Ziagen

Ziagen é um medicamento antiviral sistêmico. É um inibidor da transcriptase reversa de nucleotídeos e nucleosídeos.

Indicações Ziagen

É usado em crianças e adultos como parte de um tratamento complexo durante a TARV – terapia para infecção pelo HIV.

Forma de liberação

Apresentado como solução para administração oral, em frasco de polietileno com volume de 240 ml. A embalagem contém 1 frasco completo com adaptador para seringa e seringa dosadora.

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Farmacodinâmica

A substância ativa do medicamento é o abacavir, que está incluído na categoria de ITRN. É um potente inibidor dos componentes do HIV-1, bem como do HIV-2 (incluindo isolados de HIV-1 que apresentam sensibilidade reduzida à lamivudina com zidovudina, bem como à nevirapina com didanosina e zalcitabina). Uma vez dentro da célula, a substância é convertida em um produto de degradação ativo (trifosfato de carbovir), e seu principal mecanismo de ação é retardar os processos da transcriptase reversa do HIV, que destrói a ligação necessária para o vírus na cadeia de DNA e interrompe seu processo de replicação.

Os testes antivirais in vitro do abacavir não mostraram antagonismo de ITRNs (como lamivudina e zidovudina com didanosina, bem como estavudina com emtricitabina e zalcitabina com tenofovir), ITRNs (como viramune) ou medicamentos IP (como amprenavir) quando coadministrados.

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Farmacocinética

O abacavir, ao entrar no trato gastrointestinal, é absorvido rapidamente, e sua biodisponibilidade em adultos após administração oral chega a 83%. O máximo sérico da substância é observado 1,5 hora após a ingestão do comprimido ou 60 minutos após a ingestão da solução oral.

Os valores de AUC são os mesmos tanto para a solução quanto para os comprimidos. Após a administração de um comprimido do medicamento na dose de 600 mg/dia, a concentração máxima atinge aproximadamente 3 mcg/ml, e a AUC com um intervalo de 12 horas entre as doses é de 6 mcg/hora/ml. Os valores de pico da substância ao usar a solução serão maiores (embora não muito) do que ao usar os comprimidos. A administração do medicamento com alimentos retarda o tempo para atingir o valor sérico máximo, mas não afeta os valores plasmáticos totais do medicamento. Isso permite que Ziagen seja tomado com alimentos.

O medicamento penetra facilmente em vários tecidos. Testes clínicos demonstraram que, em pessoas com infecção pelo HIV, o medicamento penetra bem no LCR. As proporções médias do componente ativo do medicamento no líquido cefalorraquidiano e no soro sanguíneo são de aproximadamente 30 a 44%. Após a administração do medicamento em dose única, o índice de ligação às proteínas é de cerca de 49%.

O fármaco sofre metabolismo hepático (primário), com menos de 2% da dose aplicada excretada pelos rins (forma inalterada). Os principais produtos de degradação são o ácido 5'-carboxílico e o 5'-glicuronídeo, que são formados com a participação da álcool desidrogenase ou pelo processo de glicuronidação.

A meia-vida do medicamento é de 90 minutos. Com a administração repetida do medicamento na dose de 300 mg duas vezes ao dia, não há acúmulo perceptível da substância. O abacavir inalterado com seus produtos de decomposição é excretado pelos rins (83%), e o restante - pelas fezes.

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Dosagem e administração

O medicamento só pode ser usado sob a supervisão de um médico com ampla experiência no tratamento de pessoas com HIV.

Antes de iniciar um tratamento com abacavir, é necessário realizar uma triagem para determinar se uma pessoa infectada pelo HIV é portadora do alelo HLA B*5701. Isso deve ser feito independentemente da raça do paciente. É proibido prescrever o medicamento a pessoas com o alelo HLA B*5701.

A solução é usada independentemente da ingestão de alimentos. O medicamento também está disponível em comprimidos.

Dosagens para crianças com peso superior a 25 kg e adultos: recomenda-se tomar 600 mg do medicamento (ou 30 ml) por dia - em 2 doses (300 mg/15 ml) ou a dose diária inteira em 1 dose.

Crianças com peso inferior a 25 kg.

