Miorrelaxantes

Relaxantes musculares (RM) são medicamentos que relaxam músculos estriados (voluntários) e são usados para criar mioplegia artificial em anestesiologia e ressuscitação. No início de seu uso, os relaxantes musculares eram chamados de medicamentos semelhantes ao curare. Isso se deve ao fato de que o primeiro relaxante muscular - cloreto de tubocurarina - é o principal alcaloide do curare tubular. As primeiras informações sobre o curare penetraram na Europa há mais de 400 anos, após o retorno da expedição de Colombo da América, onde os índios americanos usavam o curare para lubrificar pontas de flechas ao atirar com arco. Em 1935, King isolou do curare seu principal alcaloide natural - a tubocurarina. O cloreto de tubocurarina foi usado pela primeira vez em uma clínica em 23 de janeiro de 1942, no Hospital Homeopático de Montreal, pelo Dr. Harold Griffith e sua residente Enid Johnson durante uma apendicectomia em um encanador de 20 anos. Este foi um momento revolucionário para a anestesiologia. Foi com o advento dos relaxantes musculares no arsenal médico que a cirurgia experimentou um rápido desenvolvimento, o que lhe permitiu atingir os patamares atuais e realizar intervenções cirúrgicas em todos os órgãos, em pacientes de todas as idades, a partir do período neonatal. Foi o uso de relaxantes musculares que possibilitou a criação do conceito de anestesia multicomponente, que possibilitou manter um alto nível de segurança do paciente durante a cirurgia e a anestesia. É geralmente aceito que foi a partir desse momento que a anestesiologia começou a existir como especialidade independente.

Existem muitas diferenças entre os relaxantes musculares, mas, em princípio, eles podem ser agrupados por mecanismo de ação, velocidade de início do efeito e duração da ação.

Na maioria das vezes, os relaxantes musculares são divididos em dois grandes grupos, dependendo do seu mecanismo de ação: despolarizantes e não despolarizantes, ou competitivos.

Com base em sua origem e estrutura química, os relaxantes não despolarizantes podem ser divididos em 4 categorias:

• origem natural (cloreto de tubocurarina, metocurina, alcurônio - atualmente não utilizado na Rússia);
• esteróides (brometo de pancurônio, brometo de vecurônio, brometo de pipecurônio, brometo de rocurônio);
• benzilisoquinolinas (besilato de atracúrio, besilato de cisatracúrio, cloreto de mivacúrio, cloreto de doxacúrio);
• outros (galamina - atualmente não utilizado).

Há mais de 20 anos, John Savarese dividiu os relaxantes musculares, dependendo da duração de sua ação, em medicamentos de ação prolongada (início de ação 4 a 6 minutos após a administração, início da recuperação do bloqueio neuromuscular (BNM) após 40 a 60 minutos), de ação média (início de ação - 2 a 3 minutos, início da recuperação - 20 a 30 minutos), de ação curta (início de ação - 1 a 2 minutos, recuperação após 8 a 10 minutos) e de ação ultracurta (início de ação - 40 a 50 segundos, recuperação após 4 a 6 minutos).

Classificação dos relaxantes musculares por mecanismo e duração de ação:

• relaxantes despolarizantes:
• ação ultracurta (cloreto de suxametônio);
• relaxantes musculares não despolarizantes:
• ação curta (cloreto de mivacúrio);
• duração média de ação (besilato de atracúrio, brometo de vecurônio, brometo de rocurônio, besilato de cisatracúrio);
• ação prolongada (brometo de pipecurônio, brometo de pancurônio, cloreto de tubocurarina).

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Relaxantes musculares: lugar na terapia

Atualmente, podem ser identificadas as principais indicações para o uso de MP em anestesiologia (não estamos falando de indicações para seu uso em terapia intensiva):

• facilitando a intubação traqueal;
• prevenção da atividade reflexa dos músculos voluntários durante cirurgia e anestesia;
• facilitar a implementação da ventilação artificial;
• capacidade de realizar adequadamente operações cirúrgicas (abdominais superiores e torácicas), procedimentos endoscópicos (broncoscopia, laparoscopia, etc.), manipulações em ossos e ligamentos;
• criação de imobilização completa durante operações microcirúrgicas; prevenção de tremores durante hipotermia artificial;
• reduzindo a necessidade de agentes anestésicos. A escolha da MP depende em grande parte do período de anestesia geral: indução, manutenção e recuperação.

Indução

A velocidade de início do efeito e as condições resultantes para a intubação são usadas principalmente para determinar a escolha da MP durante a indução. Também é necessário levar em consideração a duração do procedimento e a profundidade necessária da mioplegia, bem como o estado do paciente – características anatômicas, estado circulatório.

Relaxantes musculares para indução devem ter início rápido. O cloreto de suxametônio permanece incomparável nesse aspecto, mas seu uso é limitado por inúmeros efeitos colaterais. Em muitos aspectos, foi substituído pelo brometo de rocurônio – quando utilizado, a intubação traqueal pode ser realizada ao final do primeiro minuto. Outros relaxantes musculares não despolarizantes (cloreto de mivacúrio, brometo de vecurônio, besilato de atracúrio e besilato de cisatracúrio) permitem a intubação traqueal em 2 a 3 minutos, o que, com técnica de indução adequada, também proporciona condições ideais para uma intubação segura. Relaxantes musculares de ação prolongada (brometo de pancurônio e brometo de pipecurônio) não são usados racionalmente para intubação.

Manutenção da anestesia

Ao escolher o MP para manutenção do bloqueio, fatores como a duração esperada da cirurgia e do BNM, sua previsibilidade e a técnica usada para relaxamento são importantes.

