Puberdade precoce

A puberdade precoce (PP) é um distúrbio do desenvolvimento em meninas que se manifesta em um ou todos os sinais de maturidade sexual em uma idade 2,5 ou mais desvios-padrão (DP ou σ2,5) abaixo da idade média de início na população de crianças saudáveis. Atualmente, na maioria dos países do mundo, a puberdade é considerada prematura se algum de seus sinais estiver presente em meninas brancas com menos de 7 anos e em meninas negras com menos de 6 anos.

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Epidemiologia

A puberdade precoce ocorre em 0,5% das meninas na população. Entre todas as patologias ginecológicas da infância, a puberdade precoce é responsável por 2,5–3,0%. Em 90% das meninas, a forma completa da puberdade precoce é causada por patologia do sistema nervoso central (SNC), incluindo no contexto de lesões ocupantes de espaço do cérebro (45%). A síndrome de McCune-Albright-Braitsev é detectada em 5%, tumores ovarianos produtores de estrogênio - em 2,6% das meninas com puberdade precoce. A telarca precoce ocorre em 1% das meninas com menos de 3 anos de idade e é 2–3 vezes maior do que a frequência de formas verdadeiras de puberdade precoce. A frequência de hiperplasia congênita do córtex adrenal com deficiência de 21-hidroxilase é de 0,3% na população de crianças com menos de 8 anos de idade.

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Causas puberdade precoce

A puberdade precoce dependente de GT pode ser causada por predisposição familiar (variante idiopática), tumores ou outros processos patológicos na região hipotálamo-hipofisária (variante cerebral). Uma causa rara de puberdade precoce dependente de GT é a síndrome hereditária de Russell-Silver, acompanhada por produção moderadamente excessiva de gonadotrofinas desde a primeira infância.

A pubarca precoce pode ser causada por secreção excessiva de andrógenos adrenais em casos de disfunção congênita não clássica do córtex adrenal, tumores produtores de andrógenos nos ovários (arrenoblastoma, tumor de células lipídicas, gonadoblastoma, disgerminoma, teratoma, coriocarcinoma) ou nas glândulas suprarrenais (adenoma, androblastoma). Tumores produtores de andrógenos nas glândulas suprarrenais e nos ovários raramente afetam meninas.

Telarca e menarca prematuras (extremamente raras) podem ocorrer em contextos de cistos foliculares persistentes, tumores de células da granulosa dos ovários, hipotireoidismo congênito e/ou não tratado (síndrome de Van Wyck-Grombach), tumores produtores de estrogênios, gonadotrofina coriônica humana e gonadotrofinas, bem como com a administração exógena de estrogênios e compostos semelhantes a estrogênios na forma de medicamentos ou com produtos alimentares. A puberdade precoce isossexual independente do GT ocorre na síndrome de McCune-Albright-Braitzev, quando telarca e menarca prematuras se desenvolvem como resultado de uma mutação congênita do gene da proteína receptora (proteína GSα), que causa ativação descontrolada da síntese de estrogênio.

Em meninas com puberdade precoce parcial, a regressão espontânea das características sexuais secundárias é possível, e o desenvolvimento posterior da criança ocorre de acordo com as normas da idade. Por outro lado, a condição de base que causou o aparecimento de uma característica sexual secundária pode, de acordo com o princípio da retroalimentação, ativar estruturas hipotalâmicas e levar à puberdade precoce completa.

Formulários

Não existe uma classificação oficialmente aceita para a puberdade precoce. Atualmente, distingue-se entre puberdade precoce dependente de gonadotrofina (central ou verdadeira) e puberdade precoce independente de gonadotrofina (periférica ou falsa). De acordo com a CID-10, a puberdade precoce dependente de gonadotrofina (dependente de GT) é designada como puberdade precoce de origem central. A puberdade precoce dependente de GT é sempre completa, manifestando-se com todos os sinais da puberdade e fechamento acelerado das zonas de crescimento em meninas menores de 8 anos, mantendo a taxa fisiológica de maturação de outros órgãos e sistemas.

Pacientes com puberdade precoce independente de GT apresentam manifestações isossexuais ou heterossexuais, dependendo da causa da doença. A puberdade precoce independente de GT parcial é caracterizada pelo desenvolvimento prematuro de um dos sinais da puberdade: glândulas mamárias (telarca precoce), pelos pubianos (pubarca precoce), menstruação (menarca precoce) e, menos frequentemente, dois sinais (telarca e menarca).

