Relaxantes musculares

Os relaxantes musculares (MP) são drogas que relaxam o músculo estriado (arbitrário) e são usadas para criar uma mioplegia artificial em anestesiologia-ressuscitação. No início do seu uso, os relaxantes musculares eram chamados de drogas curare-like. Isto é devido ao fato de que o primeiro relaxante muscular - cloreto de tubocurarina é o principal curare tubular alcalinoideal. A primeira informação sobre curar penetrou na Europa há mais de 400 anos após o retorno da expedição de Colombo da América, onde os índios americanos usaram curare para lubrificar as pontas de flecha durante o tiro ao arco. Em 1935, o rei isolado de Curare é o principal alcalóide natural - tubocurarina. Pela primeira vez, o cloreto de tubocurarina foi utilizado na clínica em 23 de janeiro de 1942 no hospital homeopático de Montreal pelo Dr. Harold Griffith e seu residente Enid Johnson durante uma operação de apendicectomia para um encanador de 20 anos. Este momento foi revolucionário para a anestesiologia. Foi com o advento dos dispositivos médicos de relaxantes musculares no arsenal que os cirurgiões desenvolveram rapidamente, o que permitiu alcançar as alturas atuais e realizar intervenções cirúrgicas em todos os órgãos em pacientes de todas as idades, começando com o período do recém nascido. Foi o uso de relaxantes musculares que possibilitaram criar o conceito de anestesia multicomponente, o que permitiu manter um alto nível de segurança do paciente durante a cirurgia e anestesia. É comum acreditar que foi a partir deste momento que a anestesiologia começou a existir como uma especialidade independente.

Existem muitas diferenças entre os relaxantes musculares, mas, em princípio, podem ser agrupados de acordo com o mecanismo de ação, a velocidade do início do efeito, a duração da ação.

Na maioria das vezes, os relaxantes musculares são divididos de acordo com o mecanismo de sua ação em dois grandes grupos: despolarizantes e não despolarizantes, ou competitivos.

Por origem e estrutura química, relaxantes não-despolarizantes podem ser divididos em 4 categorias:

• origem natural (cloreto de tubocurarina, metokurin, Alcoronium - actualmente não utilizado na Rússia);
• esteróides (brometo de pancurônio, brometo cumulativo, brometo de pipercurônio, brometo de rocurônio);
• benzilisoquinolinas (bezilato de atracurio, bezilato de cisatracúrio, cloreto de miqakúria, cloreto de doxakúria);
• outros (gallamine - atualmente não aplicável).

Há mais de 20 anos, John Savarese dividiu os relaxantes musculares, dependendo da duração de sua ação em drogas de ação prolongada (o início da ação 4-6 min após a injeção, o início da recuperação do bloqueio neuromuscular (NIB) através de 40-60 min), a duração média da ação (início da ação - 2-3 minutos, o início da recuperação é de 20-30 min), de curta duração (o início da ação é 1-2 min, recuperação após 8-10 min) e ação ultrashort (o início da ação é 40-50 seg, recuperação em 4-6 min) .

Classificação dos relaxantes musculares de acordo com o mecanismo e duração da ação:

• relaxantes despolarizantes:
• ação ultrashort (cloreto de suxametônio);
• relaxantes não despolarizantes:
• curta ação (cloreto de myvacúria);
• duração média da ação (bezilato de atraúrio, brometo de vecurônio, brometo de rocurônio, bezilato de cisatraúco);
• de longa duração (brometo de pipecurônio, brometo de pancurônio, cloreto de tubocurarina).

[1], [2], [3], [4], [5],

Relaxantes musculares: um lugar em terapia

Atualmente, é possível identificar as principais indicações para o uso de MP em anestesiologia (não estamos falando de indicações para seu uso em terapia intensiva):

• alívio da intubação da traqueia;
• prevenção da atividade reflexa dos músculos voluntários durante a cirurgia e anestesia;
• facilitando a implementação da ventilação;
• a possibilidade de desempenho adequado das operações cirúrgicas (abdominal e torácica), procedimentos endoscópicos (broncoscopia, laparoscopia, etc.), manipulação de ossos e ligamentos;
• criação de imobilização completa em operações microcirúrgicas; prevenção de tremores com hipotermia artificial;
• redução na necessidade de agentes anestésicos. A escolha de MP depende em grande parte do período de anestesia geral: indução, manutenção e recuperação.

Indução

A taxa de início do efeito e as condições resultantes para a intubação são usadas principalmente para determinar a escolha da indução de MP. Também é necessário levar em consideração a duração do procedimento e a profundidade necessária da minha população, bem como o status do paciente - características anatômicas, o estado da circulação.

Os relaxantes musculares para indução devem ter um início rápido. O cloreto de suxametônio a este respeito permanece insuperável, mas seu uso é limitado por inúmeros efeitos colaterais. Em muitos aspectos, foi substituído por brometo de rocurônio - com seu uso, a intubação da traqueia pode ser realizada no final do primeiro minuto. Outros relaxantes musculares não despolarizantes (cloreto de mivacúrio, o brometo de vecurónio, o besilato de atracúrio e cis-atracúrio) permitir entubar a traqueia durante 2-3 min, a uma técnica de indução adequado também fornece as condições ideais para intubação segura. Os relaxantes musculares de ação prolongada (brometo de pancurônio e brometo de pipecurônio) não são racionalmente utilizados para intubação.

Manutenção da anestesia

Ao escolher MP para manter o bloqueio, fatores como a duração esperada da operação e o NMB, sua previsibilidade, a técnica utilizada para o relaxamento é importante.

Os dois últimos fatores determinam em grande parte a capacidade de administração do SGB durante a anestesia. O efeito da MP não depende do modo de administração (infusão ou bolus), mas com uma infusão de MP de média duração fornece uma movimentação suave e previsibilidade do efeito.

