Puberdade prematura

A puberdade prematura (PPP) é uma desordem do desenvolvimento da menina, manifestada por um ou todos os sinais de puberdade com a idade de 2,5 ou mais desvios-padrão (2,5 SD ou σ) abaixo da idade média de sua aparência na população de crianças saudáveis. Agora, na maioria dos países do mundo, a puberdade é considerada prematura na presença de qualquer um de seus signos em meninas de raça branca até 7 anos e raça negró para 6 anos de vida.

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Epidemiologia

A puberdade prematura ocorre em 0,5% das meninas na população. Entre toda a patologia ginecológica da infância, a puberdade prematura é de 2,5-3,0%. Em 90% das meninas, a forma total de puberdade prematura é devida à patologia do sistema nervoso central (SNC), inclusive no contexto das formações cerebrais volumétricas (45%). A síndrome de McCune-Albright-Breitsev é encontrada em 5%, tumores de ovários produtores de estrogênio - em 2,6% das meninas com puberdade prematura. Prematura corporal encontrada em 1% das meninas menores de 3 anos e é 2-3 vezes maior do que a freqüência de formas verdadeiras de puberdade prematura. A freqüência de hiperplasia congênita do córtex adrenal com deficiência de 21 hidroxilases é de 0,3% na população de crianças menores de 8 anos.

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Causas puberdade prematura

A puberdade prematura dependente de HT pode ser causada por uma predisposição familiar (variante idiopática), tumores ou outros processos patológicos na região hipotalâmica-pituitária (variante cerebral). Uma causa rara de puberdade prematura HT-dependente é a síndrome Russell-Silver hereditária, acompanhada de produção moderadamente excessiva de gonadotropinas desde a primeira infância.

Pubarhe prematura pode ser causada por excesso de secreção de androgénios supra-renais, na forma de hiperplasia supra-renal congénita, não clássico, tumores do ovário de androgénio (arrhenoblastoma, gonadoblastoma tumor lipidokletochnaya, disgerminoma, teratoma, coriocarcinoma) ou glândulas adrenais (adenoma, androblastoma). Os tumores produtores de andrógenos das glândulas supra-renais e dos ovários afetam raramente as meninas.

Telarca precoce e menarca (muito raro) pode ocorrer no fundo quistos foliculares persistentes, granulosa tumores ovarianos, hipotiroidismo congénito e / ou tratada (Van síndrome Wick-Grombaha), tumores produtores de estrogios, gonadotropina coriónica humana e gonadotropina e quando exógeno administração de estrogénios e compostos similares ao estrogênio, sob a forma de formulações ou de alimentos. Síndrome puberdade precoce Izoseksualnoe HT-independente ocorre quando Mac-Kyung-Albright Braitseva quando telarca prematura menarca e desenvolver-se como um resultado da proteína do receptor de mutação génica congénita (GSα-proteína) que provoca a activação descontrolada da síntese de estrogénio.

Em meninas com puberdade prematura parcial, é possível uma regressão espontânea das características sexuais secundárias e o desenvolvimento posterior da criança ocorre de acordo com os padrões de idade. Por outro lado, o estado de fundo que causou o surgimento de um sinal sexual secundário pode ativar as estruturas hipotalâmicas por feedback e levar a uma puberdade prematura completa.

Formulários

Não existe uma classificação oficialmente aceita de puberdade prematura. Atualmente, a puberdade prematura dependente da gonadotropina (central ou verdadeira) e gonadotropina (periférica ou falsa) é isolada. De acordo com a CID-10, a puberdade prematura dependente da gonadotropina (HT-dependente) é designada como puberdade prematura de origem central. A puberdade prematura dependente de HT é sempre completa, como se manifesta em todos os sinais de puberdade e no fechamento acelerado de zonas de crescimento em meninas menores de 8 anos, mantendo a taxa fisiológica de maturação de outros órgãos e sistemas.

Os pacientes com puberdade prematura independente de HT de acordo com a causa da doença apresentam manifestações heterossexuais ou heterossexuais. Parcial puberdade precoce independente-HT é caracterizada pelo desenvolvimento de um prematura sinais puberdade - mama (telarca prematura), de distribuição de pêlos púbicos (pubarhe prematura), menstruação (menarca precoce), pelo menos, - duas características (telarca e menarca).

Telaphae prematuro - aumento de um ou dois lados das glândulas mamárias para Ma2 por Tanner, mais frequentemente a mama esquerda. Neste caso, como regra, não há pigmentação da aréola dos mamilos, não há cabelo sexual e sinais de estrogenação dos órgãos genitais externos e internos.

Percepção prematura de pubis em meninas de 6-8 anos, não combinada com o desenvolvimento de outros sinais de puberdade. Se um parto prematuro aparecer em meninas que têm virilização dos órgãos genitais externos, é referida como puberdade prematura independente independente de hormônio liberador de gonadotrofina heterossexual (induzida por GnRH).

Menarquia prematura - a presença de sangramento uterino cíclico em meninas menores de 10 anos na ausência de outras características sexuais secundárias.

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Diagnósticos puberdade prematura

O principal objetivo do diagnóstico de puberdade prematura:

• definição da forma da doença (completa, parcial);
• revelando a natureza da ativação da puberdade prematura (GT-dependente e GT-independente);
• determinação da fonte de secreção excessiva de hormônios gonadotrópicos e esteróides.

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Anamnese e exame físico

Obrigatório para todas as meninas com quaisquer sinais de métodos de puberdade prematura:

• coleção de anamnesis;
• Exame físico e comparação do grau de maturação física e sexual de acordo com Tanner com padrões de idade;
• Medição da pressão arterial em meninas com puberdade prematura heterossexual;
• esclarecimento das características psicológicas do paciente.

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Métodos de laboratório

A determinação do nível de FSH, LH, prolactina, TSH, estradiol, testosterona, 17-hidroxiprogesterona (17-OP), sulfato de desidroepiandrosterona (DHEA-S), o cortisol, T4 livre e T3 livre. Uma única determinação do nível de LH e FSH é pouco informativa no diagnóstico de puberdade prematura.

