Síndrome hiper-IgM ligada ao X tipo 1 (HIGM1)

A síndrome de hiper-IgM ligada ao cromossomo X tipo 1 (HIGM1) é a forma mais comum da doença, sendo responsável por aproximadamente 70% dos casos de síndrome de hiper-IgM.

Há mais de 10 anos, foi descoberto um gene cujas mutações levam ao desenvolvimento da forma HIGM1 da doença. Em 1993, foram publicados os resultados do trabalho de cinco grupos de pesquisa independentes, demonstrando que mutações no gene ligante do CD40 (CD40L) são um defeito molecular subjacente à forma ligada ao cromossomo X da síndrome de hiper-IgM. O gene que codifica a proteína gp39 (CD154) - CD40L está localizado no braço longo do cromossomo X (Xq26-27). O ligante do CD40 é expresso na superfície de linfócitos T ativados.

Até o momento, mais de 100 mutações únicas no gene CD40L foram descobertas. Mutações ocorrem em todo o gene. Algumas mutações podem expressar pequenas quantidades de CD40L, o que causa um fenótipo clínico mais brando da doença. Uma ampla gama de manifestações infecciosas em pacientes com XHIGM é explicada pela imunodeficiência combinada. O defeito na formação de anticorpos é uma consequência direta da interação prejudicada do par de receptores CD40-CD40L, levando à transmissão de sinal prejudicada através dos linfócitos B CD40 e à síntese de IgG. O defeito celular, devido ao qual a resistência anti-infecciosa a patógenos intracelulares é prejudicada, infecções oportunistas se desenvolvem e a maturação de linfócitos T é prejudicada, é causado pela interação prejudicada dos linfócitos T com células apresentadoras de antígenos (APCs). É provável que os níveis de IgM em pacientes aumentem com a idade, especialmente em casos com início tardio da terapia de reposição, refletindo estimulação antigênica crônica em vez de uma consequência direta de um defeito molecular.

Sintomas da síndrome de hiper-IgM ligada ao X tipo 1 (HIGM1)

As primeiras manifestações clínicas do HIGM1 podem incluir infecções de várias localizações.

Assim como em outros defeitos na produção de anticorpos, o quadro clínico da HIGMI é dominado por infecções bacterianas recorrentes. O envolvimento de várias partes do sistema broncopulmonar e órgãos otorrinolaringológicos é observado com maior frequência. As pneumonias recorrentes são caracterizadas por uma tendência a um curso prolongado e uma resposta insuficiente à terapia antibacteriana padrão.

Além disso, o espectro infeccioso inclui Toxoplasma gondii, P. carinii, Cryptosporidia e Mycobacterias, ou seja, infecções oportunistas características de defeitos celulares. Infecções virais e fúngicas também são observadas. Aproximadamente um terço dos pacientes com hiper-IgM são diagnosticados com imunodeficiência quando desenvolvem pneumonia pneumocística ao completar 1 ano de idade.

Característica da síndrome XHIGM é o envolvimento do trato gastrointestinal no processo infeccioso, com lesões ulcerativas em suas várias seções. A diarreia, que se desenvolve em 50% dos pacientes, pode ser aguda ou crônica e é frequentemente causada por infecção por criptosporidiose. Uma alta incidência de colangite esclerosante, uma complicação grave e frequentemente fatal da síndrome ginep-IgM ligada ao X, também está associada a essa infecção. Uma alta incidência de tumores do fígado e do trato biliar também é característica de pacientes com XHIGM. Normalmente, o CD40 não é expresso pelo epitélio biliar e sua expressão ocorre durante inflamação e infecção. A ausência de ligação do CD40 das células epiteliais biliares ao ligante CD40 leva à sua proliferação descontrolada. O dano hepático nesse grupo de pacientes pode ser identificado como uma das complicações mais graves que determinam o curso e o prognóstico da doença.

Entre as infecções do SNC em pacientes com síndrome de hiper-IgM, observa-se meningoencefalite causada por enterovírus e toxoplasma.

A manifestação não infecciosa mais comum da doença é a neutropenia. Neutropenia, com estomatite recorrente, ocorre em 50% dos casos de síndrome de hiper-IgM ligada ao cromossomo X. Em alguns pacientes, o curso da neutropenia é grave, com recidivas frequentes, enquanto em outros é intermitente. A gênese da neutropenia em XH1GM não é totalmente clara, autoanticorpos para neutrófilos não são detectados e não há correlação clara entre a variante de mutação no gene do ligante CD40 e o desenvolvimento de neutropenia. A neutropenia também é detectada em pacientes infectados com parvovírus B19. Linfócitos B, células epiteliais tímicas e possivelmente outras (células do microambiente da medula óssea) secretam fator estimulador de colônias de granulócitos em resposta à estimulação do receptor CD40, mas isso não explica a ausência de neutropenia nos demais pacientes com deficiência do ligante CD40.