A curta duração da acção do cloreto de mivacúrio é utilizado em procedimentos cirúrgicos que requerem o desligamento da respiração espontânea para um curto período de tempo (por exemplo, cirurgia endoscópica), especialmente em ambulatório e no hospital de um dia, ou durante as operações, quando o termo da operação é difícil de prever.

O uso de MP de média duração (brometo de vecurônio, brometo de rocurônio, bektato de atrakury e bezilato de cisatraúco) permite mioplegia efetiva, especialmente com sua infusão constante em operações com a duração mais variada. O uso de MP de ação prolongada (cloreto de tubocurarina, brometo de pancurônio e brometo de pipecurônio) é justificado em operações de longo prazo e em casos de transição precoce conhecida no pós-operatório para ventilação mecânica prolongada.

Em pacientes com insuficiência hepática e renal, é mais racional usar relaxantes musculares com metabolismo independente de órgãos (atracuria bezilate e cisatracurium bezylate).

Recuperação

O período de recuperação é mais perigoso devido ao desenvolvimento de complicações devido à introdução de MP (curarização residual e recorrência). Na maioria das vezes eles ocorrem após o uso de MP de ação prolongada. Assim, a incidência de complicações pulmonares pós-operatórias nos mesmos grupos de pacientes com MP de ação prolongada foi de 16,9% em comparação com uma duração média de 5,4% da MP. Portanto, o uso deste último geralmente é acompanhado por um período de recuperação mais suave.

A recorrência associada à realização de decurarização com neostigmina também é mais freqüentemente necessária quando se usa MP longo. Além disso, deve notar-se que o uso de neostigmina em si pode levar ao desenvolvimento de efeitos colaterais graves.

No momento da utilização do PM, também é necessário levar em conta o custo das drogas. Sem entrar em uma análise detalhada da farmacoeconomia MP e está bem ciente de que não só e não tanto o preço determina os verdadeiros custos no tratamento de pacientes, deve-se notar que o preço do suxametônio droga Ultra e acção MP prolongada é consideravelmente inferior relaxantes musculares curta e média duração.

Em conclusão, apresentamos as recomendações de um dos principais especialistas no campo da pesquisa MP do Dr. J. Viby-Mogensen à escolha do MP:

• intubação da traquéia:
  • cloreto de suxametônio;
  • brometo de rocurônio;
• procedimentos de duração desconhecida:
  •  cloreto de miwakuria;
• procedimentos muito curtos (menos de 30 min)
  • operações em que o uso de drogas anti-colinesterase deve ser evitado:
  • cloreto de miwakuria;
• Operações de duração média (30-60 min):
  • qualquer MP de duração média;
• operações de longo prazo (mais de 60 min):
  • besilato de cis-tetraciclina;
  • um dos MP da duração média da ação;
• Pacientes com doenças cardiovasculares:
  • brometo de succinimida ou besilato de cis-tetraciclina;
• Pacientes com doença hepática e / ou renal:
  • besilato de cis-tetraciclina;
  • atração besilada;
• nos casos em que é necessário evitar a liberação de histamina (por exemplo, com alergias ou asma brônquica):
  • besilato de cis-tetraciclina;
  • brometo de succinato;
  • brometo de rocurônio.

Mecanismo de ação e efeitos farmacológicos

A fim de apresentar o mecanismo de ação dos relaxantes musculares, é necessário considerar o mecanismo de condução neuromuscular (NLM), que foi detalhado por Bowman.

Um neurônio motor típico inclui o corpo de uma célula com um núcleo facilmente distinguível, muitos dendritos e um único axônio mielinizado. Cada ramo do axônio termina em uma fibra muscular, formando uma sinapse neuromuscular. É uma membrana da extremidade do nervo e das fibras musculares (membrana pré-sináptica e placa final do motor com receptores colinérgicos sensíveis à nicotina), separadas por uma lacuna sináptica preenchida com o líquido intercelular, que está próximo da composição ao plasma sanguíneo. A membrana terminal pré-sináptica é um aparelho neurosecretório, no qual as vacúolas sarcoplasmáticas com um diâmetro de cerca de 50 nm contêm a mediadora acetilcolina (AX). Por sua vez, os receptores colinérgicos sensíveis à nicotina da membrana pós-sináptica possuem alta afinidade pela ACh.

A colina eo acetato são necessários para a síntese de ACh. Eles entram na vacuola do líquido extracelular desperdiçado e são então armazenados nas mitocôndrias sob a forma de acetilcoenzima-A. Outras moléculas usadas para síntese e armazenamento de AX são sintetizadas no corpo da célula e transportadas até o final do nervo. A principal enzima que catalisa a síntese de AX no final do nervo é a colina-O-acetiltransferase. As vacuolas estão localizadas em arrays triangulares, cuja parte superior inclui uma parte engrossada da membrana, conhecida como zona ativa. Os pontos de descarga de vácuo estão localizados em ambos os lados dessas zonas activas, alinhados exatamente ao longo de ombros opostos - curvaturas na membrana pós-sináptica. Os receptores pós-sinápticos são concentrados apenas nesses ombros.

A compreensão moderna da fisiologia da NRM confirma a teoria quântica. Em resposta ao impulso nervoso recebido, os canais de cálcio reagem à tensão aberta e os íons de cálcio rapidamente entram na extremidade do nervo, conectando-se à calmodulina. O complexo de cálcio e calmodulina provoca a interação de vesículas com a membrana final nervosa, o que, por sua vez, leva à liberação de AX na fenda sináptica.