Crianças maiores de 1 ano devem tomar 8 mg/kg por dia (com duas doses) ou 16 mg/kg (com uma dose única). Não é permitido mais de 600 mg (ou 30 ml) do medicamento por dia.

Bebês de 3 a 12 meses devem receber o medicamento na dose de 8 mg/kg (duas vezes ao dia). Caso não seja possível usar o medicamento duas vezes ao dia, deve-se considerar a opção de tomar uma dose única de 16 mg/kg por dia. Deve-se levar em consideração que as informações sobre o uso do medicamento em dose única diária para essa faixa etária são muito limitadas.

Ao mudar de uma dose duas vezes ao dia para uma dose única, você deve tomar a dose única (indicada acima) aproximadamente 12 horas após tomar a dose diária em 2 doses e, em seguida, continuar tomando o medicamento nos intervalos necessários para o uso único (24 horas). Ao mudar de uma dose única para uma dose duas vezes ao dia, você deve tomar a primeira parte da dose duas vezes ao dia aproximadamente 24 horas após tomar a última dose única.

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Uso Ziagen durante a gravidez

Normalmente, ao decidir sobre o uso de medicamentos antirretrovirais para terapia do HIV em mulheres grávidas e para reduzir o risco de transmissão vertical da doença para a criança, são levadas em consideração informações obtidas em testes em animais, bem como a experiência clínica existente com o uso de Ziagen em mulheres grávidas.

Testes em animais demonstraram embriotoxicidade em ratos, mas nenhuma em coelhos. Efeitos carcinogênicos foram observados em modelos animais, mas a significância medicinal desses dados não foi estabelecida. Foi descoberto que o abacavir e seus produtos de degradação podem atravessar a placenta humana.

Em gestantes que tomaram o medicamento no 1º trimestre (mais de 800 casos), bem como naquelas que o tomaram no 2º e 3º trimestres (mais de 1.000 casos), não foram observadas reações neonatais/fetais ou anomalias congênitas no feto. Essas informações nos permitem concluir que o risco de anomalia congênita em humanos é muito baixo.

Distúrbios mitocondriais: Foi demonstrado que análogos de nucleosídeos e nucleotídeos de medicamentos causam danos mitocondriais em testes in vitro ou in vivo. Há informações sobre disfunção mitocondrial em crianças HIV-negativas cujas mães usaram análogos de nucleosídeos de medicamentos durante a gravidez ou no período pós-natal.

Testes em ratos mostraram que o abacavir e seus metabólitos penetram no leite materno. O componente ativo do medicamento também pode ser excretado no leite materno. Não há informações sobre o uso do medicamento em bebês menores de 3 meses. Nesse sentido, recomenda-se evitar a amamentação durante o tratamento com Ziagen. Em geral, mães com HIV são aconselhadas a evitar a amamentação em qualquer circunstância para evitar o risco de transmissão da infecção para o bebê.

Contra-indicações

Principais contraindicações:

• hipersensibilidade ao abacavir ou a outros componentes do medicamento;
• insuficiência hepática moderada a grave;
• Não há informações sobre a segurança do uso do medicamento em bebês menores de 3 meses, por isso é proibido prescrevê-lo para essa faixa etária.

Efeitos colaterais Ziagen

A origem de muitos efeitos colaterais ainda não foi esclarecida – não se sabe se estão relacionados ao uso específico de Ziagen ou de outros medicamentos, ou se surgiram como consequência da própria doença. Os principais distúrbios:

• Problemas com o trato gastrointestinal e processos metabólicos: hiperlactatemia ou anorexia são frequentemente observadas. Acidose láctica ocasionalmente se desenvolve;
• lesões no sistema nervoso: dores de cabeça aparecem frequentemente;
• manifestações do sistema digestivo: vômitos, diarreia ou náuseas ocorrem com frequência. Pancreatite é ocasionalmente observada, mas não foi possível estabelecer que seu desenvolvimento esteja associado ao uso de medicamentos;
• lesões das camadas subcutâneas e da superfície da pele: frequentemente aparece uma erupção cutânea (sem manifestações sistêmicas). Síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme ou NET se desenvolvem ocasionalmente;
• Distúrbios sistêmicos: uma sensação de letargia ou fadiga, bem como febre, são frequentemente notados.