Os dois últimos fatores determinam em grande parte a controlabilidade do BNM durante a anestesia. O efeito da MP não depende do método de administração (infusão ou bolus), mas a administração por infusão de MP de média duração proporciona mioplegia suave e previsibilidade do efeito.

A curta duração de ação do cloreto de mivacúrio é usada em procedimentos cirúrgicos que exigem a cessação da respiração espontânea por um curto período de tempo (por exemplo, cirurgias endoscópicas), especialmente em ambientes ambulatoriais e hospitalares, ou em cirurgias onde a data final da operação é difícil de prever.

O uso de MP de ação média (brometo de vecurônio, brometo de rocurônio, besilato de atracúrio e besilato de cisatracúrio) permite mioplegia eficaz, especialmente com sua infusão contínua durante cirurgias de duração variável. O uso de MP de ação longa (cloreto de tubocurarina, brometo de pancurônio e brometo de pipecurônio) justifica-se durante cirurgias longas, bem como em casos de transição conhecida para ventilação mecânica prolongada no pós-operatório imediato.

Em pacientes com insuficiência hepática e renal, é mais racional usar relaxantes musculares com metabolismo independente de órgão (besilato de atracúrio e besilato de cisatracúrio).

Recuperação

O período de recuperação é mais perigoso devido às complicações associadas à introdução de MP (curarização residual e recurarização). Elas são mais comuns após o uso de MP de ação prolongada. Assim, a frequência de complicações pulmonares pós-operatórias nos mesmos grupos de pacientes com MP de ação prolongada foi de 16,9%, em comparação com MP de duração média de ação de 5,4%. Portanto, o uso deste último costuma ser acompanhado por um período de recuperação mais tranquilo.

A recurarização associada à descurarização com neostigmina também é frequentemente necessária ao usar MP de longo prazo. Além disso, deve-se observar que o uso de neostigmina em si pode levar ao desenvolvimento de efeitos colaterais graves.

Ao utilizar MP atualmente, também é preciso levar em consideração o custo do medicamento. Sem entrar em detalhes sobre a farmacoeconomia do MP e entendendo plenamente que não é apenas, e nem tanto, o preço que determina os verdadeiros custos do tratamento dos pacientes, deve-se observar que o preço do medicamento de ação ultracurta, cloreto de suxametônio, e do MP de ação prolongada é significativamente menor do que o dos relaxantes musculares de ação curta e média.

Concluindo, apresentamos recomendações de um dos principais especialistas na área de pesquisa de MP, Dr. J. Viby-Mogensen, sobre a escolha de MP:

• intubação traqueal:
  • cloreto de suxametônio;
  • brometo de rocurônio;
• procedimentos de duração desconhecida:
  • cloreto de mivacúrio;
• procedimentos muito curtos (menos de 30 min)
  • operações onde o uso de agentes anticolinesterásicos deve ser evitado:
  • cloreto de mivacúrio;
• operações de médio prazo (30-60 min):
  • qualquer MP de média duração;
• operações longas (mais de 60 min):
  • besilato de cisatracúrio;
  • um dos deputados de média duração;
• pacientes com doenças cardiovasculares:
  • brometo de vecurônio ou besilato de cisatracúrio;
• pacientes com doenças hepáticas e/ou renais:
  • besilato de cisatracúrio;
  • besilato de atracúrio;
• nos casos em que é necessário evitar a liberação de histamina (por exemplo, em casos de alergias ou asma brônquica):
  • besilato de cisatracúrio;
  • brometo de vecurônio;
  • brometo de rocurônio.

Mecanismo de ação e efeitos farmacológicos

Para entender o mecanismo de ação dos relaxantes musculares, é necessário considerar o mecanismo de condução neuromuscular (NMC), que foi descrito em detalhes por Bowman.

Um neurônio motor típico inclui um corpo celular com um núcleo claramente visível, muitos dendritos e um único axônio mielinizado. Cada ramo do axônio termina em uma fibra muscular, formando uma sinapse neuromuscular. Ela consiste nas membranas da terminação nervosa e da fibra muscular (a membrana pré-sináptica e a placa motora com receptores colinérgicos sensíveis à nicotina) separadas por uma fenda sináptica preenchida com fluido intercelular, cuja composição é próxima à do plasma sanguíneo. A membrana terminal pré-sináptica é um aparelho neurossecretor, cujas terminações contêm o mediador acetilcolina (ACh) em vacúolos sarcoplasmáticos com cerca de 50 nm de diâmetro. Por sua vez, os receptores colinérgicos sensíveis à nicotina da membrana pós-sináptica têm alta afinidade pela ACh.

Colina e acetato são necessários para a síntese de ACh. Eles são liberados nos vacúolos a partir do fluido de banho extracelular e então armazenados nas mitocôndrias como acetil coenzima A. Outras moléculas usadas para a síntese e armazenamento de ACh são sintetizadas no corpo celular e transportadas para o terminal nervoso. A principal enzima que catalisa a síntese de ACh no terminal nervoso é a colina O-acetiltransferase. Os vacúolos são organizados em arranjos triangulares, cujo ápice inclui uma porção espessada da membrana conhecida como zona ativa. Os locais de descarga dos vacúolos estão em ambos os lados dessas zonas ativas, alinhados precisamente com braços opostos, curvaturas na membrana pós-sináptica. Os receptores pós-sinápticos estão concentrados precisamente nesses braços.

A compreensão atual da fisiologia do NMP corrobora a teoria quântica. Em resposta a um impulso nervoso, canais de cálcio sensíveis à voltagem se abrem e íons de cálcio entram rapidamente no terminal nervoso, combinando-se com a calmodulina. O complexo cálcio-calmodulina faz com que as vesículas interajam com a membrana do terminal nervoso, o que, por sua vez, faz com que a ACh seja liberada na fenda sináptica.