Realizando amostras que estimulam e reprimem a produção de hormônios esteróides

Uma amostra com um análogo sintético de GnRH é realizada nas horas da manhã após o sono completo. Uma vez que a secreção de gonadotropinas tem um carácter pulsante, os valores iniciais de LH e FSH deve ser determinado duas vezes - 15 min e imediatamente antes da administração de GnRH. A concentração basal é calculada como a média aritmética de 2 medidas. O fármaco que contém o análogo de GnRH para uso diário (triptorelina) é injetado rapidamente uma vez em uma dose de 25-50 μg / m ² (geralmente 100 μg), seguido de coleta de sangue venoso aos 15, 30, 45, 60 e 90 min. . Compare a linha de base com os 3 maiores valores estimulados. O aumento máximo no nível de LH é determinado, como regra, 30 minutos após a administração do fármaco, FSH - após 60-90 minutos. Aumentar o nível de LH e FSH mais de 10 vezes a partir da característica inicial ou para os valores do período da puberança, isto é, superior a 5-10 UI / l, indica o desenvolvimento de uma puberdade prematura total GT-dependente. Um aumento nos níveis de FSH, mantendo a concentração mínima de LH em resposta a um ensaio com triptorelina em pacientes com teláfara prematura indica uma baixa probabilidade de desenvolver puberdade prematura dependente de HT. Em crianças com outras formas parciais de puberdade prematura, o nível de LH e FSH após o teste é igual ao de crianças menores de 8 anos.

Uma pequena amostra com glicocorticóides deve ser realizada em meninas com puartha prematuro se houver um aumento do conteúdo de 17-OP e / ou DHEAS e testosterona no sangue venoso. As preparações contendo hormonas glucocorticóides (dexametasona, prednisolona) devem ser tomadas por via oral durante 2 dias. A dose diária de dexametasona deve ser de 40 μg / kg e prednisolona em meninas menores de 5 anos - 10 mg / kg, 5-8 anos - 15 mg / kg. Ao realizar a amostra, é necessário tomar sangue venoso pela manhã na véspera de tomar o medicamento e na manhã do terceiro dia (após o segundo dia de admissão). Normalmente, em resposta a tomar a droga, há uma diminuição em nível de 17-OP, DHEAS e testosterona em 50% ou mais. A falta de dinâmica da concentração hormonal sugere a presença de um tumor produtor de andrógenos.

Uma amostra com ACTH sintética de curta duração ou de libertação prolongada (tetracosactide) é realizada quando um alto nível de plasma de 17-OP, DHEAS e um nível reduzido ou normal de cortisol é detectado para excluir a forma não-clássica de CSAH. A amostra deve ser realizada em um ambiente hospitalar, como um aumento acentuado da pressão arterial e o desenvolvimento de reações alérgicas após a administração do medicamento são possíveis. A Tetrakosaktid [α- (1-24) -corticotropina] é administrada numa dose de 0,25-1 mg p / c ou IV imediatamente após a amostragem de sangue venoso às 8-9 horas da manhã. Quando um medicamento de curta duração é administrado, a amostra é avaliada após 30 e 60 minutos. Após a introdução da ação prolongada de tetracosactide, a coleta repetida de sangue venoso é produzida após pelo menos 9 horas. Ao avaliar os resultados da amostra, os níveis inicial e estimulado de 17-OP e cortisol devem ser comparados. Em pacientes com puerperhosidade prematura, pode-se assumir uma forma não clássica de HBPH com um aumento no nível inicial de 17-OP em 20-30% ou mais de 6 SD a partir do nível basal. O nível de 17-OP estimulado, superior a 51 nmol / l, é o marcador mais significativo da forma não-clássica de CGNA. Ao realizar um teste com ação prolongada por tetrakozaktidom, você pode se concentrar no índice de discriminação:

D = [0,052 × (17-OP2)] + [0,005 × (K1) / (17-OP1)] - [0,018 x (K2) / (17-OP2),

Onde D é o índice de discriminação; K1 e 17-OP1 - o nível basal de cortisol e 17-OP-progesterona; K2 e 17-OP2 - o nível de hormônios 9 horas após a administração de tetracosactide. O diagnóstico de deficiência não-clínica de 21-hidroxilase é considerado confirmado com um índice de discriminação superior a 0,069.

Métodos instrumentais

• Exame ecográfico de órgãos genitais internos com avaliação do grau de maturidade do útero e dos ovários, glândulas mamárias, glândulas tireóides e adrenais.
• Radiografia do punho esquerdo e articulação do pulso com a definição do grau de diferenciação do esqueleto (idade biológica) da criança. Comparação da idade biológica e cronológica.
• Pesquisas eletroencefalográficas e ecoencefalográficas com detecção de alterações não específicas (aparência de um ritmo patológico, irrigação de estruturas subcorticais, aumento da capacidade de convulsão), acompanhando a puberdade prematura com antecedentes de transtornos orgânicos e funcionais do sistema nervoso central.
• MRI do cérebro no T 2 ponderadas modo mostra todas as raparigas com o desenvolvimento das glândulas mamarias a 8 anos, o advento de pilosis sexual a 6 anos no nível de estradiol no soro acima de 110 pmol / L, a fim de evitar hamartomas e outras lesões ocupando espaço III ventrículo e glândula pituitária. A RM do espaço retroperitoneal e a glândula adrenal são mostradas para meninas com puartha prematuro.
• Estudo bioquímico do teor de sódio, potássio, cloro em sangue venoso em pacientes com sinais de puberdade prematura heterossexual.

Métodos adicionais

• Estudo citogenético (definição de cariotipo).
• Exame genético molecular para identificar defeitos específicos do gene ativador das enzimas de esteroidogênese (21-hidroxilase), o sistema HLA em meninas com puberdade prematura heterossexual.
• Exame oftalmológico, incluindo exame do fundo, determinação de acuidade e campos visuais na presença de sinais característicos da síndrome de McCune-Albright-Breitsev.