A telarca prematura é um aumento unilateral ou bilateral das glândulas mamárias até Ma2, segundo Tanner, mais frequentemente da glândula mamária esquerda. Nesse caso, via de regra, não há pigmentação da aréola dos mamilos, não há crescimento de pelos genitais e não aparecem sinais de estrogenização da genitália externa e interna.

Crescimento prematuro de pelos pubianos em meninas de 6 a 8 anos, não associado ao desenvolvimento de outros sinais de puberdade. Se ocorrer crescimento prematuro de pelos pubianos em meninas com virilização da genitália externa, é classificado como puberdade precoce heterossexual independente do hormônio liberador de gonadotrofinas (independente de GnRH).

Menarca precoce é a presença de sangramento uterino cíclico em meninas menores de 10 anos na ausência de outras características sexuais secundárias.

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Diagnósticos puberdade precoce

O principal objetivo do diagnóstico da puberdade precoce é:

• determinação da forma da doença (completa, parcial);
• identificação da natureza da ativação da puberdade precoce (dependente de GT e independente de GT);
• determinação da fonte de secreção excessiva de hormônios gonadotrópicos e esteróides.

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História e exame físico

Métodos obrigatórios para todas as meninas com quaisquer sinais de puberdade precoce:

• coleta de anamnese;
• exame físico e comparação do grau de maturação física e sexual segundo Tanner com padrões de idade;
• medição da pressão arterial em meninas com puberdade precoce heterossexual;
• esclarecimento das características psicológicas do paciente.

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Métodos de laboratório

Determinação dos níveis de FSH, LH, prolactina, TSH, estradiol, testosterona, 17-hidroxiprogesterona (17-OP), sulfato de desidroepiandrosterona (DHEAS), cortisol, T4 livre e T3 livre. Uma única determinação dos níveis de LH e FSH é de pouca utilidade no diagnóstico da puberdade precoce.

Realização de testes que estimulam e suprimem a produção de hormônios esteróides

Um teste com um análogo sintético de GnRH é realizado nas primeiras horas da manhã, após uma noite inteira de sono. Como a secreção de gonadotrofina é pulsada, os valores iniciais de LH e FSH devem ser determinados duas vezes: 15 minutos antes e imediatamente antes da administração do hormônio liberador de gonadotrofina. A concentração basal é calculada como a média aritmética de duas medições. Um medicamento contendo um análogo de GnRH para uso diário (triptorelina) é administrado rapidamente uma vez por via intravenosa na dose de 25-50 mcg/m² ⁽ geralmente 100 mcg), com subsequente coleta de sangue venoso nos períodos basal, 15, 30, 45, 60 e 90 minutos. O nível inicial é comparado com quaisquer 3 valores estimulados mais altos. O aumento máximo nos níveis de LH é geralmente determinado 30 minutos após a administração do medicamento, e de FSH - 60-90 minutos. Um aumento nos níveis de LH e FSH em mais de 10 vezes em relação ao nível inicial ou para valores característicos do período puberal, ou seja, acima de 5–10 UI/l, indica o desenvolvimento de puberdade precoce dependente de GT completa. Um aumento nos níveis de FSH, mantendo concentrações mínimas de LH em resposta a um teste com triptorrelina em pacientes com telarca precoce, indica baixa probabilidade de desenvolvimento de puberdade precoce dependente de GT. Em crianças com outras formas parciais de puberdade precoce, os níveis de LH e FSH após o teste são iguais aos de crianças menores de 8 anos.

Um teste de glicocorticoides menor deve ser realizado em meninas com pubarca precoce se níveis elevados de 17-OP e/ou DHEAS e testosterona forem detectados no sangue venoso. Medicamentos contendo hormônios glicocorticoides (dexametasona, prednisolona) devem ser tomados por via oral por 2 dias. A dose diária de dexametasona deve ser de 40 mcg/kg, e prednisolona em meninas menores de 5 anos - 10 mg/kg, 5-8 anos - 15 mg/kg. Ao realizar o teste, o sangue venoso deve ser coletado pela manhã antes de tomar o medicamento e na manhã do terceiro dia (após o segundo dia de uso). Normalmente, em resposta ao uso do medicamento, o nível de 17-OP, DHEAS e testosterona diminui em 50% ou mais. A ausência de dinâmica das concentrações hormonais sugere a presença de um tumor produtor de andrógenos.