A rápida mudança de estimulação requer que o nervo aumente a quantidade de ACh (um processo conhecido como mobilização). A mobilização inclui transporte de colina, síntese de acetilcoenzima-A e movimento de vacúolos até o local de liberação. Em condições normais, os nervos são capazes de mobilizar o mediador (neste caso - AC) rapidamente o suficiente para substituir o que foi realizado como resultado da transferência anterior.

O AX liberado cruza a sinapse e se liga aos segmentos Holinoretse da membrana pós-sináptica. Estes receptores consistem em 5 subunidades, 2 das quais (subunidades-a) são capazes de ligar moléculas AX e contêm locais para a sua ligação. A formação do complexo AX e o receptor conduzem a alterações conformacionais na proteína específica associada, como resultado dos quais os canais catiônicos são abertos. Através deles, os íons de sódio e cálcio se movem dentro da célula, e os íons de potássio da célula, existe um potencial elétrico que é transmitido para a célula muscular vizinha. Se esse potencial exceder o limite necessário para o músculo adjacente, surge um potencial de ação que passa pela membrana da fibra muscular e inicia o processo de contração. Neste caso, ocorre a despolarização sináptica.

O potencial de ação da placa do motor se estende ao longo da membrana celular muscular e do chamado sistema T-tube, que abre os canais de sódio e libera cálcio do retículo sarcoplásmico. Este cálcio liberado causa a interação das proteínas contrácteis da actina e da miosina, e a contração da fibra muscular ocorre.

A quantidade de contração muscular não depende da excitação do nervo e da magnitude do potencial de ação (sendo um processo conhecido como "tudo ou nada"), mas depende do número de fibras musculares envolvidas no processo de contração. Em condições normais, a quantidade de AX liberada e os receptores pós-sinápticos excedem significativamente o limite necessário para a contração muscular.

AX dentro de alguns milissegundos deixa de ser devido à destruição de sua acetilcolinesterase (é chamada de colesterase específica ou verdadeira) em colina e ácido acético. A acetilcolinesterase está localizada na fenda sináptica nas dobras da membrana pós-sináptica e está constantemente presente na sinapse. Após a destruição do complexo receptor com AX e a biodegradação deste último sob a influência da acetilcolinesterase, os canais iónicos estão fechados, a membrana pós-sináptica repousa e sua capacidade de responder ao próximo bolus de acetilcolina é restaurada. Na fibra muscular com o término da ação potencial, os canais de sódio na fibra muscular são fechados, o cálcio retorna à rede sarcoplásmica e o músculo relaxa.

O mecanismo de ação dos relaxantes musculares não-despolarizantes é que eles têm afinidade por receptores de acetilcolina e competem por eles com AX (e é por isso que eles também são chamados de competitivos), impedindo seu acesso aos receptores. Como resultado desta ação, a placa final do motor perde temporariamente a capacidade de despolarizar e a fibra muscular contra a contração (portanto, esses relaxantes musculares são chamados de não-despolarizantes). Assim, na presença de cloreto de tubocurarina, a mobilização do transmissor é lenta, o lançamento de ACh não é capaz de fornecer o ritmo dos comandos recebidos (estímulos) - como resultado, a resposta muscular cai ou pára.

A cessação de HMB causada por relaxantes musculares não-despolarizantes pode ser acelerada pelo uso de fármacos anticolinesterase (sulfato de metilo de neostigmina), que, ao bloquear a colinesterase, leva ao acúmulo de AX.

O efeito mioparalítico dos relaxantes musculares despolarizantes deve-se ao fato de que eles agem sobre a sinapse como AX devido à similaridade estrutural com ele, causando uma despolarização da sinapse. Portanto, eles são chamados de despolarização. No entanto, desde Os relaxantes musculares despolarizantes não são removidos imediatamente do receptor e não são hidrolisados pela acetilcolinesterase, eles bloqueiam o acesso de AX aos receptores e assim reduzem a sensibilidade da placa terminal ao AX. Esta despolarização relativamente estável é acompanhada por um relaxamento da fibra muscular. Neste caso, a repolarização da placa terminal não é possível até que o relaxante muscular despolarizante esteja associado aos holinorreceptores da sinapse. O uso de agentes anticolinesterase com esse bloqueio é ineficaz, porque A acumulação de AH só aumentará a despolarização. Relaxantes musculares depolarizantes divididos rapidamente pela pseudo-colinesterase de soro sanguíneo, de modo que não possuem antídotos além de sangue fresco ou plasma recém-congelado.

Esse SLE, baseado na despolarização da sinapse, é chamada de primeira fase do bloqueio despolarizante. No entanto, em todos os casos de administração única de relaxantes musculares despolarizantes, para não mencionar a introdução de doses repetidas, tais mudanças são causadas na placa terminal causada pelo bloqueio despolarizador inicial, o que leva ao desenvolvimento de um bloqueio não despolarizante. Esta é a chamada segunda fase da ação (de acordo com a terminologia antiga - o "bloco duplo") de relaxantes musculares despolarizantes. O mecanismo da segunda fase de ação continua sendo um dos mistérios da farmacologia. A segunda fase de ação pode ser eliminada por fármacos anti-colinesterase e agravada com relaxantes musculares não-despolarizantes.

Para caracterizar a NMP com o uso de relaxantes musculares, são utilizados indicadores como o início da ação (tempo desde o final da injeção até o início do bloqueio completo), a duração da ação (duração do bloco completo) eo período de recuperação (tempo de recuperação de 95% de condução neuromuscular). Uma avaliação precisa dessas características é realizada com base em estudos míográficos com estimulação elétrica e depende em grande parte da dose de relaxante muscular.