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Diagnóstico diferencial

Puberdade prematura dependente de HT

• Variante idiopática (esporádica ou familiar) da doença. Na história familiar, essas crianças têm indícios de desenvolvimento sexual precoce ou prematuro em parentes. A maturação sexual começa em um momento próximo ao fisiológico, há um salto precoce no crescimento e desenvolvimento das glândulas mamárias. Os valores puberais da resposta LH, FSH, estradiol ou puberal à estimulação do hormônio liberador de gonadotrofina na ausência de patologia orgânica e funcional do SNC.
• Uma variante não tumoral da doença é encontrada em pacientes que tiveram história de indicação de traumatismo pós-traumático (incluindo trauma de nascimento), pós-inflamatórios ou congênitas no SNC; infecção prévia durante o período pré-natal de vida (tsitomegalo- e infecção pelo vírus herpes, toxoplasmose, sífilis, tuberculose, sarcoidose) na infância e primeira infância (meningite, aracnoidite, encefalite, abscesso ou processos granulomatosos de pós-inflamatória). No estado psiconeurológico há sinais de uma psicossíndrome orgânica: aumento da excitabilidade, desinibição emocional. O exame neurológico revela sintomas de lesão do SNC de natureza não específica.
• doenças tumorais forma de realização é formado como um resultado do crescimento hipotalâmico hamartoma, glioma, ependimoma, cistos aracnóide cistos adenoma III ventrículo, e pituitária inferior ou parasitárias, pinealoma, muito raramente - em meio de desenvolvimento craniofaringioma. Uma característica distintiva da maioria dos tumores é o crescimento benigno e lento na cavidade do ventrículo com contato limitado com a parede do terceiro ventrículo na forma de um pedículo estreito. Os sintomas que surgem durante o desenvolvimento de tumores são do mesmo tipo e são devidos ao local de anexos, tamanho e grau de perturbação da saída do CSF. Os tumores dos pequenos tamanhos, além de puberdade precoce, pode apenas surtos se manifestam clinicamente de dores de cabeça com intervalos de luz de grandes dimensões. As crianças na altura de um ataque da dor de cabeça é por vezes observado um fraqueza geral, postura presumido devido descerebração rigidez, o riso violenta (no local do tumor é próximo do campo, a realização de regulação riso do motor). Mais raramente observada convulsões epilépticas com distúrbios vasomotores e irritação sensível (oznobopodobnoe jitter paroxismos como curtas, sudação profusa, febre de subfebrile a 38-39 ° C, menos do que - inconsciência e convulsões tónicas). Os distúrbios mentais representam rigidez e apatia, mas o desenvolvimento de ataques de ansiedade motora é possível.

Uma conseqüência direta da síndrome hipertensiva hidrocefálica é uma variedade de sintomas de perda de visão devido ao edema dos mamilos, lesões da interseção dos nervos ópticos ou irritação patológica do crânio, principalmente nervos oculomotores (anisocoria, paresia do olhar para cima, etc.). Gliomas múltiplos, incluindo aqueles que emanam de núcleos hipotalâmicos, podem causar puberdade prematura em pacientes com neurofibromatose (doença de Recklinghausen). Esta doença, herdada por tipo autossômico dominante, caracteriza-se pela proliferação focal múltipla de grupos de neuroglia e elementos de tecido fibroso (aparecendo na pele com manchas suaves de cor de café ou placas subcutâneas). Se um dos numerosos neurogliomas estiver localizado na área do clitóris, pode-se criar uma falsa impressão sobre a masculinização dos órgãos genitais externos, i. E. Sobre a puberdade prematura heterossexual. Como características caracterizam a mancha das axilas e a multiplicidade de lesões viscerais. Desde o primeiro ano de vida, foram identificados defeitos ósseos (cistos, curvaturas). O espessamento semelhante ao dumbbell das raízes dos nervos da coluna vertebral pode causar dores intensas que restringem o movimento da criança. Cólicas, deficiência visual, retardo mental são possíveis. A puberdade prematura em crianças com neurofibromatose desenvolve-se como uma verdadeira puberdade prematura completa nos primeiros anos de vida.

Na patologia cerebral orgânica, os sintomas da puberdade prematura geralmente aparecem mais tarde ou simultaneamente com o desenvolvimento de sintomas neurológicos. Muitas vezes, a coincidência no momento do início do crescimento da glândula mamária e da puberdade precoce dependente de GT da menarca acompanha o surgimento de todas as características sexuais secundárias completamente formadas (M4-5 / P4-5 de acordo com Tanner) e sempre termina com uma menarquia prematura. A idade cronológica da estréia clínica da doença varia de 8 meses a 6,5 anos. Entre todas as meninas com puberdade prematura dependente de HT, apenas 1/3 mantiveram a sequência e as taxas de puberdade. Nos primeiros anos de desenvolvimento da doença no quadro clínico, os sintomas de puberdade dependentes de estrogênio predominam na ausência de sintomas dependentes de andrógenos (forma isossexual). As glândulas mamárias de grau de maturidade moderado (Ma2 de acordo com Tanner), como regra geral, aparecem em garotas de 1-3 anos simultaneamente de ambos os lados. O início precoce ea rápida progressão das características sexuais secundárias são características do hamartoma hipotalâmico. Em várias meninas, a doença, que começou com o aparecimento das glândulas mamárias (telarche prematuro), pode não aparecer durante muito tempo com outros sinais de puberdade. A forma incompleta de puberdade prematura dependente de HT muitas vezes permanece até adrenarche (6-8 anos), após o que rapidamente (em 1 a 2 anos) há puubache e menarquia. Quando o exame hormonal, um aumento no teor de estrogênios é observado no contexto de um aumento do nível estimado de hormônios gonadotrópicos (LH, FSH) inicial e estimado por tripotina. Quando a puberdade prematura dependente de HT, o tamanho do útero e dos ovários (volume superior a 3 mm, alterações multifaliculares na estrutura - a aparência de mais de 6 folículos com um diâmetro superior a 4 mm) correspondem às das meninas de idade puberal. Nas meninas menstruadas com puberdade prematura, o volume de ambos os ovários e o tamanho do útero correspondem aos índices sexualmente maduros. Em todos os pacientes com puberdade prematura dependente de HT, o desenvolvimento acelerado do sistema ósseo leva a um avanço da idade do calendário por idade óssea de 2 anos e mais e um rápido fechamento subsequente das zonas de crescimento. No início da puberdade, essas meninas estão significativamente à frente de seus pares no desenvolvimento físico, mas já na adolescência eles têm um físico displásico devido a extremidades curtas e uma pelve óssea larga, uma espinha longa e uma faixa de ombro estreita. A exceção é as meninas com puberdade prematura GT-dependente na síndrome de Russell-Silver. Esta doença hereditária é caracterizada por retardo do crescimento intra-uterino, uma violação da formação dos ossos do crânio (face triangular) e do esqueleto (pronunciada assimetria do tronco e membros com baixo crescimento) na primeira infância. A doença ocorre com uma produção moderadamente excessiva de gonadotropinas. Os recém-nascidos feminizados com esta patologia têm um comprimento insuficiente e peso corporal (geralmente menos de 2000 g) e atraso em relação a seus pares em crescimento em todas as fases da vida. No entanto, a idade do osso e calendário dessas crianças é a mesma. A forma total de puberdade prematura se desenvolve em meninas com síndrome de Russell-Silver para 5-6 anos de idade.

