Rasilez

Rasilez é um medicamento inibidor da renina.

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Indicações Rasileza

Usado para reduzir a pressão arterial no desenvolvimento da hipertensão.

Forma de liberação

Lançamento em comprimidos; 7 unidades por blister. Dentro de uma embalagem separada, há 2 ou 4 placas de blister. Também pode ser lançado com 14 comprimidos por blister; neste caso, 1 ou 2 dessas placas de blister são colocadas na embalagem.

Rasilez nst

Rasilez NST é um medicamento que atua no SRA. O medicamento é combinado com hidroclorotiazida.

É usado para tratar hipertensão primária em indivíduos com controle inadequado da pressão arterial (ao usar monoterapia com aliscireno ou hidroclorotiazida) ou em indivíduos com controle adequado da pressão arterial (ao usar hidroclorotiazida com aliscireno, que são tomados em combinação – em doses semelhantes às observadas com o medicamento combinado).

Farmacodinâmica

Aliscireno é um potente inibidor não peptídico da renina humana (agente seletivo direto com ação potente).

Ao inibir a enzima renina, a substância ativa alisquireno inibe o sistema RAA imediatamente no momento de sua ativação. Isso ocorre bloqueando o processo de conversão do elemento angiotensinogênio em angiotensina I e, consequentemente, reduzindo os indicadores de angiotensina I e II.

Outros medicamentos que inibem a função do SRAA (como inibidores da ECA e bloqueadores da angiotensina II) causam um aumento compensatório na atividade da renina plasmática. O alisquireno, por outro lado, reduz a atividade dessa enzima em pessoas com pressão arterial elevada (em aproximadamente 50-80%). Um efeito semelhante foi observado no caso do uso combinado de alisquireno e outros anti-hipertensivos. O significado medicinal dessa diferença no efeito sobre a atividade da renina plasmática ainda não foi determinado.

Farmacocinética

Após a administração do medicamento, o alisquireno é absorvido, atingindo o pico em 1 a 3 horas. A biodisponibilidade da substância é de aproximadamente 2 a 3%. Deve-se levar em consideração que alimentos excessivamente gordurosos reduzem o pico em 85% e a AUC em 70%.

Os níveis plasmáticos em estado estacionário são observados 5 a 7 dias após uma dose única diária. Os valores de Rasilez em estado estacionário são aproximadamente o dobro daqueles obtidos após a dose inicial.

Testes pré-clínicos mostraram que MDR1/Mdr1a/1b (glicoproteína P) é o principal sistema de efluxo envolvido na absorção intestinal e eliminação biliar de aliscireno.

Após a administração do comprimido, o volume médio de distribuição (valor em estado estacionário) é de aproximadamente 135 L, indicando que o componente ativo do medicamento está bem distribuído no ambiente extravascular.

A síntese do componente com proteína plasmática é bastante moderada (cerca de 47-51%). Os indicadores de concentração não a afetam.

A meia-vida é de aproximadamente 40 horas (variação de 34 a 41 horas). O alisquireno é excretado praticamente inalterado nas fezes (78%). Cerca de 1,4% da dose total do fármaco é metabolizada (a enzima CYP3A4 é responsável por isso). Após administração oral, 0,6% da dose é excretada na urina. A taxa média de depuração com injeção intravenosa é de aproximadamente 9 L/hora.

Os parâmetros de exposição do alisquireno aumentam mais do que proporcionalmente com o aumento da dose. Na faixa de dose única de 75-600 mg, a duplicação da dose resultou em aumentos no nível de pico e na AUC (2,6 e 2,3 vezes, respectivamente).

A não linearidade do fármaco em parâmetros de estado estacionário pode ser ainda mais pronunciada. Não foi possível estabelecer o mecanismo que causa desvios na linearidade do fármaco. A razão pode ser a saturação de carreadores no local de absorção ou na via de excreção hepatobiliar.

Dosagem e administração

Recomenda-se tomar 150 mg do medicamento uma vez ao dia. Pessoas cuja pressão arterial não pode ser adequadamente controlada podem aumentar a dose para uma dose única de 300 mg por dia.

O efeito hipotensor do medicamento desenvolve-se dentro de 2 semanas (aproximadamente 85-90%) a partir do início da toma do medicamento numa dose única de 150 mg.