Overdose

Ensaios clínicos foram conduzidos com doses únicas de até 1,2 g do medicamento (e até 1,8 g do medicamento por dia) e não foram identificadas novas reações adversas além daquelas relatadas com doses padrão. Não há informações sobre o uso de doses mais altas da solução.

Em caso de intoxicação, o paciente necessita de monitoramento constante para determinar as manifestações de toxicidade. Se necessário, procedimentos de tratamento de suporte devem ser realizados. Não há informações sobre a possibilidade de interromper o tratamento com abacavir por meio de hemodiálise ou diálise peritoneal.

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Interações com outras drogas

Testes experimentais in vitro demonstraram que o potencial de interações com outros medicamentos via elemento 450 é bastante baixo para o abacavir. O elemento 450 não é um participante importante no metabolismo da substância, e o abacavir em si não inibe processos metabólicos via enzima CYP3A4, que faz parte do sistema hemoproteico P450. Verificou-se que testes in vitro mostraram que o medicamento em concentrações medicinalmente ativas não inibe as enzimas CYP3A4, CYP2C9 ou CYP2D6. Em testes clínicos, não ocorreu indução de processos metabólicos no fígado; portanto, a probabilidade de interações com outros inibidores de protease antirretroviral, bem como com outros medicamentos, cujo metabolismo é realizado por meio de muitas enzimas P450, é extremamente baixa. Estudos também demonstraram que não há interação significativa para processos terapêuticos entre Ziagen e lamivudina ou zidovudina.

Medicamentos que têm o potencial de induzir enzimas (por exemplo, fenobarbital com rifampicina ou fenitoína), ao afetar o UFDGT, podem diminuir ligeiramente os níveis plasmáticos de abacavir.

O metabolismo do fármaco se altera sob a influência do álcool etílico — há um aumento na AUC — em aproximadamente 41%. Mas este indicador não é considerado significativo. Por sua vez, o abacavir não afeta o metabolismo do álcool etílico.

Dados obtidos em testes farmacocinéticos mostram que a combinação de 600 mg (duas vezes ao dia) de Ziagen com metadona reduz os valores de pico do abacavir em 35% e atrasa o tempo para alcançá-los em 60 minutos, mas a AUC permanece a mesma. Alterações nas propriedades farmacocinéticas do medicamento não têm significância clínica. Os testes também mostraram que o medicamento aumenta os valores médios da depuração total da metadona em 22%. Por esse motivo, pode ocorrer indução de enzimas que metabolizam os medicamentos. Pessoas tratadas com metadona devem ser monitoradas constantemente por médicos para detectar sinais de abstinência que ocorram durante a administração. Se tal situação se desenvolver, pode ser necessário um novo ajuste na dosagem de metadona.

Os retinoides são excretados com a participação do elemento álcool desidrogenase. Interações com o medicamento podem ocorrer, embora não tenham sido estudadas.

Como a ribavirina e o abacavir são fosforilados de forma semelhante, são esperadas interações intracelulares entre eles. Isso pode resultar em uma diminuição nos produtos de degradação fosforilados intracelulares da ribavirina, o que pode, subsequentemente, reduzir as chances de se obter uma resposta virológica sustentada em indivíduos infectados pelo vírus da hepatite C (no caso de terapia com interferon peguilado/ribavirina). A literatura médica fornece informações conflitantes sobre a combinação de Ziagen com ribavirina. Algumas fontes sugerem que indivíduos coinfectados com HIV e vírus da hepatite C, em uso de medicamentos antirretrovirais que contêm abacavir, correm o risco de apresentar uma resposta enfraquecida à terapia com ribavirina peguilada/interferon. Portanto, deve-se ter cautela ao combinar esses medicamentos.

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Condições de armazenamento

Ziagen deve ser mantido em local fora do alcance de crianças pequenas, em temperatura não superior a 30°C.

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Validade

O Ziagen deve ser usado dentro de 2 anos a partir da data de fabricação do medicamento. No entanto, um frasco aberto tem prazo de validade de no máximo 2 meses.

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