Distúrbios autoimunes são uma manifestação característica da síndrome de hiper-IgM. Entre as complicações autoimunes, a frequência de colite ulcerativa inespecífica e colangite esclerosante é alta. Citopenias imunes, artrite soronegativa, nefrite,

A forma ligada ao cromossomo X da síndrome HI-IgM é caracterizada por linfadenopatia e, em alguns casos, hepatoesplenomegalia significativa. Os linfonodos de pacientes com deficiência de CD40L são caracterizados por distúrbios estruturais, subdesenvolvimento ou ausência de centros germinativos, o que se explica pela interação ineficaz CD40-CD40L nas zonas exgrafoliculares e, consequentemente, pelo recrutamento prejudicado de células progenitoras do centro terminal.

Diagnóstico da síndrome de hiper-IgM ligada ao X tipo 1 (HIGM1)

Imunologicamente, pacientes com mutações no CD40L são caracterizados por uma diminuição acentuada nos níveis séricos de IgG, IgA e IgE, com níveis normais ou altos de IgM.

O número de linfócitos B circulantes e as principais subpopulações de linfócitos são normais, embora a população de linfócitos B de memória IgDCD27+ nesses pacientes esteja significativamente reduzida. Na maioria dos casos, a resposta proliferativa aos anticorpos anti-CD3 e à FHA não é prejudicada, e os testes cutâneos com antígenos bacterianos e fúngicos são positivos. A função do receptor CD40 dos linfócitos B na forma ligada ao cromossomo X da hiper-IgM é preservada, o que é demonstrado in vitro pela capacidade dos linfócitos do sangue periférico de produzir IgG e IgE quando incubados com anticorpos anti-CD40 ou CD40L solúvel na presença de citocinas. Em pacientes com a forma ligada ao cromossomo X, a expressão de CD40L por linfócitos CD4+ ativados está ausente ou acentuadamente reduzida (raramente), o que é um critério diagnóstico para a forma ligada ao cromossomo X da hiper-IgM.

Tratamento da síndrome de hiper-IgM ligada ao X tipo 1 (HIGM1)

Se o paciente tiver menos de 8 anos de idade, na ausência de manifestações infecciosas graves e na presença de um doador ideal, o transplante de células-tronco da medula óssea é o tratamento de escolha. A terapia conservadora para XHIGM consiste na reposição profilática com preparações de imunoglobulina intravenosa (DIGI) em doses de 400-600 mg/kg por mês.

O nível de IgG pré-transfusional em pacientes deve ser mantido em 500 mg/dL. O controle da infecção é alcançado pela manutenção de níveis séricos normais de IgG e terapia antibacteriana. Crianças pequenas são particularmente suscetíveis à pneumonia por Pneumocystis e ao desenvolvimento de pneumonia e, portanto, devem receber profilaxia com trimetprima/sulfametoxazol (Biseptol). Pacientes com neutropenia recebem preparações de fator estimulador de colônias contendo grânulos (Granocyte, Neurogen). No caso de complicações autoimunes graves, glicocorticosteroides, medicamentos imunossupressores e imunoglobulina intravenosa em altas doses (1-5 g/kg) são incluídos na terapia. Para prevenir o desenvolvimento de danos ao fígado e às vias biliares, é necessário um monitoramento cuidadoso da condição, incluindo exames de ultrassom regulares e, se necessário, biópsia hepática. Como o desenvolvimento de colangite crônica nesses pacientes está associado à criptosporidiose, é necessário excluir possíveis fontes de infecção, ou seja, beber água fervida ou filtrada.

Prognóstico da síndrome de hiper-IgM ligada ao X tipo 1 (HIGM1)

O prognóstico a longo prazo do XHIGM permanece reservado. Um estudo multicêntrico europeu mostrou que apenas 20% dos pacientes sobrevivem até os 25 anos. As causas de morte incluem infecções de início precoce, doença hepática e processos tumorais. Portanto, o tratamento ideal para esses pacientes é o transplante de medula óssea de um irmão com HLA compatível, de um doador idêntico não aparentado ou de um cordão umbilical parcialmente compatível. Embora os primeiros relatos de transplante de medula óssea nesses pacientes tenham sido muito encorajadores, os resultados de um estudo recente em um grupo de pacientes com XHIM transplantados em centros europeus mostraram uma taxa de sobrevida de apenas 68%.