Em meninas com a forma completa de puberdade prematura dependente de HT, desenvolvimento mental, emocional e intelectual, apesar da idade adulta externa, corresponde à idade do calendário.

Formas completas podem ocorrer em meninas com puberdade prematura independente de HT, bem como após radiação e quimioterapia, ou após tratamento cirúrgico de tumores cerebrais intracranianos.

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HT-puberdade prematura independente (isossexual)

Corpo prematuro. O alargamento seletivo do peito é mais comum em meninas com menos de 3 anos e mais de 6 anos. Em regra, não há pigmentação da aréola dos mamilos, cabelos sexuais e sinais de estrogenização dos órgãos genitais externos e internos. Na anamnese de meninas com cabo prematuro, em geral, não há evidência de patologia grosseira nos períodos pré-natal e pós-natal. O desenvolvimento físico corresponde à idade. O avanço da maturação do sistema ósseo não excede 1,5-2 anos e não progride mais. Em vários casos, meninas com telarche prematuro apresentam rajadas episódicas de FSH e secreção de estradiol no fundo do nível admissível de LH. Em meninas com teláfara prematura isolada, em 60-70% dos casos, os folículos são encontrados nos ovários, chegando às vezes no diâmetro de 0,5-1,5 cm. No estado hormonal das crianças, os desvios da normativa para idade de LH e FSH são freqüentemente ausentes. Quando testado com GnRH em meninas com telarqueus prematuro, um aumento no nível de resposta da FSH é encontrado em comparação com contemporâneos saudáveis. A resposta é que LH é aduabatic. O telarche prematuro não acompanha a aceleração do desenvolvimento físico. Normalmente, as glândulas mamárias são independentemente reduzidas a tamanhos normais ao longo do ano, mas em alguns casos permanecem ampliadas até o período da puberdade. A instabilidade da regulação gonadotrópica pode levar à progressão do desenvolvimento sexual em 10% dos pacientes.

Menarquia prematura - o aparecimento de sangramento menstrual cíclico em meninas menores de 10 anos sem outras características sexuais secundárias. As causas desta condição não são especificadas. O estudo da anamnese (o uso de medicamentos hormonais, a ingestão de um grande número de fitoestrógenos) ajuda no diagnóstico. O crescimento e a idade óssea das meninas correspondem ao calendário. Durante o exame, um aumento transitório no nível de estrogênios é freqüentemente detectado durante os períodos de secreção de sangue acíclico do trato genital.

As puerperas prematuras são mais comuns em meninas de 6-8 anos. A causa do pu banga isolado prematuro em meninas pode ser a conversão excessiva de testosterona (mesmo em valores normais) para o metabolito activo da desidrotestosterona no sangue periférico. A desidrotestosterona quebra o ritmo natural do desenvolvimento do folículo sebáceo-folículo, mantendo-o no estágio de crescimento. O desenvolvimento sexual e físico de meninas com maior atividade de 5a-redutase não difere dos padrões de idade. Talvez um aumento moderado no clitóris, portanto, durante muito tempo, esta forma de prematuro de puartha foi designada como idiopática ou constitucional. O crescimento prematuro do cabelo púbico pode ser causado pelo aumento da formação periférica de testosterona em um contexto de aumento prematuro da secreção de andrógenos adrenais. O marcador de puartha prematuro é o aumento do nível de DHEAS na puberdade. As puérperas prematuras são referidas como condições não progressivas que não afetam a taxa de puberdade normal. A idade óssea e o crescimento quase sempre correspondem à idade do calendário, e se eles estão à frente, então não há mais de 2 anos. As meninas não têm sinais de influência estrogênica: tecido glandular das glândulas mamárias, o tamanho da genitália interna corresponde à idade. Os parâmetros hormonais (gonadotropinas e estradiol) correspondem aos de crianças pré-púberes, muitas vezes o nível de DHEAS no soro aumenta para valores puberais. Ao examinar crianças com puarthache prematura, são encontradas as chamadas formas não classicas (tardias, pós-natais, apagadas ou puberais) de CCHD. O puercoberto prematuro serve frequentemente como o primeiro marcador de uma série de distúrbios metabólicos que levam ao desenvolvimento da síndrome metabólica em mulheres sexualmente maduras.

A síndrome de Van Vika-Grombach se desenvolve em crianças com hipotireoidismo primário descompensado. Insuficiência primária grave de ambas as hormonas da tiróide (tiroxina e triiodotironina) é o abrandamento do crescimento, o surgimento do corpo desproporcionada e retardando o desenvolvimento do esqueleto facial (ponte ampla afundado do nariz, hipoplasia da mandíbula, um grande testa, um pequeno aumento na fontanelle). Na anamnese dos pacientes, observa-se a aparência tardia e a mudança tardia dos dentes. Os primeiros sintomas são a doença não-específica, a criança não come, raramente chora, no período neonatal que dura mais tempo icterícia observou hipotonia, macroglossia, hérnia umbilical, constipação, sonolência. Doença clínica mais tarde em pacientes não tratados têm reflexos letargia tendão e declínio da força muscular, pele seca, bradicardia, hipotensão, baixa voz áspera, retardo psicomotor e expressou desvios de inteligência até o cretinismo, obesidade, mixedema. A idade óssea é de 2 ou mais anos antes do ano civil e observa-se a aparição prematura de características sexuais secundárias. Quando o exame hormonal revela um aumento na secreção de prolactina, e nos ovários muitas vezes são encontradas alterações poliquísticas ou o aparecimento de cistos folicares individuais. É muito menos comum desenvolver o cabelo sexual, e a puberdade prematura torna-se completa.

