Adrenostimulantes e adrenomiméticos

Todos os adrenoestimulantes têm semelhança estrutural com a adrenalina natural. Alguns deles podem ter propriedades inotrópicas positivas pronunciadas (cardiotônicos), outros - efeito vasoconstritor ou predominantemente vasoconstritor (fenilefrina, norepinefrina, metoxamina e efedrina) e são agrupados sob o nome de vasopressores.

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Estimulantes adrenérgicos e adrenomiméticos: lugar na terapia

Na prática de anestesiologia e terapia intensiva, o método predominante de administração de cardiotônicos e vasopressores é a via intravenosa. Além disso, os adrenomiméticos podem ser administrados em bolus e utilizados por infusão. Em anestesiologia clínica, os adrenomiméticos com ação inotrópica e cronotrópica predominantemente positiva são utilizados principalmente nas seguintes síndromes:

• síndrome de baixo CO causada por insuficiência ventricular esquerda ou direita (VE ou VD) (epinefrina, dopamina, dobutamina, isoproterenol);
• síndrome hipotensiva (fenilefrina, norepinefrina, metoxamina);
• bradicardia, com distúrbios de condução (isoproterenol, epinefrina, dobutamina);
• síndrome broncoespástica (epinefrina, efedrina, isoproterenol);
• reação anafilactoide acompanhada de distúrbios hemodinâmicos (epinefrina);
• condições acompanhadas de diminuição da diurese (dopamina, dopexamina, fenoldopam).

Situações clínicas em que vasopressores devem ser usados incluem:

• diminuição do TPS causada por overdose de vasodilatadores ou endotoxemia (choque endotóxico);
• uso de inibidores da fosfodiesterase para manter a pressão de perfusão necessária;
• tratamento da insuficiência ventricular direita associada à hipotensão arterial;
• choque anafilático;
• derivação intracardíaca da direita para a esquerda;
• correção de emergência da hemodinâmica no contexto de hipovolemia;
• manutenção da pressão de perfusão necessária no tratamento de pacientes com disfunção miocárdica refratária à terapia inotrópica e volêmica.

Existem muitos protocolos que regulamentam o uso de cardiotônicos ou vasopressores em uma determinada situação clínica.

As indicações mais comuns para o uso de medicamentos desta classe estão listadas acima, mas deve-se enfatizar que cada medicamento tem suas próprias indicações individuais. Assim, a epinefrina é o medicamento de escolha em caso de parada cardíaca aguda - neste caso, além da infusão intravenosa, o medicamento é administrado intracardíaco. A epinefrina é insubstituível em choque anafilático, edema alérgico da laringe, alívio de crises agudas de asma brônquica, reações alérgicas que se desenvolvem ao tomar medicamentos. Mas ainda assim, a principal indicação para seu uso é a insuficiência cardíaca aguda. Os agonistas adrenérgicos atuam em todos os receptores adrenérgicos em graus variados. A epinefrina é frequentemente usada após cirurgia cardíaca com CEC para corrigir disfunção miocárdica causada por reperfusão e síndrome pós-isquêmica. Agonistas adrenérgicos são aconselháveis para uso em casos de síndrome de baixo débito cardíaco com histórico de baixa resistência pulmonar. A epinefrina é o medicamento de escolha no tratamento da insuficiência ventricular esquerda grave. Deve-se enfatizar que, nesses casos, é necessário o uso de doses às vezes várias vezes superiores a 100 ng/kg/min. Nessa situação clínica, para reduzir o efeito vasopressor excessivo da epinefrina, ela deve ser combinada com vasodilatadores (p. ex., nitroglicerina 25-100 ng/kg/min). Na dose de 10-40 ng/kg/min, a epinefrina proporciona o mesmo efeito hemodinâmico que a dopamina na dose de 2,5-5 mcg/kg/min, mas causa menos taquicardia. Para evitar arritmia, taquicardia e isquemia miocárdica – efeitos que se desenvolvem com o uso de altas doses – a epinefrina pode ser combinada com betabloqueadores (p. ex., esmolol na dose de 20-50 mg).

A dopamina é o fármaco de escolha quando se requer uma combinação de ação inotrópica e vasoconstritora. Um dos efeitos colaterais negativos significativos da dopamina, quando utilizada em altas doses, é a taquicardia, a taquiarritmia e o aumento da demanda miocárdica de oxigênio. A dopamina é frequentemente utilizada em combinação com vasodilatadores (nitroprussiato de sódio ou nitroglicerina), especialmente quando utilizada em altas doses. A dopamina é o fármaco de escolha quando há uma combinação de insuficiência ventricular esquerda (VE) e diminuição da diurese.