Clinicamente, o início da ação é o tempo através do qual a intubação da traqueia pode ser realizada em condições confortáveis; A duração do bloqueio é o tempo durante o qual a próxima dose do relaxante muscular é necessária para prolongar a mioplegia efetiva; O período de recuperação é o momento em que a traqueia pode ser extubada e o paciente será capaz de se auto-ventilar adequadamente.

Para avaliar a potência do relaxante muscular, é introduzido o valor da "dose efetiva", ED95. A dose de MP necessária para a supressão de 95% da resposta contrátil do músculo de batimento do polegar em resposta à irritação do nervo ulnar. Para intubar a traqueia, geralmente é usado 2 ou mesmo 3 ED95.

Efeitos Farmacológicos de Relaxantes Musculares Depolarizantes

O único representante do grupo de relaxantes musculares despolarizantes é o cloreto de suxametônio. É também o único JIC de ação ultrashort.

Doses efetivas de relaxantes musculares

O remédio	EDg5, mg / kg (adultos)	Doses recomendadas para intubação, mg / kg
Brometo de pancurônio	0.067	0,06-0,08
Cloreto de tubocurarina	0,48	0,5
O brometo de hexa	0,043	0,1
Besilato de atração	0,21	0.4-0.6
Cloreto de Miwakuria	0,05	0,07
Besilato de Cis-tetraciclina	0,305	0,2
O brometo de rocurônio	0.29	0,15
Cloreto de suxametônio	1-2	0,6

O relaxamento dos músculos esqueléticos é o principal efeito farmacológico desta droga. O efeito miorelaksiruyuschee, causado pelo cloreto de suxametônio, caracterizado pelo seguinte: e o NMB completo ocorre dentro de 30-40 segundos. A duração do bloqueio é bastante curta, geralmente 4-6 minutos;

• A primeira fase do bloqueio despolarizante é acompanhada por espasmos convulsivos e contrações dos músculos, que começam a partir do momento da sua introdução e diminuem após cerca de 40 segundos. Provavelmente, esse fenômeno está associado à despolarização simultânea da maioria das sinapses neuromusculares. A fibrilação muscular pode causar uma série de conseqüências negativas para o paciente e, portanto, para a sua prevenção são utilizados (com maior ou menos sucesso) diferentes métodos de prevenção. Na maioria das vezes, esta é a introdução prévia de pequenas doses de relaxantes não despolarizantes (a chamada pré -urarização). Os principais efeitos negativos da fibrilação muscular são as seguintes duas características dos fármacos deste grupo:
  • aparência de dor muscular pós-operatória em pacientes;
  • Após a administração de relaxantes musculares despolarizantes, ocorre uma liberação de potássio, que, com hipercalemia inicial, pode levar a complicações graves, até parada cardíaca;
  • o desenvolvimento da segunda fase da ação (o desenvolvimento de uma unidade não despolarizante) pode ser manifestado por um alongamento imprevisível do bloco;
  • O alongamento excessivo do bloqueio também é observado com deficiência qualitativa ou quantitativa de pseudo-colinesterase, uma enzima que destrói o cloreto de suxametônio no organismo. Esta patologia ocorre em 1 em cada 3.000 pacientes. A concentração de pseudo-colinesterase pode diminuir na gravidez, doenças do fígado e sob a influência de certos medicamentos (neostigmina metil sulfato, ciclofosfamida, mechetamina, trimetafano). Além de influenciar a contratilidade dos músculos esqueletais do suxametônio, o cloreto causa outros efeitos farmacológicos.

Relaxantes depolarizantes podem aumentar a pressão intra-ocular. Portanto, eles devem ser usados com precaução em pacientes com glaucoma, e em pacientes com feridas penetrantes, seus olhos devem ser evitados sempre que possível.

A introdução do cloreto de suxametônio pode provocar o aparecimento de hipertermia maligna, uma síndrome hipermetabólica aguda, descrita pela primeira vez em 1960. Acredita-se que ela se desenvolve como resultado da liberação excessiva de íons de cálcio do retículo sarcoplásmico, que é acompanhada por rigidez dos músculos e aumento da produção de calor. A base para o desenvolvimento de hipertermia maligna são defeitos genéticos de canais de liberação de cálcio, que são autossômicos dominantes. Como estimulação direta do processo patológico de estímulos, os relaxantes musculares despolarizantes, como o cloreto de suxametônio e alguns anestésicos inalatórios, podem atuar.

O cloreto de suxametônio estimula não apenas os receptores N-colinérgicos da sinapse neuromuscular, mas também os receptores colinérgicos de outros órgãos e tecidos. Isto é especialmente evidente no seu efeito sobre o CAS sob a forma de aumento ou diminuição da pressão arterial e da freqüência cardíaca. O cloreto de suxametônio de metabolite, succinilmonocolina, estimula o nó sino-auricular penetrante de M-holinoret, que causa bradicardia. Às vezes, o cloreto de suxametônio causa bradicardia nodular e ritmos ectópicos ventriculares.

O cloreto de suxametônio mais frequentemente do que outros relaxantes musculares é mencionado na literatura em conexão com a ocorrência de casos de anafilaxia. Acredita-se que pode atuar como um verdadeiro alérgeno e causar no corpo humano a formação de antígenos. Em particular, a presença de anticorpos IgE (IgE-imunoglobulinas da classe E) para grupos de amónio quaternário da molécula de cloreto de suxametonio já foi comprovada.