A puberdade precoce na síndrome de McCune-Albright-Breitsev geralmente começa com o sangramento uterino, que ocorre cedo (em média a 3 anos) e muito antes da telarquia e da espinhaza. Para os doentes, caracterizados pela presença de manchas pigmentadas assimétricos na pele que se assemelham a uma cor de café mapa luz, múltiplos displasia fibrocística dos ossos longos e os ossos da abóbada craniana. Muitas vezes, com esta síndrome, a função da glândula tireoidiana (bócio nodular) é interrompida, a acromegalia eo hipercorticismo são muito menos comuns. Uma característica do PPP sobre o fundo da síndrome Mc Kyung-Albright-Braitseva reconhecer o percurso ondulado da doença a um aumento transitório nos níveis de estrogênio soro para valores púberes em baixo (dopubertatnogo) desempenho de gonadotropinas (LH, FSH).

Tumores produtoras de estrogênio (tumor de células da granulosa, lúteo), cistos folicares dos ovários e glândulas adrenais. Na infância, os cistos foliculares mais comuns dos ovários. O diâmetro destes cistos varia de 2,5 a 7 cm, mas mais frequentemente é de 3-4 cm. Sobre o fundo de quistos foliculares sintomas clínicos desenvolver-se rapidamente. As raparigas aparecem auréolas de pigmento e mamilos, acelerar o crescimento do útero e da mama, seguido pelo aparecimento de descarga de sangue a partir do tracto genital, sem o desenvolvimento do cabelo do corpo sexual. Muitas vezes observou uma aceleração notável do desenvolvimento físico. Os cistos foliculares podem sofrer um desenvolvimento inverso independente dentro de 1,5-2 meses. Com regressão espontânea ou após a remoção do cisto, observa-se uma diminuição gradual das glândulas mamárias e do útero. No entanto, em cistos recidiva ou maiores oscilações efeitos estrogênicos podem causar a activação da região hipotalâmica-pituitária com o desenvolvimento da forma completa de puberdade precoce. Em contraste com puberdade precoce, ocorreu no fundo do desenvolvimento autônomo de cistos foliculares do ovário, na verdade remoção puberdade precoce cisto não permite que você para retornar a atividade do sistema reprodutivo para um nível correspondente à idade do calendário. Granulosa-célula-estroma tumoral, e estromal hiperplasia gipertekoz, teratoblastomy com elementos chorionepithelioma tecido hormonalmente activo, lipidokletochnye tumores ovarianos raramente encontradas em raparigas, mas tornaram-se a segunda causa mais comum de estrogénio bateria secreção capazes de provocar o aparecimento de sinais de puberdade precoce. Em alguns casos, os estrogênios podem secretar gonadoblastomas localizados em altas gônadas, cadadenomas e cistoadenocarcinomas dos ovários. Muitas vezes, a sequência de aparência das características sexuais secundárias é distorcida (a menarquia prematura precede o telarche com a ponte oportuna). O sangramento uterino é predominantemente acíclico, a pilose sexual está ausente (nos estágios iniciais) ou fracamente expressa. Em um exame laboratorial clínico e determinar o aumento no tamanho do útero a amadurecer, unilateral aumento do ovário ou tamanhos adrenais com um elevado nível de estradiol no soro do sangue periférico dos valores de fundo dopubertatnogo gonadotropinas. A característica principal da puberdade precoce que se levantaram contra os tumores do contexto estrogenprodutsiruyuschih é a ausência ou ligeiro avanço da idade biológica (osso) calendário (não mais de dois anos).

HT-puberdade prematura independente (heterossexual)

Puberdade precoce no fundo do CGNA. A produção excessiva de androgénios, especialmente androstenediona provoca meninas virilização in utero - hipertrofia do clitóris (I passo de Prader) antes de formar micropenis (V passo por Prader) a partir da abertura da uretra à cabeça do clitóris / pénis. As meninas adquirem traços heterossexuais. A presença de um seio urogenital que se sobrepõe ao vestíbulo profundo da vagina, ao alto perinco, ao subdesenvolvimento de lábios pequenos e grandes pode levar ao fato de que a criança ao nascer às vezes é registrada equivocadamente como sexo masculino com hipospadias e criptorquidismo. Mesmo com masculinização pronunciada, o recrutamento cromossômico em crianças com VGKN - cromossomo 46 XX - eo desenvolvimento do útero e dos ovários ocorre de acordo com o sexo genético. Com a idade de 3-5 anos, os sinais de puberdade prematura heterossexual são anexados aos sinais de masculinização congênita. Embriologia sexual e acne na pele do rosto e nas costas aparecem. Sob a influência excessiva de esteróides androgênicos, principalmente DHEAS, um salto de crescimento corresponde ao tamanho de um salto de crescimento puberal, mas aos 10 anos os pacientes deixam de crescer por causa da fusão completa de fissuras epifisárias. A desproporção do desenvolvimento físico é expressa por baixa estatura devido a membros maciços curtos. Em contraste com as meninas com PPS dependente de HT, também com um baixo crescimento, os pacientes com puberdade prematura no fundo da CGPN revelam características masculinas de um físico (faixa de ombro ampla e uma bacia estreita em forma de funil). A ação anabólica de DHEAS e androstenediona leva à densificação do tecido adiposo e hipertrofia muscular. As meninas parecem "pequenos Hércules". A virilização progressiva é acompanhada pelo crescimento de cabelo no rosto e membros, ao longo da linha média do abdômen e das costas, a voz torna-se áspera, a cartilagem cricoide aumenta. As glândulas mamárias não são desenvolvidas, os órgãos genitais internos permanecem estáveis de tamanho pré-púbico. O quadro clínico é dominado por sinais de puberdade dependentes de andrógenos. A presença na família de irmãos com puberdade prematura ou irmãs com manifestações clínicas de virilização, bem como indicações de masculinização dos genitais externos do período neonatal, sugerem o CGAP. Nos casos de detecção de alimentação sexual prematura em combinação com outros sinais de virilização em meninas com puberdade prematura heterossexual, é necessário esclarecer o tipo de defeito enzimático. Na forma clássica de HSCH associada a uma deficiência de 21-hidroxilase, o nível basal de 17-OP e andrógenos adrenais, especialmente androstenediona, aumenta a nível normal ou elevado de testosterona e DHEAS e um baixo nível de cortisol. A deficiência pronunciada de 21-hidroxilase conduz a uma limitação significativa da síntese de desoxicortisol e desoxicorticosterona, que por sua vez provoca o desenvolvimento de manifestações clínicas de deficiência de aldosterona. A falta de corticoides minerais provoca um desenvolvimento precoce da forma perdida de HSCH causada por uma deficiência significativa de 21-hidroxilase (síndrome de Debreu-Phibiger).