A dobutamina é usada como monoterapia ou em combinação com nitroglicerina na hipertensão pulmonar, visto que, em doses de até 5 mcg/kg/min, a dobutamina reduz a resistência vascular pulmonar. Essa propriedade da dobutamina é usada para reduzir a pós-carga do ventrículo direito no tratamento da insuficiência ventricular direita.

O isoproterenol é o fármaco de escolha no tratamento da disfunção miocárdica associada à bradicardia e à alta resistência vascular. Além disso, este fármaco deve ser utilizado no tratamento da síndrome do baixo débito cardíaco em doentes com doenças pulmonares obstrutivas, em particular em doentes com asma brônquica. Uma qualidade negativa do isoproterenol é a sua capacidade de reduzir o fluxo sanguíneo coronário, pelo que a sua utilização deve ser limitada em doentes com doença arterial coronária. O isoproterenol é utilizado na hipertensão pulmonar, uma vez que é um dos poucos agentes que causam vasodilatação dos vasos do pequeno círculo de circulação sanguínea. Neste sentido, é amplamente utilizado no tratamento da insuficiência ventricular direita causada por hipertensão pulmonar. O isoproterenol aumenta a automaticidade e a condutividade do músculo cardíaco, pelo que é utilizado em bradiarritmias, fraqueza do nó sinusal e bloqueios AV. A presença de efeitos cronotrópicos e batmotrópicos positivos do isoproterenol em combinação com a capacidade de dilatar os vasos da circulação pulmonar o tornou o medicamento de escolha para restaurar o ritmo e criar as condições mais favoráveis para o funcionamento do ventrículo direito após o transplante cardíaco.

Comparada à dopamina e à dobutamina, a dopexamina possui propriedades inotrópicas menos pronunciadas. Em contrapartida, a dopexamina possui propriedades diuréticas mais pronunciadas, sendo frequentemente utilizada para estimular a diurese em casos de choque séptico. Além disso, nessa situação, a dopexamina também é utilizada para reduzir a endotoxemia.

A fenilefrina é o vasopressor mais comumente usado. É usada em colapsos e hipotensão associados à diminuição do tônus vascular. Além disso, em combinação com cardiotônicos, é usada no tratamento da síndrome de baixo débito cardíaco para garantir a pressão de perfusão necessária. Para o mesmo propósito, é usada em casos de choque anafilático em combinação com epinefrina e carga de volume. Caracteriza-se por um rápido início de ação (1-2 min), a duração da ação após a administração em bolus é de 5 min, a terapia geralmente é iniciada com uma dose de 50-100 mcg e, em seguida, alterada para uma infusão do fármaco na dose de 0,1-0,5 mcg/kg/min. No choque anafilático e séptico, as doses de fenilefrina para a correção da insuficiência vascular podem chegar a 1,5-3 mcg/kg/min.

Além das situações associadas à própria hipotensão, a norepinefrina é prescrita para pacientes com disfunção miocárdica refratária à terapia inotrópica e volêmica para manter a pressão de perfusão necessária. A norepinefrina é amplamente utilizada para manter a pressão arterial quando se utiliza inibidores da fosfodiesterase para corrigir a disfunção miocárdica causada por insuficiência ventricular direita. Além disso, agonistas adrenérgicos são utilizados em reações anafiláticas, quando há uma queda acentuada da resistência sistêmica. De todos os vasopressores, a norepinefrina começa a agir mais rapidamente - o efeito é notado após 30 segundos, a duração da ação após a administração em bolus é de 2 minutos, e a terapia geralmente é iniciada com uma infusão do fármaco na dose de 0,05-0,15 mcg/kg/min.

A efedrina pode ser usada em situações clínicas em que há diminuição da resistência sistêmica em pacientes com doenças pulmonares obstrutivas, pois, ao estimular os receptores beta2, a efedrina causa broncodilatação. Além disso, na prática anestésica, a efedrina é usada para aumentar a pressão arterial, especialmente durante raquianestesia. A efedrina tem ampla aplicação em miastenia, narcolepsia, intoxicação por medicamentos e pílulas para dormir. O efeito do medicamento é notado após 1 minuto e dura de 5 a 10 minutos após a administração em bolus. A terapia geralmente começa com uma dose de 2,5 a 5 mg.