Efeitos Farmacológicos de Relaxantes Musculares Não-Despolarizantes

Não despolarizantes incluem relaxantes musculares de curta, média e longa duração. Atualmente, na maioria das vezes na prática clínica, são utilizadas drogas de esteróides e séries de benzilisoquinolina. O efeito relaxante muscular dos relaxantes musculares não-despolarizantes caracteriza-se pelo seguinte:

• mais lento em comparação com o cloreto de suxametônio, o início do HMB: dentro de 1-5 minutos, dependendo do tipo de fármaco e sua dose;
• uma duração considerável do NMB, que excede a duração dos fármacos despolarizantes. A duração da ação é de 12 a 60 minutos e depende em grande parte do tipo de drogas;
• em contraste com os bloqueadores despolarizantes, a administração de LS da série não despolarizante não é acompanhada de fibrilação muscular e, como resultado, dor muscular pós-operatória e liberação de potássio;
• O fim de HMB com a sua recuperação completa pode ser acelerado pela administração de fármacos anti-colinesterase (sulfato de metilo de neostigmina). Este processo é chamado decurarização - restauração da função neuromuscular pela administração de inibidores da colinesterase;
• uma das desvantagens da maioria dos relaxantes musculares não-despolarizantes é a maior ou menor acumulação de todas as drogas deste grupo, o que resulta em um aumento mal previsto na duração do bloqueio;
• Outra desvantagem significativa desses medicamentos é a dependência das características do HMB induzido na função hepática e / ou renal em conexão com os mecanismos de sua eliminação. Em pacientes com funções prejudicadas desses órgãos, a duração do bloqueio e especialmente a recuperação de NRM podem aumentar significativamente;
• O uso de relaxantes musculares não despolarizantes pode ser acompanhado pelos fenômenos de curarização residual, i.e. Extensão do SSC após a restauração do NRM. Esse fenômeno, que complica significativamente o curso da anestesia, está associado ao seguinte mecanismo.

Com a restauração da NRM, o número de receptores colinérgicos pós-sinápticos excede em muito o número necessário para restaurar a atividade muscular. Assim, mesmo com taxa respiratória normal, capacidade vital dos pulmões, teste de elevação da cabeça por 5 segundos e outros testes clássicos que indicam cessação completa do HMB, até 70-80% dos receptores ainda podem ser ocupados por relaxantes musculares não-despolarizantes, pelo que a possibilidade de re-desenvolvimento de HMB . Assim, a recuperação clínica e molecular de NRM não é a mesma. Clinicamente, pode ser 100%, mas até 70% dos receptores de membrana pós-sináptica são ocupados por moléculas MP e, embora clinicamente a restauração esteja completa, ainda não está no nível molecular. Ao mesmo tempo, os relaxantes musculares de duração média liberam os receptores em um nível molecular muito mais rápido, em comparação com drogas de ação prolongada. O desenvolvimento da tolerância para MP é observado apenas quando são utilizados em cuidados intensivos com a administração constante a longo prazo (para vários dias).

Os relaxantes musculares não despolarizantes também têm outros efeitos farmacológicos no corpo.

Assim como o cloreto de suxametônio, eles podem estimular a liberação de histamina. Esse efeito pode ser associado a dois mecanismos básicos. O primeiro, bastante raro, é devido ao desenvolvimento de uma reação imunológica (anafilática). Neste caso, o antígeno-MP liga-se a imunoglobulinas específicas (Ig), geralmente IgE, que é fixada na superfície de mastócitos e estimula a liberação de substâncias vasoativas endógenas. A cascata complementar não está envolvida ao mesmo tempo. Além da histamina, substâncias vasoativas endógenas incluem proteases, enzimas oxidativas, adenosina, triptase e heparina. Como manifestação extrema, o choque anafilático se desenvolve em resposta a isso. Ao mesmo tempo causada por esses agentes, depressão miocárdica, vasodilatação periférica, aumento acentuado da permeabilidade dos capilares e espasmos da artéria coronária são a causa de hipotensão profunda e até parada cardíaca. A reação imunológica geralmente é observada se anteriormente este relaxante muscular fosse administrado a um paciente e, conseqüentemente, a produção de anticorpos já é estimulada.

A libertação de histamina durante a administração de PM não despolarizante está associada principalmente a um segundo mecanismo - o efeito químico direto de drogas em mastócitos sem envolvimento na interação de Ig de superfície (reação anafilactoide). Para isso, não é necessária nenhuma sensibilização preliminar.

Entre todas as causas das reações alérgicas na anestesia geral, o MP está no 1º lugar: 70% de todas as reações alérgicas em anestesiologia estão associadas à MP. Uma grande análise multicêntrica de reações alérgicas graves na anestesia na França mostrou que as reações de risco de vida ocorrem na freqüência de aproximadamente 1: 3.500 a 1: 10.000 anestesias (geralmente 1: 3.500), metade das quais foram causadas por reações imunológicas e metade do produto químico.

Ao mesmo tempo, 72% das reações imunológicas foram observadas em mulheres e 28% em homens, e 70% dessas reações foram associadas à introdução de MP. Na maioria das vezes (em 43% dos casos), a causa das reações imunológicas foi o cloreto de suxametônio, 37% dos casos foram associados à introdução do brometo de vecurônio, 6,8% com bezilato de atraco e 0,13% de brometo de pancurônio.

Praticamente todos os relaxantes musculares podem ter mais ou menos influência no sistema circulatório. Distúrbios hemodinâmicos no uso de várias MP podem ter os seguintes motivos:

• bloqueio ganglionar - depressão da propagação do pulso nos gânglios simpáticos e vasodilatação das arteriolas com hipertensão arterial e redução da freqüência cardíaca (cloreto de tubocurarina);
• bloqueio do receptor muscarínico - ação vagolítica com diminuição da freqüência cardíaca (brometo de pancurônio, brometo de rocurônio);
• efeito vagomimetichesky - aumento da freqüência cardíaca e arritmia (cloreto de suksametoniya);
• bloqueio da ressintetização da norepinefrina em sinapses simpáticas e miocardio com aumento da freqüência cardíaca (brometo de pancurônio, brometo de vecurônio);
• liberação de histamina (cloreto de suxametónio, cloreto de tubocurarina, cloreto de miovacúria, bezilato de atracúrio).