Mudanças rápidas na excitação exigem que o nervo aumente a quantidade de ACh (um processo conhecido como mobilização). A mobilização envolve o transporte de colina, a síntese de acetil coenzima A e o movimento de vacúolos para o local de liberação. Em condições normais, os nervos são capazes de mobilizar o mensageiro (neste caso, a ACh) com rapidez suficiente para repor o liberado pela transmissão anterior.

A ACh liberada atravessa a sinapse e se liga aos receptores colinérgicos da membrana pós-sináptica. Esses receptores consistem em 5 subunidades, 2 das quais (subunidades alfa) são capazes de se ligar a moléculas de ACh e contêm sítios para sua ligação. A formação do complexo ACh-receptor leva a mudanças conformacionais na proteína específica associada, resultando na abertura de canais catiônicos. Através deles, íons sódio e cálcio se movem para dentro da célula, e íons potássio para fora da célula, surge um potencial elétrico que é transmitido para a célula muscular vizinha. Se esse potencial exceder o limiar necessário para o músculo adjacente, surge um potencial de ação que atravessa a membrana da fibra muscular e inicia o processo de contração. Nesse caso, ocorre a despolarização da sinapse.

O potencial de ação da placa motora se espalha pela membrana da célula muscular e pelo chamado sistema de túbulos T, causando a abertura dos canais de sódio e a liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático. Esse cálcio liberado faz com que as proteínas contráteis actina e miosina interajam, causando a contração da fibra muscular.

A magnitude da contração muscular não depende da excitação nervosa e da magnitude do potencial de ação (um processo de tudo ou nada), mas sim do número de fibras musculares envolvidas na contração. Em condições normais, a quantidade de ACh liberada e de receptores pós-sinápticos excede em muito o limiar necessário para a contração muscular.

A ACh cessa sua ação em poucos milissegundos devido à sua destruição pela acetilcolinesterase (chamada colinesterase específica ou verdadeira) em colina e ácido acético. A acetilcolinesterase está localizada na fenda sináptica, nas dobras da membrana pós-sináptica, e está constantemente presente na sinapse. Após a destruição do complexo receptor com a ACh e a biodegradação desta sob a influência da acetilcolinesterase, os canais iônicos se fecham, a membrana pós-sináptica é repolarizada e sua capacidade de responder ao próximo bolus de acetilcolina é restaurada. Na fibra muscular, com a cessação da propagação do potencial de ação, os canais de sódio na fibra muscular se fecham, o cálcio flui de volta para o retículo sarcoplasmático e o músculo relaxa.

O mecanismo de ação dos relaxantes musculares não despolarizantes é que eles têm afinidade pelos receptores de acetilcolina e competem por eles com a ACh (por isso também são chamados de competitivos), impedindo seu acesso aos receptores. Como resultado desse efeito, a placa motora perde temporariamente a capacidade de se despolarizar e a fibra muscular de se contrair (por isso esses relaxantes musculares são chamados de não despolarizantes). Assim, na presença de cloreto de tubocurarina, a mobilização do transmissor é retardada e a liberação de ACh não consegue garantir a taxa de comandos recebidos (estímulos) – como resultado, a resposta muscular diminui ou cessa.

A cessação do BNM causada por relaxantes musculares não despolarizantes pode ser acelerada pelo uso de agentes anticolinesterásicos (metil sulfato de neostigmina), que, ao bloquear a colinesterase, levam ao acúmulo de ACh.

O efeito mioparalítico dos relaxantes musculares despolarizantes se deve ao fato de que eles agem na sinapse como a ACh devido à sua semelhança estrutural com ela, causando a despolarização da sinapse. É por isso que são chamados de despolarizantes. No entanto, como os relaxantes musculares despolarizantes não são removidos do receptor imediatamente e não são hidrolisados pela acetilcolinesterase, eles bloqueiam o acesso da ACh aos receptores e, assim, reduzem a sensibilidade da placa terminal à ACh. Essa despolarização relativamente estável é acompanhada pelo relaxamento da fibra muscular. Nesse caso, a repolarização da placa terminal é impossível enquanto o relaxante muscular despolarizante estiver ligado aos receptores colinérgicos da sinapse. O uso de agentes anticolinesterásicos para tal bloqueio é ineficaz, uma vez que o acúmulo de ACh apenas aumentará a despolarização. Os relaxantes musculares despolarizantes são decompostos rapidamente pela pseudocolinesterase sérica, portanto, não possuem antídotos além de sangue fresco ou plasma fresco congelado.

Esse BNM, baseado na despolarização sináptica, é chamado de primeira fase do bloqueio despolarizante. No entanto, em todos os casos, mesmo com uma única administração de relaxantes musculares despolarizantes, sem mencionar a administração de doses repetidas, tais alterações são encontradas na placa terminal causadas pelo bloqueio despolarizante inicial, o que leva ao desenvolvimento de um bloqueio não despolarizante. Esta é a chamada segunda fase de ação (na terminologia antiga - "bloqueio duplo") dos relaxantes musculares despolarizantes. O mecanismo da segunda fase de ação permanece um dos mistérios da farmacologia. A segunda fase de ação pode ser eliminada por medicamentos anticolinesterásicos e agravada por relaxantes musculares não despolarizantes.

Para caracterizar o BNM ao usar relaxantes musculares, são utilizados parâmetros como início de ação (tempo desde o final da administração até o início de um bloqueio completo), duração da ação (duração de um bloqueio completo) e período de recuperação (tempo até a recuperação de 95% da condutividade neuromuscular). Uma avaliação precisa das características acima é realizada com base em um estudo miográfico com estimulação elétrica e depende em grande parte da dose do relaxante muscular.