Para a detecção atempada desta forma de CGPN em meninas com puberdade prematura independente HT-heterossexual, é necessário medir a pressão arterial e quando é aumentado - estudar o teor de potássio, sódio e cloro no plasma sanguíneo. Um dos primeiros sintomas clínicos de variantes não-clássicas de CCHP é o puerpério acelerado. O exame ecográfico permite detectar ampliação adrenal bilateral, insignificante na forma não clássica ou essencial na versão clássica, excedendo os padrões de idade. Se houver dificuldade em interpretar o nível basal de hormônios esteróides (aumento moderado do nível de 17-OP e DHEAS no soro sanguíneo), uma amostra com ACTH sintético (tetracosactide) é realizada em pacientes com uma variante não citórica presumida de CCHP. Um exame genético aprofundado com HLA-tiping permite especificar o sexo genético da criança, confirmar o diagnóstico de CCHD, revelar a pertença da menina a portadores hetero ou homozigotos do defeito e prever o risco de recorrência da doença na prole.

Maturação sexual prematura no contexto de um tumor de ovário produtor de androgênio (arenoblastoma, teratoma) ou glândula adrenal. A peculiaridade desta forma de puberdade prematura é a progressão constante dos sintomas de hiperandrogenemia (adrenarche prematuro, gordura da pele e couro cabeludo, acne múltipla simples no rosto, costas, barifonia, odor pronunciado de suor). Um tumor produtor de andrógenos dos ovários ou glândulas adrenais deve ser excluído em primeiro lugar em pacientes com puberdade prematura com um aumento rápido no clitóris na ausência de sintomas de virilização no momento do nascimento. A sequência de aparência das características sexuais secundárias é interrompida, a menarca, como regra, está ausente. Com o ultra-som e a RM do retroperitônio e órgãos pélvicos, um dos ovários ou glândulas supra-renais aumenta. O ritmo diário preservado da secreção de esteróides (cortisol, 17-OP, testosterona, DHEAS), determinado no soro sanguíneo (às 8 h e 23 h), permite excluir a produção autônoma de esteróides pelas glândulas adrenais. Pesquisas hormonais indicam que o nível de esteróides androgênicos (testosterona, androstenediona, 17-hidroxiprogesterona, DHEAS) é dez vezes maior do que o padrão de idade.

Tratamento puberdade prematura

O objetivo do tratamento da puberdade prematura dependente de HT:

• Regressão de características sexuais secundárias, supressão da função menstrual em meninas.
• Supressão das taxas aceleradas de maturação óssea e uma melhora no prognóstico do crescimento.

A terapia de droga com formas de puberdade precoce independente-HT devido à persistente mais de três meses quistos foliculares ou tumores de ovários produtoras de hormonas ou glândulas supra-renais, bem como tumores intracranianos (excepto hamartoma hipotalâmico) não foi desenvolvido. O principal método de tratamento é a cirurgia.

Indicações para hospitalização

• Para o tratamento cirúrgico das formações cerebrais volumétricas em um hospital especializado do perfil neurocirúrgico.
• Para o tratamento cirúrgico das formações em massa das glândulas supra-renais, formações hormonal-ativas dos ovários e do fígado.
• Para realizar uma amostra com tetracosactide (ACTH).

Tratamento sem drogas

Os dados que confirmam a viabilidade de terapia não farmacológico para o SNC formações de volume de detecção (excepto hipotalâmicos de hamartoma-nómico) tumores, hormonalmente activos supra-renais, quistos ovarianos e foliculares, do ovário, que persiste por mais de 3 meses, no.

Medicação

O principal vista razoável patogenética de terapia medicamentosa puberdade precoce dependente-GT reconheceu a utilização de análogos de GnRH de actuação prolongada que contribuem para os níveis de gonadotropina pituitária a rápida dessensibilização gonadotrofov diminuir e, finalmente, reduzir o nível de esteróides sexuais. Análogos de terapia de GnRH realizados em crianças com puberdade precoce dependente-HT com progressão rápida da doença clínica (a aceleração da idade óssea 2 anos e acelerar a taxa de crescimento de mais do que 2 SD), com o surgimento de outros sinais de maturação sexual em crianças com formas parciais de HT-independente prematura puberdade, se repetido menstruação nas meninas com idade inferior a 7 anos.

O uso de agonistas de GnRH para melhorar o prognóstico final do crescimento é aconselhável para idade óssea não superior a 11,5-12 anos. O efeito da terapia agonista após a ossificação das zonas de crescimento (12-12,5 anos) não é apenas de forma fraca, mas também pode ser desfavorável.

Em crianças com peso corporal superior a 30 kg, é utilizada uma dose total de 3,75 mg, com peso corporal inferior a 30 kg, meia dose de triptorelina ou buserelina. O medicamento é administrado / m uma vez a cada 28 dias até a idade de 8 a 9 anos. Talvez o uso transnazal de um análogo de curta duração do GnRH - buserelin. A dose diária é de 900 μg para crianças com peso superior a 30 kg ou 450 μg com uma massa inferior a 30 kg (1 injeção 3 vezes ao dia); se os sintomas da puberdade prematura não parar, é possível aumentar a dose diária para 1350 mcg ou 900 mcg (2 injeções 3 vezes ao dia) de acordo com o peso do corpo da criança. A dinâmica positiva confiável dos sintomas clínicos da doença é observada durante os primeiros 6 meses de terapia. O controle da eficácia da terapia é realizado 3-4 meses após o início por testes repetidos com agonistas de GnRH. A terapia é reversível. Um aumento no nível de gonadotropinas e hormonas sexuais para valores basais ocorre 3 a 12 meses após a última injeção, a restauração da função menstrual em meninas - 0,5-2 anos após a interrupção do tratamento. Com o uso prolongado em casos raros, é possível danificar as epífises dos fêmures.