Farmacocinética

Todos os derivados de amônio quaternário, que incluem relaxantes musculares não-despolarizantes, são mal absorvidos no trato digestivo, mas são suficientemente bons do tecido muscular. Um efeito rápido é alcançado com o / na via de administração, que é o principal na prática de anestesia. Muito raramente é a administração de cloreto de suxametônio em / m ou sob a língua. Nesse caso, o início de sua ação é estendido por 3-4 vezes em comparação com a IV. A partir da circulação sistêmica, os relaxantes musculares devem passar por espaços extracelulares para seu local de ação. Isto está associado a um certo atraso na taxa de desenvolvimento do seu efeito mioparítico, que é uma restrição definitiva dos derivados de amônio quaternário no caso de intubação de emergência.

Miorelaxants são rapidamente distribuídos para órgãos e tecidos do corpo. Uma vez que os relaxantes musculares exercem seu efeito principalmente na área de sinapses neuromusculares, o cálculo de sua dose é principalmente baseado na massa muscular, e não no peso corporal total. Portanto, em pacientes obesos, a sobredosagem é mais frequentemente perigosa e em pacientes magros - uma dose inadequada.

O cloreto de suxametônio é caracterizado pelo início de ação mais rápido (1 a 1,5 minutos), o que é explicado pela sua baixa solubilidade em gordura. Entre MPs não despolarizantes, o brometo de rocurônio (1-2 min) tem a maior taxa de desenvolvimento do efeito. Isto é devido à rápida realização de um equilíbrio entre a concentração de drogas no plasma e os receptores pós-sinápticos, o que garante o rápido desenvolvimento de HMB.

No organismo, o cloreto de suxametônio é rapidamente hidrolisado pela pseudo-colinesterase de soro sanguíneo em colina e ácido succínico, que está associado a uma duração extremamente curta de ação desse medicamento (6-8 min). O metabolismo é perturbado pela hipotermia e deficiência de pseudo-colinesterase. A causa desse defeito pode ser fatores hereditários: em 2% dos pacientes, um dos dois alelos do gene da pseudo-colinesterase pode ser patológico, o que prolonga a duração do efeito em 20 a 30 minutos e um em 3000 tem uma violação de ambos os alelos, pelo que o HMB pode durar até 6 -8 horas Além disso, uma diminuição na atividade da pseudo-colinesterase pode ser observada em doenças hepáticas, gravidez, hipotireoidismo, doenças renais e circulação artificial. Nestes casos, a duração da droga também aumenta.

A taxa metabólica do cloreto de myvacúria, bem como o cloreto de suxametônio, depende principalmente da atividade da colinesterase plasmática. Isto é o que nos permite assumir que os relaxantes musculares não estão acumulados no corpo. Como resultado do metabolismo, formam-se monoéster quaternário, álcool quaternário e ácido dicarboxílico. Apenas uma pequena quantidade de drogas ativas é excretada inalterada na urina e na bile. O cloreto de Mivakuriya consiste em três estereoisómeros: trans-trans e cis-trans, representando cerca de 94% de sua potência e isómero cis-cis. A farmacocinética dos dois isómeros principais (trans-trans e cis-trans) do cloreto de myvacúria consiste no fato de ter uma depuração muito alta (53 e 92 ml / min / kg) e baixo volume de distribuição (0,1 e 0,3 l / kg), de modo que T1 / 2 destes dois isómeros é de cerca de 2 minutos. O isómero cis-cis com menos de 0,1 da potência dos outros dois isómeros tem um baixo volume de distribuição (0,3 l / kg) e baixa depuração (apenas 4,2 ml / min / kg), de modo que o seu T1 / 2 é de 55 minutos, mas, em regra, não viola as características da unidade.

O brometo de vecurônio é em grande parte metabolizado no fígado com a formação de um metabolito ativo - 5-hidroxi-roxvicurônio. No entanto, mesmo com administração repetida, a acumulação de drogas não foi observada. O brometo de vecurônio refere-se a MP de média duração.

Farmacocinética besilato de atracúrio é único devido à natureza do seu metabolismo: sob condições fisiológicas (temperatura normal do corpo e pH) na molécula corpo besilato de atracúrio sofre mecanismo de auto-destruição espontânea de biodegradação, sem a participação de enzima, de modo que o T1 / 2 é cerca de 20 min. Este mecanismo de biodegradação espontânea de drogas é conhecido como a eliminação de Hofmann. A estrutura química do besilato de atracúrio inclui um grupo éster, então cerca de 6% do LS é submetido a hidrólise do éster. Uma vez que a eliminação do atracurio bezilato é principalmente um processo independente de órgãos, seus parâmetros farmacocinéticos diferem pouco em pacientes saudáveis e em pacientes com insuficiência hepatica ou renal. Assim, T1 / 2 em pacientes saudáveis e pacientes no estágio terminal da insuficiência hepática ou renal é de 19,9, 22,3 e 20,1 minutos, respectivamente.

Deve notar-se que o bezilato de atracurio deve ser armazenado a uma temperatura de 2 a 8 ° C. À temperatura ambiente, todo mês de armazenamento reduz o poder de drogas em conexão com a eliminação de Hofmann em 5-10%.

Nenhum dos metabolitos formados tem uma ação neuromuscular bloqueadora. Ao mesmo tempo, um deles, a laudanosina, quando administrado em doses muito elevadas a ratos e cães, tem atividade convulsiva. No entanto, em humanos, a concentração de laudanosina, mesmo com muitos meses de infusões, foi 3 vezes menor do que o limiar para o desenvolvimento de convulsões. Os efeitos convulsivos da laudanosina podem ter significado clínico quando se utilizam doses excessivamente elevadas ou em pacientes com insuficiência hepática, é metabolizado no fígado.

