tipo 1 (NIGM1)

A previsão de longo prazo do XHIGM permanece desfavorável. Um estudo multicêntrico europeu revelou que apenas 20% dos pacientes sobrevivem aos 25 anos de idade. As causas da morte são infecções em fase precoce, doença hepática e processos tumorais. A este respeito, o melhor método para tratar esses pacientes é o transplante de medula óssea de um irmão idêntico HLA, um dador idêntico não relacionado ou um cordão de cordão parcialmente compatível. Embora os primeiros relatos de transplante de medula óssea nesses pacientes tenham sido muito encorajadores, os resultados de um estudo recente em um grupo de pacientes com XHIM transplantados em centros europeus mostraram apenas uma taxa de sobrevivência de 68%.