Um teste com ACTH sintético de ação curta ou prolongada (tetracosactida) é realizado quando níveis plasmáticos elevados de 17-OP, DHEAS e níveis baixos ou normais de cortisol são detectados para excluir a forma não clássica de HAC. O teste deve ser realizado em ambiente hospitalar, uma vez que um aumento acentuado da pressão arterial e o desenvolvimento de reações alérgicas são possíveis após a administração do medicamento. A tetracosactida [α-(1-24)-corticotropina] é administrada na dose de 0,25–1 mg por via subcutânea ou intravenosa imediatamente após a coleta de sangue venoso às 8–9 da manhã. Ao administrar um medicamento de ação curta, a amostra é avaliada após 30 e 60 minutos. Após a administração de tetracosactida de ação prolongada, a coleta de sangue venoso é repetida pelo menos 9 horas depois. Ao avaliar os resultados do teste, os níveis iniciais e estimulados de 17-OP e cortisol devem ser comparados. Em pacientes com pubarca precoce, pode-se suspeitar de HAC não clássica se o nível basal de 17-OP aumentar em 20-30% ou em mais de 6 desvios-padrão em relação ao nível basal. O nível de 17-OP estimulado superior a 51 nmol/L é o marcador mais significativo de HAC não clássica. Ao realizar um teste com tetracosactida de liberação prolongada, pode-se focar no índice de discriminação:

D = [0,052×(17-OP2)] + [0,005×(K1)/(17-OP1)] - [0,018×(K2)/(17-OP2),

Onde D é o índice de discriminação; K1 e 17-OP1 são os níveis iniciais de cortisol e 17-OP-progesterona; K2 e 17-OP2 são os níveis hormonais 9 horas após a administração de tetracosactida. O diagnóstico de deficiência não clássica de 21-hidroxilase é considerado confirmado com um índice de discriminação superior a 0,069.

Métodos instrumentais

• Exame de ultrassom dos órgãos genitais internos com avaliação do grau de maturidade do útero e ovários, glândulas mamárias, glândula tireoide e glândulas suprarrenais.
• Radiografia da articulação da mão e punho esquerdos com determinação do grau de diferenciação esquelética (idade biológica) da criança. Comparação da idade biológica e cronológica.
• Exame eletroencefalográfico e ecoencefalográfico para identificar alterações inespecíficas (aparecimento de ritmo patológico, irritação de estruturas subcorticais, aumento da prontidão para convulsões) que mais frequentemente acompanham a puberdade precoce no contexto de distúrbios orgânicos e funcionais do sistema nervoso central.
• A ressonância magnética cerebral ponderada em T2 é indicada para todas as meninas com desenvolvimento mamário antes dos 8 anos, crescimento de pelos pubianos antes dos 6 anos e níveis séricos de estradiol acima de 110 pmol/L para descartar hamartoma e outras lesões expansivas do terceiro ventrículo e da hipófise. A ressonância magnética retroperitoneal e adrenal é indicada para meninas com pubarca prematura.
• Estudo bioquímico do conteúdo de sódio, potássio e cloro no sangue venoso em pacientes com sinais de puberdade precoce heterossexual.

Métodos adicionais

• Estudo citogenético (determinação do cariótipo).
• Teste genético molecular para identificar defeitos específicos no gene ativador da enzima esteroidogênese (21-hidroxilase), sistema HLA em meninas com puberdade precoce heterossexual.
• Exame oftalmológico, incluindo exame do fundo, determinação da acuidade visual e dos campos visuais na presença de sinais característicos da síndrome de McCune-Albright-Braitsev.