Clinicamente, o início da ação é o momento em que a intubação traqueal pode ser realizada confortavelmente; a duração do bloqueio é o momento em que a próxima dose de relaxante muscular é necessária para prolongar a mioplegia efetiva; e o período de recuperação é o momento em que a extubação traqueal pode ser realizada e o paciente é capaz de ventilação espontânea adequada.

Para avaliar a potência de um relaxante muscular, introduz-se o valor da "dose efetiva" - ED95, ou seja, a dose de MP necessária para suprimir 95% da reação contrátil do músculo abdutor do polegar em resposta à irritação do nervo ulnar. Para intubação traqueal, geralmente são utilizadas 2 ou até 3 doses de ED95.

Efeitos farmacológicos de relaxantes musculares despolarizantes

O único representante do grupo dos relaxantes musculares despolarizantes é o cloreto de suxametônio. É também o único JIC de ação ultracurta.

Doses eficazes de relaxantes musculares

Medicamento	EDg5, mg/kg (adultos)	Doses recomendadas para intubação, mg/kg
Brometo de pancurônio	0,067	0,06-0,08
Cloreto de tubocurarina	0,48	0,5
Brometo de vecurônio	0,043	0,1
Besilato de atracúria	0,21	0,4-0,6
Cloreto de mivacúrio	0,05	0,07
Besilato de cisatracúrio	0,305	0,2
Brometo de rocurônio	0,29	0,15
Cloreto de suxametônio	1-2	0,6

O relaxamento da musculatura esquelética é o principal efeito farmacológico deste fármaco. O efeito relaxante muscular causado pelo cloreto de suxametônio é caracterizado pelo seguinte: o bloqueio neuromuscular completo ocorre em 30 a 40 segundos. A duração do bloqueio é bastante curta, geralmente de 4 a 6 minutos.

• A primeira fase do bloqueio despolarizante é acompanhada por espasmos convulsivos e contrações musculares que se iniciam no momento da administração e diminuem após aproximadamente 40 segundos. Esse fenômeno provavelmente está associado à despolarização simultânea da maioria das sinapses neuromusculares. As fibrilações musculares podem causar uma série de consequências negativas para o paciente e, portanto, vários métodos de prevenção são utilizados (com maior ou menor sucesso) para preveni-las. Na maioria das vezes, trata-se da administração prévia de pequenas doses de relaxantes não despolarizantes (a chamada precurarização). As principais consequências negativas das fibrilações musculares são as duas seguintes características dos fármacos desse grupo:
  • o aparecimento de dores musculares pós-operatórias em pacientes;
  • após a introdução de relaxantes musculares despolarizantes, ocorre liberação de potássio, o que, no caso de hipercalemia inicial, pode levar a complicações graves, incluindo parada cardíaca;
  • o desenvolvimento da segunda fase de ação (desenvolvimento do bloqueio não despolarizante) pode se manifestar por um prolongamento imprevisível do bloqueio;
  • O prolongamento excessivo do bloqueio também é observado com deficiência qualitativa ou quantitativa de pseudocolinesterase, uma enzima que destrói o cloreto de suxametônio no organismo. Essa patologia ocorre em 1 em cada 3.000 pacientes. A concentração de pseudocolinesterase pode diminuir durante a gravidez, doença hepática e sob a influência de certos medicamentos (metilsulfato de neostigmina, ciclofosfamida, mecloretamina, trimetafano). Além do efeito na contratilidade do músculo esquelético, o cloreto de suxametônio também causa outros efeitos farmacológicos.

Relaxantes despolarizantes podem aumentar a pressão intraocular. Portanto, devem ser usados com cautela em pacientes com glaucoma e, se possível, evitados em pacientes com lesões oculares penetrantes.

A introdução de cloreto de suxametônio pode provocar o aparecimento de hipertermia maligna – uma síndrome hipermetabólica aguda, descrita pela primeira vez em 1960. Acredita-se que ela se desenvolva como resultado da liberação excessiva de íons de cálcio do retículo sarcoplasmático, acompanhada de rigidez muscular e aumento da produção de calor. A base para o desenvolvimento da hipertermia maligna são defeitos genéticos nos canais de liberação de cálcio, que são de natureza autossômica dominante. Relaxantes musculares despolarizantes, como o cloreto de suxametônio, e alguns anestésicos inalatórios, podem atuar como estímulos diretos, provocando o processo patológico.

O cloreto de suxametônio estimula não apenas os receptores colinérgicos H-colinérgicos da sinapse neuromuscular, mas também os receptores colinérgicos de outros órgãos e tecidos. Isso é especialmente evidente em seu efeito no sistema cardiovascular, na forma de aumento ou diminuição da pressão arterial e da frequência cardíaca. O metabólito do cloreto de suxametônio, a succinilmonocolina, estimula os receptores colinérgicos M-colinérgicos do nó sinoatrial, causando bradicardia. Às vezes, o cloreto de suxametônio causa bradicardia nodal e ritmos ectópicos ventriculares.

O cloreto de suxametônio é mencionado na literatura com mais frequência do que outros relaxantes musculares em relação à ocorrência de casos de anafilaxia. Acredita-se que ele possa atuar como um verdadeiro alérgeno e causar a formação de antígenos no corpo humano. Em particular, a presença de anticorpos IgE (IgE - imunoglobulinas de classe E) contra os grupos amônio quaternários da molécula de cloreto de suxametônio já foi comprovada.