O bezilato de cisatracúrio é um dos 10 isómeros do atracurio (isómero 11-cis-11'-cis). Portanto, no organismo do bezilato de cisatracúrio também é submetido à eliminação independente de organofeno de Hoffmann. Os parâmetros farmacocinéticos são basicamente semelhantes aos do bezilato de atraúrio. Como este é um relaxante muscular mais poderoso que o bezilato de atracurio, ele é administrado em doses menores e, portanto, a laudanosina é produzida em quantidades menores.

Cerca de 10% de brometo de pancurônio e brometo de pi-procourônio são metabolizados no fígado. Um dos metabolitos do brometo de pancurônio e do brometo de pipecurônio (3-hidroxiportanium e 3-hidroxipipecurônio) tem aproximadamente metade da atividade do fármaco original. Esta pode ser uma das razões para o efeito cumulativo dessas drogas e seu efeito mioparalítico prolongado.

Os processos de eliminação (metabolismo e excreção) de muitas MP estão associados ao estado funcional do fígado e dos rins. O dano grave ao fígado pode atrasar a eliminação de medicamentos como brometo de vecurônio e brometo de rocurônio, aumentando seu T1 / 2. Os rins são o principal meio de excreção de brometo de pancurônio e brometo de pipecurônio. As doenças existentes do fígado e dos rins também devem ser levadas em consideração ao usar cloreto de suxametônio. Os agentes de escolha para estas doenças são bezilato de atracúrio e bezilato de cisatracúrio devido à eliminação característica independente de órgãos.

Contra-indicações e precauções

Contra-indicações absolutas para o uso de MP quando usado durante a ventilação manual da anestesia, além de hipersensibilidade conhecida aos medicamentos, não. Foram observadas contra-indicações relativas ao uso de cloreto de suxametônio. Você não pode:

• pacientes com lesões oculares;
• com doenças que causam aumento da pressão intracraniana;
• com deficiência de colinesterase plasmática;
• com queimaduras severas;
• com paraplegia traumática ou lesões da medula espinhal;
• em condições associadas ao risco de hipertermia maligna (miotonia congênita e distrófica, distrofia muscular de Duchenne);
• pacientes com altos níveis plasmáticos de potássio e risco de arritmias cardíacas e parada cardíaca;
• crianças.

Muitos fatores podem influenciar as características do BMS. Além disso, com muitas doenças, especialmente o sistema nervoso e os músculos, a reação à administração de PM também pode variar consideravelmente.

O objetivo do MP para crianças tem certas diferenças, relacionadas tanto à sinapse neuromuscular do desenvolvimento em crianças dos primeiros meses de vida quanto às peculiaridades da farmacocinética da MP (aumento do volume de distribuição e desaceleração da eliminação de drogas).

Na gravidez, o cloreto de sueterametoniya deve ser usado com cautela, porque injeções repetidas de drogas, bem como a possível presença de pseudo-colinesterase atípica no plasma fetal podem causar inibição severa da NRM.

O uso de cloreto de suxametônio em pacientes idosos não possui diferenças significativas em relação a outras categorias de idade de adultos.

[6], [7], [8]

Tolerância e efeitos colaterais

Em geral, a tolerância de MP depende de propriedades de drogas como a presença de efeitos cardiovasculares, a capacidade de liberar histamina ou causar anafilaxia, a capacidade de acumulação, a possibilidade de interromper o bloqueio.

Histaminoliberation e anafilaxia. Acredita-se que, em média, um anestesiologista pode encontrar uma resposta grave à histamina uma vez por ano, mas menos grave quimicamente causada pela liberação de reações de histamina ocorrem com muita frequência.

Em regra, a reação à liberação de histamina após a administração de MP é limitada a uma reação cutânea, embora essas manifestações possam ser muito mais severas. Geralmente, essas reações manifestam vermelhidão da pele do rosto e do peito, menos frequentemente uma erupção urticária. São raras as complicações formidáveis como o aparecimento de hipotensão arterial grave, o desenvolvimento de laringo e broncoespasmo. Na maioria das vezes, eles são descritos quando se usa cloreto de suxametônio e cloreto de tubocurarina.

De acordo com a frequência do efeito da histamina, os bloqueadores neuromusculares podem ser organizados de acordo com a seguinte classificação: cloreto de suxametônio> cloreto de tubocurarina> cloreto de miuqurria> atrakury bezilat. A seguir, a capacidade aproximadamente igual para a histaminolibação do brometo de vecurônio, brometo de pancurônio, brometo de pipecurônio, bezilato de cisatracúrio e brometo de rocurônio. Para isso, devemos acrescentar que, no essencial, trata de reações anafilactoides. Quanto às verdadeiras reações anafiláticas, elas são fixadas bastante raramente e as mais perigosas são cloreto de suxametônio e brometo de vecurônio.

Talvez o mais importante para um anestesiologista é a questão de como evitar ou enfraquecer o efeito da histamina ao usar MP. Em pacientes com uma história de alergia deve ser utilizado relaxantes musculares que não causam libertação significativa de histamina (brometo de vecurónio, rocurónio, cis-atracúrio, brometo de pancurónio e brometo de pipekuroniya). Para a prevenção do efeito da histamina são recomendadas as seguintes medidas:

• inclusão na pré-medicação de antagonistas de H1 e H2 e, se necessário, corticosteróides;
• a introdução do MP quanto possível na veia central;
• a introdução rápida de drogas;
• reprodução de drogas;
• lavando o sistema com uma solução isotônica após cada injeção de MP;
• Prevenção de mistura de MP em uma seringa com outros medicamentos farmacológicos.