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Diagnóstico diferencial

Puberdade precoce dependente de GT

• Variante idiopática (esporádica ou familiar) da doença. O histórico familiar dessas crianças indica desenvolvimento sexual precoce ou prematuro em parentes. A puberdade inicia-se em um momento próximo ao fisiológico, com estirão de crescimento e desenvolvimento precoce das glândulas mamárias. Valores puberais de LH, FSH, estradiol ou resposta puberal à estimulação do hormônio liberador de gonadotrofinas na ausência de patologia orgânica e funcional do sistema nervoso central.
• A variante não neoplásica da doença é encontrada em pacientes com histórico de alterações pós-traumáticas (incluindo trauma de parto), pós-inflamatórias ou congênitas no sistema nervoso central; infecções sofridas no período pré-natal (infecção por citomegalovírus e herpesvírus, toxoplasmose, sífilis, tuberculose, sarcoidose), na infância e na primeira infância (meningite, aracnoidite, encefalite, abscessos ou processos pós-inflamatórios granulomatosos). O estado neuropsiquiátrico mostra sinais de psicossíndrome orgânica: aumento da excitabilidade, desinibição emocional. O exame neurológico revela sintomas de lesão inespecífica do SNC.
• A variante tumoral da doença é formada como resultado do crescimento de um hamartoma hipotalâmico, glioma, ependimoma, cisto aracnoide ou parasitário do assoalho do terceiro ventrículo, adenoma e cisto da hipófise, pinealoma e, muito raramente, no contexto do desenvolvimento de craniofaringioma. Uma característica distintiva da maioria dos tumores é o crescimento benigno e lento na cavidade ventricular, com contato limitado com a parede do terceiro ventrículo, na forma de um pedúnculo estreito. Os sintomas que ocorrem durante o desenvolvimento dos tumores são uniformes e dependem do local de inserção, tamanho e grau de distúrbio do fluxo do líquido cefalorraquidiano. Tumores pequenos, além da puberdade precoce, podem se manifestar clinicamente apenas em crises de cefaleia com grandes intervalos claros. Em crianças, no auge de uma crise de cefaleia, às vezes são observados fraqueza geral, postura fantasiosa devido à rigidez descerebrada e riso forçado (se o tumor estiver localizado próximo à área que regula o riso motor). Ainda menos frequentemente, observam-se convulsões epileptiformes com distúrbios vasomotores e irritação sensorial (tremores semelhantes a calafrios na forma de paroxismos de curta duração, sudorese profusa, aumento da temperatura corporal de subfebril para 38–39 °C; menos frequentemente, perda de consciência e convulsões tônicas). Os transtornos mentais incluem rigidez e apatia, mas podem ocorrer crises de inquietação motora.

Uma consequência direta da síndrome hidrocefálica-hipertensiva são vários sintomas de perda de visão devido ao inchaço dos mamilos, danos ao quiasma óptico ou irritação patológica dos nervos cranianos, principalmente oculomotores (anisocoria, paresia do olhar para cima, etc.). Gliomas múltiplos, incluindo aqueles originários dos núcleos hipotalâmicos, podem causar puberdade precoce em pacientes com neurofibromatose (doença de Recklinghausen). Esta doença, herdada de forma autossômica dominante, é caracterizada pela proliferação focal múltipla de aglomerados de neuróglia e elementos de tecido fibroso (manifestados na pele como manchas lisas cor de café ou placas subcutâneas). Se um dos numerosos neurogliomas estiver localizado no clitóris, pode ser criada uma falsa impressão de masculinização da genitália externa, ou seja, puberdade precoce heterossexual. Os sinais característicos incluem manchas nas axilas e múltiplas lesões viscerais. Defeitos ósseos (cistos, curvaturas) são detectados já no primeiro ano de vida. Espessamentos em forma de haltere nas raízes nervosas espinhais podem causar dor intensa que restringe os movimentos da criança. Convulsões, deficiência visual e retardo mental são possíveis. A puberdade precoce em crianças com neurofibromatose evolui para puberdade precoce completa verdadeira nos primeiros anos de vida.