Efeitos farmacológicos de relaxantes musculares não despolarizantes

Os relaxantes musculares não despolarizantes incluem relaxantes musculares de curta, média e longa ação. Atualmente, os medicamentos mais utilizados na prática clínica são os esteroides e as séries de benzilisoquinolina. O efeito relaxante muscular dos relaxantes musculares não despolarizantes é caracterizado pelo seguinte:

• início mais lento do BNM em comparação ao cloreto de suxametônio: dentro de 1 a 5 minutos, dependendo do tipo de medicamento e sua dose;
• duração significativa do BNM, excedendo a duração de ação dos fármacos despolarizantes. A duração de ação é de 12 a 60 minutos e depende em grande parte do tipo de fármaco;
• Ao contrário dos bloqueadores despolarizantes, a administração de medicamentos não despolarizantes não é acompanhada de fibrilações musculares e, consequentemente, dor muscular pós-operatória e liberação de potássio;
• O fim do BNM com sua restauração completa pode ser acelerado pela introdução de medicamentos anticolinesterásicos (metilsulfato de neostigmina). Esse processo é chamado de descurarização - restauração da função neuromuscular pela introdução de inibidores da colinesterase;
• uma das desvantagens da maioria dos relaxantes musculares não despolarizantes é a maior ou menor acumulação de todos os fármacos deste grupo, o que acarreta um aumento pouco previsível na duração do bloqueio;
• Outra desvantagem significativa desses medicamentos é a dependência das características do BNM induzido da função hepática e/ou renal, devido aos mecanismos de sua eliminação. Em pacientes com disfunção desses órgãos, a duração do bloqueio e, principalmente, a restauração do BNM podem aumentar significativamente;
• O uso de relaxantes musculares não despolarizantes pode ser acompanhado por fenômenos de curarização residual, ou seja, prolongamento do BNM após a restauração do BNM. Esse fenômeno, que complica significativamente o curso da anestesia, está associado ao seguinte mecanismo.

Durante a restauração da NMP, o número de receptores colinérgicos pós-sinápticos excede em muito o número necessário para a restauração da atividade muscular. Assim, mesmo com índices normais de força respiratória, capacidade vital dos pulmões, teste de elevação da cabeça de 5 segundos e outros testes clássicos indicando a cessação completa da NMP, até 70-80% dos receptores ainda podem estar ocupados por relaxantes musculares não despolarizantes, como resultado do qual a possibilidade de desenvolvimento repetido de NMP permanece. Assim, a restauração clínica e molecular da NMP não são as mesmas. Clinicamente, pode ser de 100%, mas até 70% dos receptores da membrana pós-sináptica são ocupados por moléculas de MP e, embora clinicamente a restauração esteja completa, ainda não está em nível molecular. Ao mesmo tempo, relaxantes musculares de média duração liberam receptores em nível molecular muito mais rápido, em comparação com fármacos de ação prolongada. O desenvolvimento de tolerância à ação do MP é observado apenas quando eles são usados em condições de terapia intensiva com sua administração contínua de longo prazo (por vários dias).

Relaxantes musculares não despolarizantes também têm outros efeitos farmacológicos no corpo.

Assim como o cloreto de suxametônio, eles são capazes de estimular a liberação de histamina. Esse efeito pode estar associado a dois mecanismos principais. O primeiro, bastante raro, é devido ao desenvolvimento de uma reação imunológica (anafilática). Nesse caso, o antígeno - MP liga-se a imunoglobulinas (Ig) específicas, geralmente IgE, que se fixam na superfície dos mastócitos, e estimula a liberação de substâncias vasoativas endógenas. A cascata do complemento não está envolvida. Além da histamina, as substâncias vasoativas endógenas incluem proteases, enzimas oxidativas, adenosina, triptase e heparina. Como manifestação extrema em resposta a isso, desenvolve-se o choque anafilático. Nesse caso, a depressão miocárdica, a vasodilatação periférica, um aumento acentuado da permeabilidade capilar e o espasmo da artéria coronária causados por esses agentes causam hipotensão profunda e até parada cardíaca. Uma reação imunológica geralmente é observada se o relaxante muscular já tiver sido administrado ao paciente e, portanto, a produção de anticorpos já tiver sido estimulada.

A liberação de histamina após a administração de MPs não despolarizantes está associada principalmente ao segundo mecanismo – o efeito químico direto do fármaco sobre os mastócitos, sem o envolvimento da Ig de superfície na interação (reação anafilactoide). Isso não requer sensibilização prévia.

Entre todas as causas de reações alérgicas durante anestesia geral, as MPs estão em primeiro lugar: 70% de todas as reações alérgicas em anestesiologia estão associadas a MPs. Uma ampla análise multicêntrica de reações alérgicas graves em anestesiologia na França mostrou que reações com risco de vida ocorrem com uma frequência de aproximadamente 1:3.500 a 1:10.000 anestesias (mais frequentemente 1:3.500), sendo metade delas causadas por reações imunológicas e a outra metade por reações químicas.

Neste caso, 72% das reações imunológicas foram observadas em mulheres e 28% em homens, e 70% dessas reações foram associadas à introdução de MP. Na maioria das vezes (em 43% dos casos), a causa das reações imunológicas foi o cloreto de suxametônio, 37% dos casos foram associados à introdução de brometo de vecurônio, 6,8% à introdução de besilato de atracúrio e 0,13% ao brometo de pancurônio.

Quase todos os relaxantes musculares podem ter um efeito maior ou menor no sistema circulatório. Distúrbios hemodinâmicos ao usar vários MPs podem ter as seguintes causas:

• bloqueio ganglionar - depressão da propagação do impulso nos gânglios simpáticos e vasodilatação das arteríolas com diminuição da pressão arterial e da frequência cardíaca (cloreto de tubocurarina);
• bloqueador do receptor muscarínico - efeito vagolítico com diminuição da frequência cardíaca (brometo de pancurônio, brometo de rocurônio);
• efeito vago-mimético - aumento da frequência cardíaca e arritmia (cloreto de suxametônio);
• bloqueio da ressíntese de norepinefrina nas sinapses simpáticas e no miocárdio com aumento da frequência cardíaca (brometo de pancurônio, brometo de vecurônio);
• liberação de histamina (cloreto de suxametônio, cloreto de tubocurarina, cloreto de mivacúrio, besilato de atracúrio).

