Quimioterapia adjuvante e imunoterapia para o cancro da bexiga

Tratamento do câncer de bexiga (estágios Ta, T1, Cis)

Quimioterapia adjuvante e imunoterapia

Apesar de a RTU radical geralmente permitir a remoção completa de tumores superficiais da bexiga, eles frequentemente (em 30-80% dos casos) reaparecem e, em alguns pacientes, a doença progride.

Com base nos resultados de 24 estudos randomizados envolvendo 4.863 pacientes com tumores superficiais da bexiga, a Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer de Bexiga desenvolveu um método para avaliação prospectiva do risco de recorrência e progressão tumoral em 2007. O método baseia-se em um sistema de 6 pontos para avaliar diversos fatores de risco: número de tumores, tamanho máximo do tumor, histórico de recorrência, estágio da doença, presença de CIS e grau de diferenciação tumoral. A soma desses pontos determina o risco de recorrência ou progressão da doença em %.

Sistema para cálculo de fatores de risco para recorrência e progressão de tumores superficiais da bexiga

Fator de risco	Recorrência	Progressão
Número de tumores
O único	0	0
De 2 a 7	3	3
28	B	3
Diâmetro do tumor
<3 cm	0	0
23 cm	3	3
Recorrência observada anteriormente
Recaída primária	0	0
Menos de 1 recaída por ano	2	2
Mais de 1 recaída por ano	4	2
Estágio da doença
Sim	0	0
T1	1	4
CEI
Não	0	0
Comer	1	6
Grau de diferenciação
G1	0	0
G2	1	0
G3	2	5
Total de pontos	0-17	0-23

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Grupos de tumores superficiais da bexiga de acordo com fatores de risco

• Tumores de baixo risco:
  • os únicos;
  • Que;
  • altamente diferenciado;
  • tamanho <3 cm.
• Tumores de alto risco:
  • T1;
  • pouco diferenciado;
  • múltiplos;
  • altamente recorrente;
  • CEI.
• Tumores de risco intermediário:
  • Ta-T1;
  • moderadamente diferenciado;
  • múltiplos;
  • tamanho >3 cm.

A partir dos dados acima, fica claro que a quimioterapia ou imunoterapia adjuvante é necessária após a RTU da bexiga em quase todos os pacientes com câncer superficial.

Os objetivos e mecanismos hipotéticos da quimioterapia e imunoterapia local são prevenir a implantação de células cancerígenas logo após a RTU, reduzir a possibilidade de recorrência ou progressão da doença e ablacionar o tecido tumoral residual se ele não for completamente removido (“hemireção”).

Quimioterapia intravesical

Existem dois esquemas de quimioterapia intravesical após RTU da bexiga para câncer superficial: uma única instilação nos estágios iniciais após a cirurgia (nas primeiras 24 horas) e administração múltipla adjuvante do medicamento quimioterápico.

Instilação única nos estágios iniciais após a cirurgia

Mitomicina, epirrubicina e doxorrubicina são usadas com igual sucesso na quimioterapia intravesical. A administração intravesical dos quimioterápicos é realizada por meio de um cateter uretral. O fármaco é diluído em 30-50 ml de solução de cloreto de sódio a 0,9% (ou água destilada) e injetado na bexiga por 1-2 horas. As doses usuais para mitomicina são de 20-40 mg, para epirrubicina - 50-80 mg, e para doxorrubicina - 50 mg. Para evitar a diluição do fármaco na urina, os pacientes limitam drasticamente a ingestão de líquidos no dia da instilação. Para melhor contato do quimioterápico com a mucosa da bexiga, recomenda-se mudar frequentemente a posição do corpo antes de urinar.

Ao usar mitomicina, deve-se considerar a possibilidade de reação alérgica com vermelhidão da pele das palmas das mãos e genitais (em 6% dos pacientes), que pode ser facilmente prevenida lavando cuidadosamente as mãos e os genitais imediatamente após a primeira micção após a instilação do medicamento. Complicações locais graves e até sistêmicas geralmente ocorrem com o extravasamento do medicamento, portanto, a instilação precoce (dentro de 24 horas após a RTU) é contraindicada se houver suspeita de perfuração extra ou intraperitoneal da bexiga, o que geralmente pode ocorrer com RTU agressiva da bexiga.

Devido ao risco de disseminação sistêmica (hematogênica), a quimioterapia e a imunoterapia locais também são contraindicadas na hematúria macroscópica. Uma única instilação de um quimioterápico reduz o risco de recorrência em 40-50%, sendo, portanto, realizada em quase todos os pacientes. Uma única administração de um quimioterápico em data posterior reduz a eficácia do método em 2 vezes.