A metoxamina é usada em situações em que é necessário eliminar rapidamente a hipotensão, pois é um vasoconstritor extremamente potente. Caracteriza-se por um rápido início de ação (1-2 min), com duração de ação de 5 a 8 min após a administração em bolus. A terapia geralmente é iniciada com uma dose de 0,2-0,5 mg.

A hiperestimulação dos receptores alfa vasculares pode levar à hipertensão arterial aguda, que pode levar a um acidente vascular cerebral hemorrágico. A combinação de taquicardia e hipertensão é especialmente perigosa, pois pode provocar crises de angina em pacientes com doença coronariana e dispneia e edema pulmonar em pacientes com reservas funcionais miocárdicas reduzidas.

Ao estimular os receptores alfa, os agonistas adrenérgicos aumentam a pressão intraocular, portanto não podem ser usados para glaucoma.

O uso de altas doses de fármacos estimuladores de alfa1 por um longo período, bem como baixas doses desses fármacos em pacientes com doenças vasculares periféricas, pode causar vasoconstrição e distúrbios circulatórios periféricos. A primeira manifestação da vasoconstrição excessiva pode ser a piloereção ("arrepios").

Ao usar agentes adrenérgicos, a estimulação dos receptores beta2 inibe a liberação de insulina pelas células pancreáticas, o que pode levar à hiperglicemia. A estimulação dos receptores alfa pode ser acompanhada por aumento do tônus do esfíncter da bexiga e retenção urinária.

A administração extravascular de agentes adrenérgicos pode resultar em necrose e descamação da pele.

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Mecanismo de ação e efeitos farmacológicos

O mecanismo de ação da maioria dos efeitos farmacológicos dos fármacos deste grupo baseia-se, como o nome sugere, na estimulação de vários receptores adrenérgicos. O efeito inotrópico positivo destes fármacos deve-se ao efeito sobre os receptores beta-adrenérgicos do coração, a vasoconstrição é o resultado da estimulação dos receptores alfa-1-adrenérgicos dos vasos e a vasodilatação deve-se à ativação dos receptores alfa-2 e beta-2-adrenérgicos. Alguns estimulantes adrenérgicos deste grupo (dopamina e dopexamina) estimulam os receptores dopaminérgicos, além dos receptores adrenérgicos, o que leva a uma vasodilatação adicional e a um ligeiro aumento da contratilidade cardíaca. O novo fármaco fenoldopam é um estimulante seletivo do receptor DA1. Tem um poderoso efeito seletivo sobre os vasos renais, causando um aumento da PC. O fenoldopam tem um efeito inotrópico positivo muito fraco em combinação com a vasodilatação.

Os adrenomiméticos têm um efeito pronunciado sobre a musculatura lisa dos órgãos internos. Ao estimular os receptores beta2-adrenérgicos dos brônquios, eles relaxam a musculatura lisa dos brônquios e eliminam o broncoespasmo. O tônus e a motilidade do trato gastrointestinal e do útero diminuem sob a influência dos adrenomiméticos (devido à excitação dos receptores alfa e beta-adrenérgicos), e os esfíncteres são tonificados (estimulação dos receptores alfa-adrenérgicos). Os adrenomiméticos têm um efeito benéfico sobre o trato gastrointestinal inferior (TUL), especialmente em situações de fadiga muscular, que está associada a um aumento na liberação de ACh pelas terminações pré-sinápticas, bem como ao efeito direto dos adrenomiméticos sobre o músculo.

Os adrenomiméticos têm um efeito significativo no metabolismo. Os adrenomiméticos estimulam a glicogenólise (ocorre hiperglicemia, com aumento do conteúdo de ácido lático e íons potássio no sangue) e a lipólise (aumento do conteúdo de ácidos graxos livres no plasma sanguíneo). O efeito glicogenolítico dos adrenomiméticos está aparentemente associado a um efeito estimulante sobre os receptores beta2 das células musculares e do fígado e à ativação da enzima de membrana adenilato ciclase. Esta última leva ao acúmulo de AMPc, que catalisa a conversão de glicogênio em glicose-1-fosfato. Essa propriedade dos adrenomiméticos, em particular da epinefrina, é utilizada no tratamento do coma hipoglicêmico ou da overdose de insulina.