Farmacocinética

Todos os derivados de amônio quaternário, incluindo relaxantes musculares não despolarizantes, são pouco absorvidos pelo trato gastrointestinal, mas são absorvidos razoavelmente bem pelo tecido muscular. Um efeito rápido é alcançado com a via intravenosa de administração, que é a principal na prática anestesista. Muito raramente, o cloreto de suxametônio é administrado por via intramuscular ou sublingual. Nesse caso, o início de sua ação é prolongado de 3 a 4 vezes em comparação com a intravenosa. Os relaxantes musculares devem passar da corrente sanguínea sistêmica através dos espaços extracelulares até seu local de ação. Isso está associado a um certo atraso na taxa de desenvolvimento de seu efeito mioparalítico, o que é uma certa limitação dos derivados de amônio quaternário em caso de intubação de emergência.

Os relaxantes musculares são rapidamente distribuídos por todos os órgãos e tecidos do corpo. Como os relaxantes musculares exercem seu efeito principalmente na área das sinapses neuromusculares, a massa muscular, e não o peso corporal total, é de fundamental importância no cálculo da dose. Portanto, a superdosagem costuma ser mais perigosa em pacientes obesos, enquanto a subdosagem é mais perigosa em pacientes magros.

O cloreto de suxametônio apresenta o início de ação mais rápido (1-1,5 min), o que se explica pela sua baixa lipossolubilidade. Entre os MPs não despolarizantes, o brometo de rocurônio apresenta a maior taxa de desenvolvimento de efeito (1-2 min). Isso se deve ao rápido equilíbrio entre a concentração do fármaco no plasma e nos receptores pós-sinápticos, o que garante o rápido desenvolvimento do BNM.

No organismo, o cloreto de suxametônio é rapidamente hidrolisado pela pseudocolinesterase sérica em colina e ácido succínico, responsáveis pela duração extremamente curta da ação desse fármaco (6 a 8 minutos). O metabolismo é prejudicado pela hipotermia e pela deficiência de pseudocolinesterase. A causa dessa deficiência pode ser hereditária: em 2% dos pacientes, um dos dois alelos do gene da pseudocolinesterase pode ser patológico, o que prolonga a duração do efeito para 20 a 30 minutos, e em um em cada 3.000 pacientes, ambos os alelos estão comprometidos, o que faz com que o BNM possa durar até 6 a 8 horas. Além disso, pode-se observar uma diminuição da atividade da pseudocolinesterase em casos de doença hepática, gravidez, hipotireoidismo, doença renal e circulação artificial. Nesses casos, a duração da ação do fármaco também aumenta.

A taxa de metabolismo do cloreto de mivacúrio, assim como do cloreto de suxametônio, depende principalmente da atividade da colinesterase plasmática. Isso nos permite supor que os relaxantes musculares não se acumulam no corpo. Como resultado da metabolização, um monoéster quaternário, um álcool quaternário e um ácido dicarboxílico são formados. Apenas uma pequena quantidade do fármaco ativo é excretada inalterada na urina e na bile. O cloreto de mivacúrio consiste em três estereoisômeros: trans-trans e cis-trans, que constituem cerca de 94% de sua potência, e um isômero cis-cis. As características farmacocinéticas dos dois principais isômeros (trans-trans e cis-trans) do cloreto de mivacúrio são que eles têm uma depuração muito alta (53 e 92 ml/min/kg) e um baixo volume de distribuição (0,1 e 0,3 l/kg), devido ao qual o T1/2 desses dois isômeros é de cerca de 2 min. O isômero cis-cis, que tem menos de 0,1 da potência dos outros dois isômeros, tem baixo volume de distribuição (0,3 L/kg) e baixa depuração (apenas 4,2 ml/min/kg) e, portanto, seu T1/2 é de 55 min, mas, via de regra, não interfere nas características de bloqueio.

O brometo de vecurônio é amplamente metabolizado no fígado para formar um metabólito ativo, o 5-hidroxivecurônio. No entanto, mesmo com administrações repetidas, não foi observado acúmulo do fármaco. O brometo de vecurônio é um MP de ação média.

A farmacocinética do besilato de atracúrio é única devido às peculiaridades de seu metabolismo: sob condições fisiológicas (temperatura corporal e pH normais) no corpo, a molécula de besilato de atracúrio sofre biodegradação espontânea pelo mecanismo de autodestruição sem qualquer participação de enzimas, de modo que o T1/2 é de cerca de 20 min. Esse mecanismo de biodegradação espontânea do fármaco é conhecido como eliminação de Hofmann. A estrutura química do besilato de atracúrio inclui um grupo éster, portanto, cerca de 6% do fármaco sofre hidrólise do éster. Como a eliminação do besilato de atracúrio é principalmente um processo independente de órgão, seus parâmetros farmacocinéticos diferem pouco em pacientes saudáveis e em pacientes com insuficiência hepática ou renal. Assim, o T1/2 em pacientes saudáveis e em pacientes com insuficiência hepática ou renal terminal é de 19,9, 22,3 e 20,1 min, respectivamente.

Vale ressaltar que o besilato de atracúrio deve ser armazenado em temperatura de 2 a 8° C, pois em temperatura ambiente cada mês de armazenamento reduz a potência do fármaco devido à eliminação de Hofmann em 5-10%.

Nenhum dos metabólitos resultantes apresenta efeito bloqueador neuromuscular. No entanto, um deles, a laudanosina, apresenta atividade convulsiva quando administrado em doses muito altas em ratos e cães. Em humanos, a concentração de laudanosina, mesmo com infusões por vários meses, foi três vezes menor do que o limiar para o desenvolvimento de convulsões. Os efeitos convulsivos da laudanosina podem ser clinicamente significativos quando se utiliza doses excessivamente altas ou em pacientes com insuficiência hepática, uma vez que é metabolizada no fígado.