A redução na taxa de recorrência ocorre em até 2 anos, o que é particularmente importante em pacientes com baixo risco oncológico, para os quais a instalação única se tornou o principal método de metafilaxia. No entanto, uma única instalação é insuficiente para pacientes com risco oncológico médio e, principalmente, alto, e tais pacientes, devido à alta probabilidade de recorrência e progressão da doença, necessitam de quimioterapia ou imunoterapia adjuvante adicional.

Administração adjuvante de quimioterapia múltipla

O tratamento do câncer de bexiga envolve a administração intravesical repetida dos mesmos quimioterápicos. A quimioterapia é eficaz na redução do risco de recorrência, mas não é eficaz o suficiente para prevenir a progressão do tumor. Dados sobre a duração e a frequência ideais da quimioterapia intravesical são controversos. De acordo com um ensaio randomizado

De acordo com a Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer de Bexiga, a instilação mensal por 12 meses não melhorou os resultados do tratamento em comparação com 6 meses, desde que a primeira instilação tenha sido realizada imediatamente após a RTU. De acordo com outros ensaios clínicos randomizados, a taxa de recorrência com um tratamento de um ano (19 instilações) foi menor em comparação com um tratamento de 3 meses (9 instilações) de epirrubicina.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Imunoterapia intravesical

Para pacientes com câncer superficial de bexiga com alto risco de recorrência e progressão, o método mais eficaz de metafilaxia é a imunoterapia intravesical com a vacina BCG, cuja administração leva a uma resposta imune pronunciada: citocinas (interferon-γ, interleucina-2, etc.) são expressas na urina e na parede da bexiga. Estimulação de fatores de imunidade celular. Essa resposta imune ativa mecanismos citotóxicos, que constituem a base da eficácia da BCG na prevenção da recorrência e progressão da doença.

A vacina BCG consiste em micobactérias enfraquecidas. Foi desenvolvida como uma vacina contra tuberculose, mas também possui atividade antitumoral. A vacina BCG é um pó liofilizado que é armazenado congelado. É produzida por diversas empresas, mas todos os fabricantes utilizam uma cultura de micobactérias obtida no Instituto Pasteur, na França.

A vacina BCG é diluída em 50 ml de solução de cloreto de sódio a 0,9% e imediatamente injetada na bexiga através de um cateter uretral sob a ação da gravidade da solução. O tratamento adjuvante do câncer de bexiga inicia-se de 2 a 4 semanas após a RTU da bexiga (período necessário para a reepitelização) para reduzir o risco de disseminação hematogênica de bactérias vivas. Em caso de cateterização traumática, o procedimento de instilação é adiado por vários dias. Após a instilação, o paciente não deve urinar por 2 horas, sendo necessário mudar frequentemente de posição do corpo para que o medicamento interaja totalmente com a mucosa da bexiga (virando-se de um lado para o outro). No dia da instilação, a ingestão de líquidos e diuréticos deve ser interrompida para reduzir a diluição do medicamento na urina.

Os pacientes devem ser alertados sobre a necessidade de lavar o vaso sanitário após urinar, embora o risco de contaminação domiciliar seja considerado hipotético. Apesar das vantagens da BCG em comparação à quimioterapia adjuvante, é geralmente reconhecido que a imunoterapia é recomendada apenas para pacientes com alto risco oncológico. Isso se deve à probabilidade de desenvolver diversas complicações, inclusive graves (cistite, febre, prostatite, orquite, hepatite, sepse e até morte). Devido ao desenvolvimento de complicações, a terapia adjuvante frequentemente precisa ser descontinuada. Por isso, sua administração em pacientes com baixo risco oncológico não se justifica.

As principais indicações para prescrição da vacina BCG:

• CEI;
• presença de tecido tumoral residual após RTU;
• metafilaxia da recorrência tumoral em pacientes com alto risco oncológico.

Grande importância é dada ao uso da vacina BCG em pacientes com alto risco de progressão da doença, pois está comprovado que somente este medicamento pode reduzir o risco ou retardar a progressão do tumor.

Contraindicações absolutas à terapia com BCG:

• imunodeficiência (por exemplo, devido ao uso de citostáticos);
• imediatamente após a RTU;
• macrohematúria (risco de generalização hematogênica de infecção, sepse e morte);
• cateterismo traumático.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Contraindicações relativas à terapia com BCG:

• infecção do trato urinário;
• doenças hepáticas que impossibilitem o uso de isoniazida em caso de sepse tuberculosa;
• história de tuberculose;
• doenças concomitantes graves.