Rasilez também pode ser tomado em combinação com outros medicamentos anti-hipertensivos (as únicas exceções são os inibidores da ECA, bem como os bloqueadores dos receptores da angiotensina II (BRAs) em pessoas com diabetes mellitus ou com problemas renais (o tempo de SCF é <60 ml/minuto/1,73 m2 ⁾.

Recomenda-se tomar o medicamento com refeições leves. Também é aconselhável tomar os comprimidos no mesmo horário todos os dias. Durante o tratamento com Rasilez, é necessário evitar o consumo de suco de toranja.

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Uso Rasileza durante a gravidez

Não há informações sobre o uso da substância em gestantes. Rasilez não apresentou efeito teratogênico em testes em animais. Outros medicamentos com efeito direto na função do SRAA causaram o desenvolvimento de anomalias congênitas graves, bem como a morte de recém-nascidos.

Assim como outros medicamentos que afetam diretamente o SRAA, Rasilez não deve ser usado durante o planejamento da gravidez ou no 1º trimestre. Também é contraindicado no 2º e 3º trimestres. Ao prescrever qualquer medicamento do grupo acima, é necessário alertar as gestantes sobre o possível risco de complicações ao usá-lo durante a gravidez. É necessário interromper o uso do medicamento caso seja detectada gravidez durante o tratamento.

Não há informações sobre a passagem do aliscireno para o leite materno, portanto, é proibido tomar o medicamento durante a amamentação.

Contra-indicações

As principais contraindicações são:

• hipersensibilidade ao componente ativo do medicamento ou a qualquer um dos seus elementos adicionais;
• história de angioedema decorrente do uso de aliscireno;
• forma idiopática ou hereditária do edema de Quincke;
• combinação de aliscireno com itraconazol ou ciclosporina (são inibidores altamente eficazes do elemento P-gp), bem como outros inibidores potentes do componente P-gp (por exemplo, com quinidina);
• combinação do medicamento com medicamentos que bloqueiam os condutores da angiotensina ou com inibidores da ECA - para pessoas com diabetes mellitus ou disfunção renal (SCF <60 ml/minuto/1,73 m2 ⁾;
• bebês menores de 2 anos de idade.

Efeitos colaterais Rasileza

O uso do medicamento pode causar o aparecimento de alguns efeitos colaterais:

• reações imunológicas: reações anafiláticas e sinais de hipersensibilidade ocorrem ocasionalmente;
• órgãos de equilíbrio e audição: às vezes pode ocorrer vertigem;
• distúrbios no funcionamento do coração: tonturas são frequentemente observadas; edema periférico e taquicardia ocorrem com menos frequência;
• reações do sistema vascular: ocasionalmente é observada uma diminuição da pressão;
• sistema respiratório: pode ocorrer tosse;
• Distúrbios gastrointestinais: diarreia frequente. Podem ocorrer vômitos ou náuseas;
• reações do sistema hepatobiliar: pode ocorrer disfunção hepática, bem como hepatite, icterícia ou insuficiência hepática;
• camadas subcutâneas, bem como pele: ocasionalmente, desenvolvem-se manifestações cutâneas, incluindo síndromes de Stevens-Johnson ou Lyell, prurido e erupções cutâneas, bem como urticária e, além disso, manifestações na mucosa oral. Às vezes, desenvolve-se eritema ou edema de Quincke;
• reações dos tecidos conjuntivos e do sistema músculo-esquelético: frequentemente aparece artralgia;
• sistema urinário e rins: ocasionalmente, desenvolve-se disfunção renal ou insuficiência renal aguda;
• Resultados de exames laboratoriais: hipercalemia é observada principalmente. Mais raramente, os níveis de enzimas hepáticas aumentam. Raramente, há diminuição dos níveis de hemoglobina ou hematócrito e, além disso, aumento dos níveis de creatinina no sangue.

Overdose

Há informações limitadas sobre overdose de medicamentos. Pode-se presumir que o resultado mais provável de uma overdose seja a diminuição da pressão arterial, devido às propriedades hipotensivas do alisquireno. Se ocorrer redução sintomática da pressão, deve-se administrar terapia de suporte.

Interações com outras drogas

Testes clínicos demonstraram que o medicamento não apresenta interação farmacocinética com as seguintes substâncias: celecoxib com acenocumarol, bem como alopurinol e atenolol com pioglitazona e hidroclorotiazida com isossorbida-5-mononitrato.