Quando os adrenomiméticos afetam o sistema nervoso central, predominam os efeitos excitatórios – podem ocorrer ansiedade, tremor, estimulação do centro do vômito, etc. Em geral, os adrenomiméticos estimulam o metabolismo, aumentando o consumo de oxigênio.

A gravidade dos efeitos dos estimulantes adrenérgicos é determinada pelos seguintes fatores:

• concentração de fármacos no plasma;
• sensibilidade do receptor e sua capacidade de se ligar ao agonista;
• condições para o transporte de íons de cálcio para dentro da célula.

A afinidade de um determinado fármaco por um determinado tipo de receptor é especialmente importante. Este último, em última análise, determina a ação do fármaco.

A gravidade e a natureza dos efeitos de muitos estimulantes adrenérgicos dependem em grande parte da dose utilizada, uma vez que a sensibilidade dos receptores adrenérgicos a diferentes drogas não é a mesma.

Por exemplo, em pequenas doses (30-60 ng/kg/min), a epinefrina atua principalmente nos receptores beta; em altas doses (90 ng/kg/min e superiores), a estimulação alfa predomina. Em uma dose de 10-40 ng/kg/min, a epinefrina proporciona o mesmo efeito hemodinâmico que a dopamina em uma dose de 2,5-5 mcg/kg/min, causando menos taquicardia. Em altas doses (60-240 ng/kg/min), os adrenomiméticos podem causar arritmia, taquicardia, aumento da demanda miocárdica de oxigênio e, consequentemente, isquemia miocárdica.

A dopamina, assim como a epinefrina, é um cardiotônico. Deve-se notar que a dopamina é aproximadamente 2 vezes menos potente que a epinefrina em seu efeito sobre os receptores alfa, mas seus efeitos são comparáveis em seus efeitos inotrópicos. Em pequenas doses (2,5 μg/kg/min), a dopamina estimula principalmente os receptores dopaminérgicos e, em uma dose de 5 μg/kg/min, ativa os receptores beta1 e alfa, com seus efeitos inotrópicos positivos predominando. Em uma dose de 7,5 μg/kg/min e superior, a estimulação alfa predomina, acompanhada de vasoconstrição. Em grandes doses (mais de 10-5 μg/kg/min), a dopamina causa taquicardia bastante pronunciada, o que limita seu uso, especialmente em pacientes com doença coronariana. Foi estabelecido que a dopamina causa taquicardia mais pronunciada em comparação com a epinefrina em doses que levam ao mesmo efeito inotrópico.

Ao contrário da epinefrina e da idopamina, a dobutamina é um inodilatador. Em doses de até 5 mcg/kg/min, ela tem principalmente efeito inotrópico e vasodilatador, estimulando os receptores adrenérgicos beta1 e beta2 e praticamente não tendo efeito sobre os receptores adrenérgicos alfa. Em doses acima de 5-7 mcg/kg/min, o fármaco começa a atuar nos receptores alfa, aumentando assim a pós-carga. Em termos de efeito inotrópico, a dobutamina não é inferior à epinefrina e supera a dopamina. A principal vantagem da dobutamina sobre a dopamina e a epinefrina é que a dobutamina aumenta o consumo de oxigênio pelo miocárdio em menor grau e aumenta o fornecimento de oxigênio ao miocárdio em maior grau. Isso é especialmente importante quando usada em pacientes com doença coronariana.

O isoproterenol deve ser classificado como o primeiro em termos de efeito inotrópico positivo. Para atingir apenas o efeito inotrópico, o isoproterenol é utilizado na dose de 25-50 ng/kg/min. Em altas doses, o medicamento tem um poderoso efeito cronotrópico positivo e, devido a esse efeito, aumenta ainda mais o desempenho cardíaco.

A dopexamina é uma catecolamina sintética, estruturalmente semelhante à dopamina e à dobutamina. Sua similaridade estrutural com os fármacos mencionados se reflete em suas propriedades farmacológicas: é uma combinação dos efeitos da dopamina e da dobutamina. Comparada à dopamina e à dobutamina, a dopexamina apresenta propriedades inotrópicas menos pronunciadas. As doses ideais de dopexamina, nas quais seus efeitos clínicos são máximos, variam de 1 a 4 mcg/kg/min.

Os adrenomiméticos, que possuem um efeito betaestimulante em seu espectro de ação, podem encurtar a condução atrioventricular (AV) e, assim, contribuir para o desenvolvimento de taquiarritmias. Os adrenomiméticos com efeito predominante nos receptores alfa-adrenérgicos são capazes de aumentar o tônus vascular e podem ser usados como vasopressores.