Progestogênios (medroxiprogesterona, ciproterona) são usados para prevenir o sangramento uterino no contexto de uma puberdade prematura progressiva HT-independente. O efeito terapêutico é devido ao efeito anti-estrogênico no endométrio com um efeito fraco sobre os sintomas da puberdade. No tratamento da puberdade verdadeira, a eficácia é baixa. A medroxiprogesterona em uma dose diária de 100-200 mg / m ² é administrada / m 2 vezes por semana. Com o uso prolongado, é possível desenvolver sintomas de hipercorticismo, que é devido a alguma atividade glicocorticóide do progestagênio. A dose diária de ciproterona é de 70-150 mg / m ². O uso prolongado da droga só contribui para o atraso da maturação óssea, sem afetar o prognóstico final do crescimento, mas pode levar a um enfraquecimento da resistência ao estresse devido à opressão da secreção de glicocorticóides no córtex adrenal.

Corpo isolado prematuro

Os dados que confirmam a conveniência de tratamento medicamentoso com telerafia prematura estão ausentes. Uma observação anual e abstinência temporária das vacinas em meninas com um telaler prematuro são mostradas, dada a possibilidade de aumento do peito após sua implementação.

Com um teloparca isolado contra um fundo de uma função tireoidiana diminuída, a síndrome de Van-Vika-Grombach mostra terapia de substituição patogênica com hormônios tireoidianos. De acordo com a norma internacional, um cálculo da dose diária é executada tendo em conta a área da superfície total do corpo (BSA), que é calculado pela fórmula: PPT = H ^0,425 × P ^0,725 x 71,84 x 10 ^-4,

Onde M é a massa do corpo, kg; P - crescimento, ver Neste cálculo, a dose diária de levotiroxina sódica em crianças menores de 1 ano é de 15-20 μg / m ², em 10 anos - 10-15 μg / m ². Levotiroksin sodium é usado continuamente - na manhã com o estômago vazio 30 minutos antes das refeições sob o controle do nível de TSH e tiroxina livre (T4) no soro pelo menos uma vez em 3-6 meses. Os critérios de adequação do tratamento são os índices normais de TSH e T4, a dinâmica normal de crescimento e inibição da idade óssea, o desaparecimento do sangue do trato genital, o desenvolvimento inverso das características sexuais secundárias, a ausência de constipação, a restauração do pulso e a normalização do desenvolvimento mental.

Premature pu

Não existem dados que confirmem a conveniência de tratamento medicamentoso com puartha prematuro. Realizar medidas preventivas destinadas a formar um estereótipo de nutrição saudável e prevenir o ganho de peso:

• Redução da dieta de alimentos ricos em carboidratos refinados e gorduras saturadas. A quantidade total de gorduras na ração diária não deve exceder 30%;
• luta com hipodinâmica e manutenção de uma relação de massa-crescimento normal com a ajuda de exercícios físicos regulares;
• a exclusão de cargas mentais e físicas nas horas da noite, a observância da duração de uma noite de sono não inferior a 8 horas.

Síndrome de McCune-Albright-Breitsev

A terapia patogenética não é desenvolvida. Com hemorragia freqüente e maciça, é possível usar ciproterona. A dose diária de acetato de cis-protão é de 70-150 mg / m ². O acetato de ciproterona tem um efeito antiproliferativo no endométrio, o que leva ao término da menstruação, mas não previne a formação de cistos ovarianos. Com cistos foliculares recorrentes dos ovários, o tamoxifeno é utilizado numa dose diária de 10 a 30 mg, que é capaz de ligar receptores nucleares e controlar o conteúdo de estrogénios em pacientes com síndrome de McCune-Albright-Breitz. O uso da droga por mais de 12 meses promove o desenvolvimento de leucopenia, trombocitopenia, hipercalcemia, alterações no tom de vasos pequenos e, como conseqüência, o desenvolvimento de retinopatia. Um efeito medicamentoso alternativo é o uso do inibidor da aromatase da primeira geração de testolactona. O mecanismo de ação da droga é reduzido à supressão da aromatase e, como conseqüência, uma diminuição na conversão de androstenediona em estrona e testosterona em estradiol. A droga é altamente tóxica, portanto, seu uso em crianças é limitado.

HT-puberdade prematura independente (heterossexual)

No tipo heterossexual de puberdade prematura no contexto de CGPN sem sinais de perda de sal, o tratamento que começou antes dos 7 anos é mais efetivo. Ao tratar crianças com CGAP, o uso de drogas de ação prolongada (dexametasona) deve ser evitado e a dose do medicamento usado como equivalente a hidrocortisona deve ser calculada. As doses diárias iniciais de glucocorticóides devem ser 2 vezes a dose de cortisona, o que proporciona uma supressão completa da produção de ACTH. Para meninas menores de 2 anos, as doses diárias iniciais de prednisolona são de 7,5 mg / m ², com idade de 2-6 anos - 10-20 mg / m ², em 6 anos - 20 mg / m ². A dose diária de manutenção de prednisolona para meninas menores de 6 anos é de 5 mg / m ², em 6 anos - 5-7,5 mg / m ². Atualmente, a hidrocortisona é a droga de escolha no tratamento da forma viral do CGAP em meninas com mais de 1 ano de idade. É prescrito em uma dose diária de 15 mg / m ² em 2 doses divididas em meninas menores de 6 e 10 mg / m ² em meninas com mais de 6 anos de idade. Para a supressão máxima da secreção de ACTH, os glicocorticóides devem ser tomados após as refeições, com abundância de fluidos, 2/3 da dose diária na manhã e 1/3 da dose ao acalmar para a vida. A dose de glucocorticóides é reduzida gradualmente somente após a normalização dos indicadores laboratoriais. O controle da dose de manutenção minimamente eficaz de glucocorticóides é realizado de acordo com o nível de 17-OP e cortisol no sangue tomado às 8 horas e mineralocorticóides pela atividade de renina no sangue. Com zonas de crescimento fechado, a hidrocortisona deve ser substituída por prednisolona (4 mg / m ² ) ou dexametasona (0,3 mg / m ² ). É importante prestar atenção especial aos parentes das raparigas que, no fundo do estresse, doença aguda, intervenção cirúrgica, mudança climática, fadiga, envenenamento e outras situações estressantes, uma dose dobrada do medicamento deve ser tomada. É necessário oferecer parentes para comprar uma pulseira para a menina, indicando o diagnóstico e a dose mais eficaz de hidrocortisona, que deve ser administrada em casos com risco de vida.