Certos medicamentos em combinação com alisquireno podem alterar seu nível máximo (em 20-30%) ou AUC. Entre eles estão a metformina (reduz o valor máximo em 28%), a anlodipina (reduz em 29%) e a cimetidina (aumenta em 19%).

A combinação com atorvastatina resultou em um aumento de 50% nos valores de pico e na AUC do fármaco. Rasilez não apresenta efeito significativo nas características farmacocinéticas da metformina, atorvastatina e anlodipino. Consequentemente, não é necessário ajuste posológico ao combinar esses fármacos com alisquireno.

Tomar com Rasilez pode reduzir ligeiramente o nível de biodisponibilidade da substância digoxina.

Dados preliminares indicam que o irbesartana pode diminuir os valores de pico e AUC do medicamento.

Interação com o elemento CYP450.

A substância ativa não inibe as isoenzimas CYP450 (incluindo CYP1A2 com 2C8, bem como 2C9 e 2C19 com 2D6, e 2E1 com 3A). Além disso, não induz o elemento CYP3A4. Portanto, não há razão para esperar que o alisquireno afete a AUC de medicamentos induzidos, inibidos ou metabolizados por essas enzimas.

O alisquireno sofre metabolismo mínimo pelas enzimas da hemoproteína P450, portanto, não é esperado o desenvolvimento de interações após a inibição ou estimulação das isoenzimas do CYP450. No entanto, os inibidores do elemento CYP3A4 frequentemente afetam a P-gp. Isso nos permite esperar um aumento na AUC do alisquireno durante o período de uso combinado com inibidores do elemento CYP3A4, que retardam a ação da P-gp.

Interação com o elemento P-gp.

Testes pré-clínicos demonstraram que MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) é o principal sistema de efluxo envolvido na absorção intestinal e na eliminação biliar do alisquireno. Testes clínicos demonstraram que a rifampicina (um indutor da P-gp) reduz a biodisponibilidade do alisquireno em aproximadamente 50%. Outros indutores da P-gp (como a erva-de-são-joão) também podem reduzir a biodisponibilidade do medicamento.

Embora tais estudos não tenham sido conduzidos com alisquireno, sabe-se que o componente P-gp também desempenha um papel importante na captação tecidual de uma variedade de substratos, e que agentes que inibem a P-gp podem aumentar a relação tecido-plasma. Isso permite que os inibidores do componente P-gp tenham um efeito maior nos níveis teciduais do fármaco (aumentando-os) do que nos valores plasmáticos. O potencial para interações medicamentosas no sítio P-gp provavelmente dependerá do nível de inibição desse transportador.

Substratos ou medicamentos que inibem a P-gp (com eficácia fraca).

Não foram observadas interações significativas com digoxina, cimetidina, anlodipino ou atenolol. Após a combinação com atorvastatina (80 mg), os valores de pico e AUC em estado de equilíbrio do alisquireno (300 mg) aumentaram 50%. Estudos em animais demonstraram que a P-gp é o principal determinante da biodisponibilidade de Rasilez.

Medicamentos com efeito inibitório moderado sobre P-gp.

A combinação do medicamento (na dose de 300 mg) com cetoconazol (na dose de 200 mg) ou verapamil (na dose de 240 mg) causou um aumento nos valores plasmáticos máximos (em 97%) e na AUC (em 76%). Espera-se que os valores plasmáticos de alisquireno em combinação com verapamil ou cetoconazol se alterem na mesma faixa que o uso de uma dose dupla de Rasilez. Testes clínicos demonstraram que o alisquireno em doses de até 600 mg (o dobro do valor recomendado) foi tolerado sem efeitos adversos.

Testes pré-clínicos demonstraram que a combinação do medicamento com cetoconazol aumenta a absorção de alisquireno pelo trato gastrointestinal e também reduz a excreção biliar da substância. No entanto, espera-se que o uso de inibidores da P-gp contribua mais para o aumento da concentração da substância nos tecidos do que no plasma. Nesse sentido, é necessário combinar cuidadosamente o medicamento com cetoconazol ou outros inibidores da P-gp (com efeito moderado) – como telitromicina, amiodarona e eritromicina com claritromicina.

Medicamentos inibidores da P-gp (potentes).

Testes de interação de dose única em voluntários mostraram que a ciclosporina (200 e 600 mg) aumentou os níveis máximos de alisquireno (75 mg) em aproximadamente 2,5 vezes e a AUC em aproximadamente 5 vezes. Aumentos também podem ocorrer com doses mais altas de alisquireno.