Farmacocinética

A biodisponibilidade dos adrenomiméticos depende em grande parte da via de administração. Após a administração oral, os fármacos não são eficazes, pois são rapidamente conjugados e oxidados na mucosa gastrointestinal. Com a administração subcutânea e intramuscular, os fármacos são absorvidos mais completamente, mas a taxa de absorção é determinada pela presença ou ausência de um efeito vasoconstritor, que retarda esse processo. Ao entrarem na circulação sistêmica, os adrenomiméticos ligam-se fracamente (10-25%) às glicoproteínas ácidas alfa-1 do plasma sanguíneo. Em doses terapêuticas, os adrenomiméticos praticamente não penetram na BHE e não têm efeitos centrais.

Na circulação sistêmica, a maioria dos adrenomiméticos é metabolizada por enzimas específicas MAO e catecol ortometiltransferase (COMT), que estão presentes em quantidades variáveis no fígado, rins, pulmões e plasma sanguíneo. Uma exceção é o isoproterenol, que não é um substrato para a MAO. Alguns fármacos são conjugados com ácidos sulfúrico e glicurônico (dopamina, dopexamina, dobutamina). A alta atividade da COMT e da MAO em relação aos adrenomiméticos determina a curta duração de ação dos fármacos deste grupo por qualquer via de administração. Os metabólitos dos adrenomiméticos não têm atividade farmacológica, com exceção dos metabólitos da epinefrina. Seus metabólitos têm atividade beta-adrenolítica, o que pode explicar o rápido desenvolvimento de taquifilaxia à epinefrina. O segundo mecanismo de taquifilaxia, estabelecido relativamente recentemente, é o bloqueio da ação dos fármacos pela proteína beta-arrestina. Esse processo é iniciado pela ligação dos adrenomiméticos aos receptores correspondentes. Os adrenomiméticos aparecem inalterados na urina apenas em pequenas quantidades.

Tolerabilidade e efeitos colaterais

O espectro de efeitos colaterais dos medicamentos adrenérgicos é devido à estimulação excessiva dos receptores adrenérgicos correspondentes.

Adrenomiméticos não devem ser prescritos em casos de hipertensão arterial grave (p. ex., feocromocitoma), aterosclerose grave, taquiarritmia e tireotoxicose. Adrenomiméticos com ação predominantemente vasoconstritora não devem ser utilizados em casos de:

• Insuficiência do VE no contexto de alta resistência vascular sistêmica;
• Insuficiência do VD no contexto de aumento da resistência pulmonar;
• hipoperfusão renal.

No tratamento com inibidores da MAO, a dose de adrenomiméticos deve ser reduzida várias vezes ou até mesmo suspensa. Não é recomendado combinar esses medicamentos com alguns anestésicos gerais (halotano, ciclopropano). Adrenomiméticos não devem ser usados como terapia inicial para choque hipovolêmico. Se usados, devem ser usados apenas em pequenas doses, em conjunto com terapia intensiva de volume. Uma das contraindicações é a presença de qualquer obstáculo ao enchimento ou esvaziamento ventricular: tamponamento cardíaco, pericardite constritiva, miocardiopatia hipertrófica obstrutiva, estenose aórtica.

Interação

Anestésicos inalatórios halogenados aumentam a sensibilidade do miocárdio às catecolaminas, o que pode levar a arritmias cardíacas com risco de vida.

Os antidepressivos tricíclicos aumentam o efeito hipertensivo da dobutamina, epinefrina, norepinefrina e reduzem o efeito hipertensivo da dopamina e da efedrina; o efeito da fenilefrina pode ser aumentado ou enfraquecido.

Os inibidores da MAO aumentam muito os efeitos da dopamina, epinefrina, norepinefrina e efedrina, portanto seu uso concomitante deve ser evitado.

O uso de agentes adrenérgicos em obstetrícia no contexto do uso de ocitocina pode causar hipertensão grave.

Bretílio e guanetidina potencializam a ação da dobutamina, epinefrina, norepinefrina e podem provocar o desenvolvimento de arritmias cardíacas ou hipertensão.

É perigoso combinar adrenomiméticos (em particular, epinefrina) com CG devido ao risco aumentado de desenvolver intoxicação.

Não é aconselhável usar adrenomiméticos com agentes hipoglicemiantes, pois o efeito destes últimos é enfraquecido.