O besilato de cisatracúrio é um dos 10 isômeros do atracúrio (isômero 11-cis-11'-cis). Portanto, no organismo, o besilato de cisatracúrio também sofre eliminação de Hofmann independente de órgão. Os parâmetros farmacocinéticos são basicamente semelhantes aos do besilato de atracúrio. Por ser um relaxante muscular mais potente que o besilato de atracúrio, é administrado em doses menores e, portanto, a laudanosina é produzida em quantidades menores.

Cerca de 10% do brometo de pancurônio e do brometo de pipecurônio são metabolizados no fígado. Um dos metabólitos do brometo de pancurônio e do brometo de pipecurônio (3-hidroxipancurônio e 3-hidroxipipecurônio) tem aproximadamente metade da atividade do fármaco original. Esta pode ser uma das razões para o efeito cumulativo desses fármacos e sua ação mioparalítica prolongada.

Os processos de eliminação (metabolismo e excreção) de muitos MPs estão associados ao estado funcional do fígado e dos rins. Danos hepáticos graves podem retardar a eliminação de fármacos como o brometo de vecurônio e o brometo de rocurônio, aumentando seu T1/2. Os rins são a principal via de excreção de brometo de pancurônio e brometo de pipecurônio. Doenças hepáticas e renais preexistentes também devem ser consideradas ao utilizar cloreto de suxametônio. Os fármacos de escolha para essas doenças são o besilato de atracúrio e o besilato de cisatracúrio, devido à sua característica de eliminação independente de órgão.

Contraindicações e advertências

Não há contraindicações absolutas ao uso de MP durante a ventilação artificial durante a anestesia, exceto por hipersensibilidade conhecida a medicamentos. Contraindicações relativas ao uso de cloreto de suxametônio foram observadas. É proibido:

• pacientes com lesões oculares;
• para doenças que causam aumento da pressão intracraniana;
• em caso de deficiência de colinesterase plasmática;
• para queimaduras graves;
• em caso de paraplegia traumática ou lesão medular;
• em condições associadas ao risco de hipertermia maligna (miotonia congênita e distrófica, distrofia muscular de Duchenne);
• pacientes com altos níveis de potássio plasmático e risco de arritmias cardíacas e parada cardíaca;
• crianças.

Muitos fatores podem influenciar as características do BNM. Além disso, em muitas doenças, especialmente do sistema nervoso e dos músculos, a resposta à introdução de MP também pode mudar significativamente.

O uso de MP em crianças apresenta certas diferenças associadas tanto às características de desenvolvimento da sinapse neuromuscular em crianças nos primeiros meses de vida quanto à farmacocinética do MP (aumento do volume de distribuição e eliminação mais lenta do fármaco).

Durante a gravidez, o cloreto de suxametônio deve ser usado com cautela, pois a administração repetida do medicamento, bem como a possível presença de pseudocolinesterase atípica no plasma fetal, podem causar supressão grave do LUT.

O uso de cloreto de suxametônio em pacientes idosos não difere significativamente de outras categorias etárias de adultos.

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Tolerabilidade e efeitos colaterais

Em geral, a tolerabilidade do MP depende de propriedades do fármaco, como a presença de efeitos cardiovasculares, a capacidade de liberar histamina ou causar anafilaxia, a capacidade de acumulação e a possibilidade de interromper o bloqueio.

Liberação de histamina e anafilaxia. Estima-se que o anestesiologista médio tenha uma reação grave à histamina uma vez por ano, mas reações menos graves à liberação de histamina mediada por agentes químicos ocorrem com muita frequência.

Via de regra, a reação à liberação de histamina após a administração de MP limita-se a uma reação cutânea, embora essas manifestações possam ser muito mais graves. Geralmente, essas reações se manifestam por vermelhidão da pele da face e do tórax, menos frequentemente por urticária. Complicações graves, como hipotensão arterial grave e desenvolvimento de laringoespasmo e broncoespasmo, raramente se desenvolvem. Na maioria das vezes, são descritas com o uso de cloreto de suxametônio e cloreto de tubocurarina.

De acordo com a frequência de ocorrência do efeito histamínico, os bloqueadores neuromusculares podem ser classificados na seguinte ordem: cloreto de suxametônio > cloreto de tubocurarina > cloreto de mivacúrio > besilato de atracúrio. Em seguida, vêm o brometo de vecurônio, o brometo de pancurônio, o brometo de pipecurônio, o besilato de cisatracúrio e o brometo de rocurônio, que apresentam capacidade aproximadamente igual de liberação de histamina. Deve-se acrescentar que isso se refere principalmente a reações anafiláticas. Quanto às reações anafiláticas verdadeiras, elas são registradas muito raramente e as mais perigosas são o cloreto de suxametônio e o brometo de vecurônio.

Talvez a questão mais importante para o anestesiologista seja como evitar ou reduzir o efeito da histamina ao usar MP. Em pacientes com histórico de alergias, devem ser usados relaxantes musculares que não causem liberação significativa de histamina (brometo de vecurônio, brometo de rocurônio, besilato de cisatracúrio, brometo de pancurônio e brometo de pipecurônio). As seguintes medidas são recomendadas para prevenir o efeito da histamina:

• inclusão de antagonistas H1 e H2 na pré-medicação e, se necessário, corticoides;
• introdução de MP na veia central se possível;
• administração lenta de medicamentos;
• diluição de medicamentos;
• lavagem do sistema com solução isotônica após cada administração de MP;
• evitando misturar MP em uma seringa com outros medicamentos farmacológicos.