O regime clássico de terapia adjuvante com BCG foi desenvolvido empiricamente por Morales há mais de 30 anos (instilação semanal durante 6 semanas). No entanto, posteriormente foi estabelecido que um tratamento de 6 semanas é insuficiente. Existem diversas variações desse regime: de 10 instilações por 18 semanas a 30 instilações por 3 anos. Embora um regime de BCG ideal e geralmente aceito ainda não tenha sido desenvolvido, a maioria dos especialistas concorda que, se bem tolerado, a duração do tratamento deve
ser de pelo menos 1 ano (após o primeiro tratamento de 6 semanas, são administrados tratamentos repetidos de 3 semanas após 3, 6 e 12 meses).

Recomendações para quimioterapia intravesical ou terapia com BCG

• Em casos de baixo ou moderado risco de recorrência e baixíssimo risco de progressão, é necessária a realização de uma única instilação da preparação química.
• Em caso de risco baixo ou moderado de progressão, independentemente do grau de risco de recidiva, após administração única do quimioterápico, é necessária quimioterapia intravesical adjuvante de manutenção (6-12 meses) ou imunoterapia (BCG por 1 ano).
• Em caso de alto risco de progressão, está indicada imunoterapia intravesical (BCG por pelo menos 1 ano) ou cistectomia radical imediata.
• Ao escolher uma ou outra terapia, é necessário avaliar possíveis complicações.

Tratamento do câncer de bexiga (estágios T2, T3, T4)

Tratamento do câncer de bexiga (estágios T2, T3, T4) - quimioterapia sistêmica do câncer de bexiga.

Aproximadamente 15% dos pacientes diagnosticados com câncer de bexiga também apresentam metástases regionais ou à distância, e quase metade dos pacientes desenvolve metástases após cistectomia radical ou radioterapia. Sem tratamento adicional, esses pacientes apresentam baixas taxas de sobrevida.

O principal quimioterápico na quimioterapia sistêmica é a cisplatina, mas, em monoterapia, os resultados do tratamento são significativamente inferiores aos da combinação com metotrexato, vinolastina e doxorrubicina (MVAC). No entanto, o tratamento do câncer de bexiga com MVAC é acompanhado de toxicidade grave (a mortalidade durante o tratamento é de 3 a 4%).

Nos últimos anos, foi proposto o uso de um novo medicamento quimioterápico, a gemcitabina, em combinação com a cisplatina, o que tornou possível alcançar resultados semelhantes ao MVAC com toxicidade significativamente menor.

A quimioterapia combinada é parcial ou totalmente eficaz em 40-70% dos pacientes, o que serviu de base para seu uso em combinação com cistectomia ou radioterapia na terapia neoadjuvante ou adjuvante.

A quimioterapia combinada neoadjuvante é indicada para pacientes em estágio T2-T4a antes da cistectomia radical ou radioterapia e visa tratar o câncer de bexiga e possíveis micrometástases, reduzindo a probabilidade de recorrência. E, em alguns pacientes, para preservar a bexiga. Os pacientes toleram melhor a quimioterapia combinada antes do tratamento principal (cistectomia ou radioterapia), mas estudos randomizados demonstraram sua eficácia insignificante ou inexistente. Em alguns pacientes (tumor pequeno, sem hidronefrose, estrutura tumoral papilar, possibilidade de remoção visual completa do tumor por RTU), em 40% dos casos, a quimioterapia adjuvante combinada com radioterapia permitiu evitar a cistectomia, mas estudos randomizados são necessários para tal recomendação.

Quimioterapia sistêmica adjuvante

Seus vários regimes (regime MVAC padrão, os mesmos medicamentos em altas doses, gemcitabina em combinação com cisplatina) estão em estudo em um ensaio randomizado da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer de Bexiga, o que ainda não nos permite recomendar nenhuma de suas opções.

O regime MVAC para doença metastática foi eficaz em apenas > 15-20% dos pacientes (prolongamento da sobrevida em apenas 13 meses). Os resultados foram melhores em pacientes com metástase para linfonodos regionais em comparação com metástase para órgãos distantes. Quando a combinação MVAC foi ineficaz, observou-se alta eficiência na substituição do regime por gemcitabina e paclitaxel. Como terapia primária, bons resultados foram obtidos com a combinação de cisplatina, gemcitabina e paclitaxel.

Em conclusão, deve-se observar que a quimioterapia sistêmica não é indicada para câncer de bexiga invasivo sem metástases. As indicações ideais para seu uso só poderão ser determinadas após a conclusão de ensaios clínicos randomizados.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]