O itraconazol na dose de 100 mg aumentou os valores máximos do fármaco (na dose de 150 mg) em 5,8 vezes, bem como o seu nível de AUC (em 6,5 vezes) em voluntários. Por isso, é proibido o uso de Rasilez em combinação com inibidores potentes da P-gp.

Inibidores de transportadores de ânions orgânicos polipeptídicos.

Testes pré-clínicos sugerem que o aliscireno é um substrato para TPOA, sugerindo potencial para interações com inibidores de TPOA quando esses medicamentos são combinados.

Torasemida com furosemida.

A administração oral combinada de furosemida e aliscireno não afeta as características farmacocinéticas deste último, mas o efeito da furosemida é enfraquecido em aproximadamente 20-30% (não foram realizados estudos sobre o efeito do aliscireno na furosemida administrada por via intravenosa ou intramuscular).

Quando a furosemida (60 mg por dia) foi administrada várias vezes em combinação com alisquireno (300 mg por dia) em pacientes com insuficiência cardíaca, a excreção urinária de sódio e o volume urinário foram reduzidos nas primeiras 4 horas (em 31% e 24%, respectivamente) em comparação com as situações em que a furosemida foi utilizada isoladamente. O peso médio dos pacientes que tomaram alisquireno (300 mg) com furosemida foi maior do que o dos pacientes que tomaram furosemida isoladamente (84,6/83,4 kg).

Ao utilizar o medicamento na dose de 150 mg, houve alterações insignificantes na eficácia e nos parâmetros farmacocinéticos da furosemida.

Não há informações nos dados clínicos disponíveis sobre a combinação de alisquireno com torasemida em altas doses. Sabe-se que a excreção de torasemida pelos rins ocorre com a participação indireta de transportadores de ânions orgânicos. Doses mínimas de alisquireno são excretadas pelos rins, e apenas 0,6% da dose da substância pode ser observada na urina quando o medicamento é administrado por via oral. No entanto, como se descobriu que o alisquireno é um substrato para o polipeptídeo transportador de ânions orgânicos 1A2 (OATP1A2), uma diminuição nos níveis plasmáticos de torasemida sob a influência do alisquireno é potencialmente possível (afeta o processo de absorção).

Em pacientes que tomam alisquireno com torasemida ou furosemida (por via oral), os efeitos desses agentes devem ser monitorados de perto no início do tratamento ou durante o ajuste de doses dos medicamentos mencionados. Isso é necessário para evitar alterações nos volumes do fluido intersticial e possível sobrecarga de volume.

Usar em combinação com AINEs.

Assim como ocorre com o uso de outros medicamentos que afetam a função do SRA, no caso do uso de AINEs, as propriedades hipotensivas do aliscireno podem ser enfraquecidas.

Em algumas pessoas com problemas renais (pacientes idosos, desidratação), a combinação desses medicamentos pode contribuir para a deterioração subsequente da função renal (por exemplo, insuficiência renal aguda; essa patologia costuma ser reversível). Portanto, esses medicamentos devem ser combinados com cautela (especialmente em idosos).

Medicamentos que afetam os níveis séricos de potássio.

Quando Rasilez é usado simultaneamente com agentes como diuréticos poupadores de potássio, suplementos alimentares de potássio, substitutos do sal contendo cálcio e outras substâncias que podem afetar os níveis de potássio (por exemplo, heparina), os níveis de potássio podem aumentar. Se tal tratamento for necessário, deve ser realizado com extrema cautela.

Com bloqueio duplo da função do SRAA com BRA, aliscireno ou inibidores da ECA.

Resultados de ensaios clínicos demonstraram que o bloqueio duplo da função do SRAA pela combinação de aliscireno com BRAs ou inibidores da ECA aumenta a incidência de eventos adversos (como acidente vascular cerebral, hipotensão, diminuição da função renal (por exemplo, insuficiência renal aguda) e hipercalemia) em comparação à monoterapia usando apenas BRAs.

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Condições de armazenamento

Rasilez deve ser armazenado em local protegido da umidade e, além disso, fora do alcance de crianças. Temperatura máxima: 30 °C.

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Validade

O Rasilez pode ser usado por um período de 2 anos a partir da data de fabricação do medicamento.