O uso dessas técnicas simples sob qualquer anestesia pode reduzir drasticamente a incidência de reações à histamina na clínica, mesmo em pacientes com histórico de alergias.

Uma complicação muito rara, imprevisível e potencialmente fatal do cloreto de suxametônio é a hipertermia maligna. É quase 7 vezes mais comum em crianças do que em adultos. A síndrome é caracterizada por um rápido aumento da temperatura corporal, um aumento significativo no consumo de oxigênio e na produção de dióxido de carbono. No desenvolvimento de hipertermia maligna, recomenda-se resfriar o corpo rapidamente, inalar oxigênio a 100% e controlar a acidose. O uso de dantroleno é de importância decisiva para o tratamento da síndrome da hipertermia maligna. O medicamento bloqueia a liberação de íons de cálcio do retículo sarcoplasmático, reduz o tônus muscular e a produção de calor. No exterior, nas últimas duas décadas, observou-se uma redução significativa na frequência de desfechos fatais no desenvolvimento de hipertermia maligna, o que está associado ao uso de dantroleno.

Além das reações alérgicas e hipertérmicas, o cloreto de suxametônio apresenta uma série de outros efeitos colaterais que limitam seu uso. Estes incluem dor muscular, hipercalemia, aumento da pressão intraocular, aumento da pressão intracraniana e efeitos cardiovasculares. Nesse sentido, destacam-se as contraindicações para seu uso.

Em grande medida, a segurança do uso de MP durante a anestesia pode ser garantida pelo monitoramento do NMP.

Interação

Os MPs são sempre usados em várias combinações com outros agentes farmacológicos e nunca são usados na forma pura, pois fornecem o único componente da anestesia geral: a mioplegia.

Combinações favoráveis

Todos os anestésicos inalatórios potencializam, em certa medida, o grau de bloqueio neuromuscular (BNM) causado por agentes despolarizantes e não despolarizantes. Esse efeito é menos pronunciado com o óxido de dinitrogênio. O halotano causa um prolongamento de 20% do bloqueio, enquanto o enflurano e o isoflurano prolongam o bloqueio em 30%. Nesse sentido, ao utilizar anestésicos inalatórios como componente da anestesia, é necessário reduzir correspondentemente a dose de MP tanto durante a intubação traqueal (se o anestésico inalatório foi utilizado para indução) quanto ao administrar bolus de manutenção ou calcular a taxa de infusão contínua de MP. Ao utilizar anestésicos inalatórios, as doses de MP são geralmente reduzidas em 20-40%.

Acredita-se também que o uso de cetamina para anestesia potencializa a ação de MPs não despolarizantes.

Assim, tais combinações permitem reduzir as dosagens de MPs utilizadas e, consequentemente, diminuir os riscos de possíveis efeitos colaterais e o consumo desses recursos.

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Combinações que requerem atenção especial

Inibidores da colinesterase (metilsulfato de neostigmina) são utilizados para descurarização com MP não despolarizantes, mas prolongam significativamente a primeira fase do bloqueio despolarizante. Portanto, seu uso se justifica apenas na segunda fase do bloqueio despolarizante. Deve-se ressaltar que isso é recomendado em casos excepcionais devido ao risco de recurarização. A recurarização é uma paralisia repetida da musculatura esquelética, aprofundando o efeito residual da MP sob a influência de fatores desfavoráveis após o restabelecimento da respiração espontânea adequada e do tônus muscular esquelético. A causa mais comum de recurarização é o uso de agentes anticolinesterásicos.

Vale ressaltar que ao utilizar metilsulfato de neostigmina para descurarização, além do risco de desenvolver recurarização, podem ser observados também diversos efeitos colaterais graves, como:

• bradicardia;
• aumento da secreção;
• Estimulação do músculo liso:
  • peristaltismo intestinal;
  • broncoespasmo;
• náuseas e vômitos;
• efeitos centrais.

Muitos antibióticos podem interromper o mecanismo de NMP e potencializar o NMB quando usados com MP. O efeito mais forte é exercido pela polimixina, que bloqueia os canais iônicos dos receptores de acetilcolina. Os aminoglicosídeos reduzem a sensibilidade da membrana pós-sináptica à ACh. A tobramicina pode ter um efeito direto nos músculos. Antibióticos como lincomicina e clindamicina também têm efeito semelhante. Nesse sentido, é necessário evitar a prescrição dos antibióticos acima imediatamente antes ou durante a cirurgia, substituindo-os por outros medicamentos desse grupo.

Deve-se levar em consideração que o NMB é potencializado pelos seguintes medicamentos:

• medicamentos antiarrítmicos (antagonistas do cálcio, quinidina, procainamida, propranolol, lidocaína);
• agentes cardiovasculares (nitroglicerina - afeta apenas os efeitos do brometo de pancurônio);
• diuréticos (furosemida e possivelmente diuréticos tiazídicos e manitol);
• anestésicos locais;
• sulfato de magnésio e carbonato de lítio.

Pelo contrário, no caso de uso prévio prolongado de medicamentos anticonvulsivantes como fenitião ou carbamazepina, o efeito dos MPs não despolarizantes é enfraquecido.

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Combinações indesejáveis

Como os relaxantes musculares são ácidos fracos, podem ocorrer interações químicas entre eles quando misturados com soluções alcalinas. Essas interações ocorrem quando um relaxante muscular e o hipnótico tiopental sódico são injetados na mesma seringa, o que frequentemente causa depressão grave da circulação sanguínea.

Portanto, relaxantes musculares não devem ser misturados com outros medicamentos, exceto os solventes recomendados. Além disso, a agulha ou cânula deve ser lavada com soluções neutras antes e depois da administração do relaxante muscular.