O uso dessas técnicas simples para qualquer anestesia pode reduzir drasticamente o número de casos de reações de histamina na clínica, mesmo em pacientes com anamnese alérgica.

Uma complicação muito rara, menos previsível e potencialmente fatal do cloreto de suxametônio é a hipertermia maligna. É quase 7 vezes mais comum em crianças do que em adultos. A síndrome é caracterizada por um aumento rápido da temperatura corporal, um aumento significativo no consumo de oxigênio e na produção de dióxido de carbono. Com o desenvolvimento de hipertermia maligna, recomenda-se que esfriar rapidamente o corpo, inalar 100% de oxigênio e controlar a acidose. O dantroleno tem um papel decisivo no tratamento da síndrome da hipertermia maligna. O medicamento bloqueia a liberação de íons de cálcio do retículo sarcoplasmático, reduz o tônus muscular e a produção de calor. No exterior, nas últimas duas décadas, houve uma redução significativa na incidência de óbitos no desenvolvimento de hipertermia maligna, que está associada ao uso de dantroleno.

Além das reações alérgicas e hipertérmicas, o cloreto de suxametônio tem uma série de outros efeitos colaterais que limitam seu uso. Estas são dores musculares, hipercalemia, aumento da pressão intra-ocular, ICP aumentado, efeitos cardiovasculares. A este respeito, existem contra-indicações para o seu uso.

Em grande medida, a segurança do uso de MP durante a anestesia pode ser fornecida monitorando NRM.

Interação

MP é sempre usado na forma de várias combinações com outros agentes farmacológicos e nunca é usado em sua forma pura. Eles fornecem o único componente da anestesia geral - a minha gente.

Combinações favoráveis

Todos os anestésicos por inalação, em certa medida, potenciam o grau de HMB causado por agentes despolarizantes e não despolarizantes. Este efeito é menos pronunciado no dinitrogen de óxido. O halotano faz com que o bloqueio aumente em 20%, e enflurano e isoflurano - em 30%. A este respeito, a utilização de anestésicos inalados como anestésico componente deve reduzir a dosagem em conformidade como em MP intubação (se anestésico de inalação utilizado para a indução) e apoiando quando administrados em bolus ou infusão contínua MP velocidade de cálculo. Quando são utilizados anestésicos por inalação, as doses de MP geralmente são reduzidas em 20-40%.

Acredita-se que o uso de ketamina para anestesia também provoca a potencialização dos efeitos do MP não-despolarizante.

Assim, tais combinações podem reduzir as dosagens dos MPs e, portanto, reduzir o risco de possíveis efeitos colaterais e a despesa desses agentes.

[9], [10], [11], [12], [13]

Combinações que requerem atenção especial

Os inibidores da colinesterase (sulfato de metilo de neostigmina) são utilizados para a descararização usando MPs não despolarizantes, mas aumentam significativamente a primeira fase do bloqueio despolarizante. Portanto, seu uso é justificado apenas na segunda fase do bloco despolarizante. Deve-se notar que fazer isso é recomendado em casos excepcionais devido ao perigo de recorrer. Rekurarizatsiya - paralisia repetida dos músculos esqueléticos, aprofundando o efeito residual da MP sob a influência de fatores adversos após a restauração da respiração respiratória adequada e do tom dos músculos esqueléticos. O motivo mais comum para a recorrência é o uso de drogas anti-colinesterase.

Deve notar-se que, com o uso de isossulfato de metilo neostigmina para a desurização, além do perigo de desenvolver uma recorrência, também podem ocorrer vários efeitos colaterais graves, tais como:

• bradicardia;
• aumento da secreção;
• estimulação de músculos lisos:
  • peristaltismo intestinal;
  • broncoespasmo;
• náuseas e vômitos;
• efeitos centrais.

Muitos antibióticos podem perturbar o mecanismo de NMP e potencializar o HMB ao usar MP. A ação mais forte é a polimixina, que bloqueia os canais iónicos dos receptores de acetilcolina. Os aminoglicosídeos reduzem a sensibilidade da membrana pós-sináptica ao AX. Tobramicina pode ter um efeito direto sobre os músculos. Ação semelhante também é possuída por antibióticos como lincomicina e clindamicina. Nesse sentido, sempre que possível, a prescrição dos antibióticos acima deve ser evitada imediatamente antes ou durante a cirurgia, utilizando outros medicamentos desse grupo.

Deve ter-se em mente que o HMB potencializa os seguintes medicamentos:

• antiarrítmicos (antagonistas do cálcio, quinidina, procainamida, propranolol, lidocaína);
• medicamentos cardiovasculares (nitroglicerina - afeta apenas os efeitos do brometo de pancurônio);
• diuréticos (furosemida e, possivelmente, diuréticos tiazídicos e manitol);
• anestésicos locais;
• sulfato de magnésio e carbonato de lítio.

Em contraste, no caso de uso prévio prolongado de fármacos anticonvulsivantes, fenil ou carbamazepina, o efeito de MPs não-despolarizantes é enfraquecido.

[14], [15], [16], [17]

Combinações indesejadas

Uma vez que os relaxantes musculares são ácidos fracos, podem ocorrer interações químicas entre eles quando misturados com soluções alcalinas. Essa interação ocorre quando uma seringa muscular e hipnóticos são injetados em uma seringa de tiopental de sódio, que muitas vezes causa depressão grave da circulação sanguínea.

Nesse sentido, não misture relaxantes musculares com outras drogas, com exceção dos solventes recomendados. Além disso, antes e depois da administração do relaxante muscular, é necessário lavar a agulha ou a cânula com soluções neutras.