Tipo Heterossexual puberdade precoce em meio a hiperplasia adrenal congênita com sinais de perda de sal na infância e solteryayuschey formar CAH recomendamos o uso de fludrocortisona, o único substituto para o fracasso mineralocorticóide glicocorticóide sintético. Terapia baseia-se na actividade da renina no plasma sanguíneo. A dose diária inicial é de 0,3 mg. Toda a dose diária deve ser tomada na primeira metade do dia. Em seguida, dentro de alguns meses para reduzir a dose diária 0,05-0,1 mg. Manutenção dose diária para crianças menores de 1 ano é de 0,1-0,2 mg mais de 1 ano - 0,05-0,1 mg. Quando a doença é moderada e grave combinada recomendado atribuição comprimidos manhã hidrocortisona de 15-20 mg com 0,1 mg de fludrocortisona, e depois do jantar - única hidrocortisona numa dose de 5-10 mg. A ração diária de meninas com HAC solteryayuschey formar você deve incluir 2-4 g do sal.

Tipo heterossexual de puberdade precoce sobre um fundo da hiperplasia adrenal congénita com a activação secundária do sistema hipotálamo-pituitário-ovariano devem ser combinadas com análogos de glucocorticóides GnRH - triptorelina, ou buserelina numa dose de 3,75 mg por via intramuscular uma vez em 28 dias, até à idade de 8-9 anos.

Tratamento cirúrgico

Os métodos cirúrgicos de tratamento são utilizados em crianças com puberdade prematura, desenvolvendo no contexto de tumores hormonais das glândulas supra-renais, ovários e também formações de SNC em massa, no entanto, a remoção do tumor não leva a uma regressão da puberdade prematura. O hamartoma hipotalâmico é removido apenas por indicações neurocirúrgicas rigorosas. Os cistos ovarianos foliculares que produzem estrogênios que persistem por mais de 3 meses estão sujeitos à remoção cirúrgica compulsória. O tratamento cirúrgico é utilizado se houver necessidade de correção da estrutura dos genitais externos em meninas com puberdade prematura heterossexual no contexto do CGAP. O clitóris tipo pênis ou hipertrófico deve ser removido imediatamente após o diagnóstico, independentemente da idade da criança. A dissecção do seio urogenital é mais conveniente para conduzir após a aparição de sinais de estrogenização dos órgãos genitais - aos 10-11 anos. O uso prolongado de glicocorticóides e influências estrogênicas naturais contribui para o afrouxamento do tecido perineal, o que facilita grandemente o funcionamento da formação da entrada na vagina.

Indicações para consulta de outros especialistas

• Consulta de uma neurocirurgião em caso de detecção de formações volumétricas do SNC para determinar a viabilidade do tratamento cirúrgico.
• Consulta do endocrinologista para esclarecer o estado funcional da glândula tireoidea em pacientes com sinais clínicos de hipotireoidismo, hipertireoidismo, aumento da glândula tireoidea difusa; Além disso, todos os pacientes com síndrome de McCune-Albright-Breitsev excluem a patologia concomitante do sistema endócrino.
• Consulta de um neurologista para esclarecer o estado neurológico de pacientes com formas centrais de puberdade prematura na ausência de patologia orgânica do sistema nervoso central.
• Consulta do oncologista com suspeita de malignidade da formação volumétrica de ovários ou supra-renais.

Gestão adicional do paciente

Independentemente do tipo de medicamentos essenciais para o efeito terapêutico bem sucedido do verdadeiro ou completa puberdade precoce independente-HT secundário reconhece o princípio da continuidade e da duração da terapia, bem como o tratamento de cancelamento após 3-4 meses provoca o desaparecimento de supressão de gonadotropina e retomar processos da puberdade. A terapia deve ser realizada até a idade não inferior a 8-9 anos. Após a abolição do tratamento, as meninas devem ser registradas no ginecologista das crianças antes do final do desenvolvimento sexual. Todas as crianças com diagnóstico de puberdade prematura requerem uma observação dinâmica (pelo menos uma vez a cada 3-6 meses) antes e durante todo o período do período puberal fisiológico. A determinação da idade óssea é realizada em meninas com qualquer forma de puberdade prematura, uma vez por ano. As meninas que recebem GnRH devem ser observadas 1 vez em 3-4 meses antes da puberdade parar completamente (normalização da taxa de crescimento, diminuição ou parada do desenvolvimento de glândulas mamárias, supressão da síntese de LH, FSH). O teste com GnRH deve ser realizado na dinâmica de observação pela primeira vez após 3-4 meses de terapia, em seguida, uma vez por ano.

Prevenção

Não há dados que confirmem a disponibilidade de medidas desenvolvidas para prevenir a puberdade prematura em meninas.

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Previsão

Na puberdade prematura, um tumor maligno crescente do cérebro, ovários e glândulas adrenais pode levar à morte.

Observou-se uma melhora significativa no prognóstico do crescimento em pacientes com qualquer forma de puberdade prematura em um início precoce da terapia. O diagnóstico tardio e o início do tratamento inesperado pioram significativamente o prognóstico do crescimento em pacientes com puberdade prematura dependente de HT e provocam a transformação da doença em forma total com puberdade prematura parcial prematura GT.

Em pacientes com neoplasias, o prognóstico para a vida é desfavorável, o que é devido a uma alta porcentagem de tumores de células germinais malignas. A irradiação de tumores de localização intracraniana pode levar ao desenvolvimento de insuficiência pituitária seguida de distúrbios endócrinos que requerem métodos adequados de reabilitação endócrina.

A teláfara prematura apenas em 10% dos casos é transformada em verdadeira puberdade prematura.

Não há dados confiáveis sobre fertilidade e saúde reprodutiva em mulheres com história de puberdade prematura.

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