Na patologia cerebral orgânica, os sintomas da puberdade precoce geralmente aparecem mais tarde ou simultaneamente com o desenvolvimento de sintomas neurológicos. Muitas vezes, o início do crescimento mamário e a menarca coincidem. A puberdade precoce dependente de GT é acompanhada pelo aparecimento de todas as características sexuais secundárias totalmente formadas (Ma4-5/P4-5 de acordo com Tanner) e sempre termina com a menarca prematura. A idade cronológica do início clínico da doença varia de 8 meses a 6,5 anos. Entre todas as meninas com puberdade precoce dependente de GT, apenas 1/3 mantém a sequência e a taxa de puberdade. Nos primeiros anos da doença, o quadro clínico é dominado por sintomas da puberdade dependentes de estrogênio na ausência de sinais dependentes de androgênio (forma isossexual). Glândulas mamárias moderadamente maduras (Ma2 de acordo com Tanner) geralmente aparecem em meninas de 1 a 3 anos simultaneamente em ambos os lados. O início precoce e a rápida progressão das características sexuais secundárias são características do hamartoma hipotalâmico. Em algumas meninas, a doença, tendo começado com o aparecimento das glândulas mamárias (telarca precoce), pode não se manifestar por muito tempo com outros sinais da puberdade. A forma incompleta da puberdade precoce dependente de GT frequentemente persiste até a adrenarca (6 a 8 anos), após a qual ocorrem rapidamente a pubarca e a menarca (em 1 a 2 anos). O exame hormonal revela um aumento nos níveis de estrogênio em um contexto de aumento nos níveis iniciais e estimulados pela triptorelina dos hormônios gonadotrópicos (LH, FSH). Na puberdade precoce dependente de GT, o tamanho do útero e dos ovários (volume acima de 3 mm, alterações estruturais multifoliculares - aparecimento de mais de 6 folículos com diâmetro superior a 4 mm) corresponde aos das meninas na idade puberal. Em meninas menstruadas com puberdade precoce, o volume de ambos os ovários e o tamanho do útero correspondem aos indicadores da maturidade sexual. Em todas as pacientes com puberdade precoce dependente de GT, o desenvolvimento acelerado do sistema esquelético leva a um avanço da idade óssea em 2 ou mais anos e ao rápido fechamento subsequente das zonas de crescimento. No início da puberdade, essas meninas estão significativamente à frente de seus pares em desenvolvimento físico, mas já na adolescência apresentam um físico displásico devido a membros curtos e uma pelve óssea larga, uma coluna longa e uma cintura escapular estreita. Uma exceção são as meninas com puberdade precoce dependente de GT com síndrome de Russell-Silver. Essa doença hereditária é caracterizada por retardo do crescimento intrauterino, comprometimento da formação dos ossos do crânio (face triangular) e do esqueleto (assimetria acentuada do tronco e membros com baixa estatura) na primeira infância. A doença ocorre com produção moderadamente excessiva de gonadotrofinas. Recém-nascidos a termo com essa patologia apresentam comprimento e peso corporal insuficientes (geralmente menos de 2.000 g) e ficam atrás de seus pares em crescimento em todas as fases da vida. No entanto,A idade óssea e a idade cronológica dessas crianças coincidem. A forma completa da puberdade precoce se desenvolve em meninas com síndrome de Russell-Silver por volta dos 5 a 6 anos de idade.

Em meninas com a forma completa de puberdade precoce dependente de GT, o desenvolvimento mental, emocional e intelectual, apesar da idade adulta externa, corresponde à idade do calendário.

Formas completas podem ocorrer em meninas com puberdade precoce independente de GT, bem como após radiação e quimioterapia ou após tratamento cirúrgico de tumores cerebrais intracranianos.

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Puberdade precoce independente de GT (isossexual)

Telarca prematura. O aumento seletivo das glândulas mamárias é mais frequentemente observado em meninas com menos de 3 e mais de 6 anos de idade. Como regra, não há pigmentação da aréola dos mamilos, crescimento de pelos genitais e sinais de estrogenização da genitália externa e interna. Na anamnese de meninas com telarca prematura, como regra, não há dados sobre patologia macroscópica nos períodos pré-natal e pós-natal. O desenvolvimento físico corresponde à idade. O avanço da maturação do sistema esquelético não excede 1,5 a 2 anos e não progride mais. Em alguns casos, meninas com telarca prematura apresentam surtos episódicos de secreção de FSH e estradiol em contraste com os níveis pré-púberes de LH. Em meninas com telarca prematura isolada, os folículos são encontrados nos ovários em 60 a 70% dos casos, às vezes atingindo 0,5 a 1,5 cm de diâmetro. No estado hormonal de crianças, os desvios dos indicadores de LH e FSH, considerados normais para a idade, estão frequentemente ausentes. No teste de GnRH, detecta-se um aumento da resposta de FSH em meninas com telarca precoce em comparação com meninas saudáveis. A resposta de LH é de natureza pré-puberal. A telarca precoce não é acompanhada por desenvolvimento físico acelerado. Geralmente, as glândulas mamárias diminuem de tamanho de forma independente para o normal em um ano, mas em alguns casos permanecem aumentadas até a puberdade. A instabilidade da regulação gonadotrópica pode levar à progressão do desenvolvimento sexual em 10% das pacientes.

Menarca precoce é a ocorrência de sangramento menstrual cíclico em meninas menores de 10 anos, na ausência de outras características sexuais secundárias. As causas dessa condição não são especificadas. O estudo da anamnese (uso de medicamentos hormonais, ingestão de grandes quantidades de fitoestrógenos com alimentos) auxilia no diagnóstico. A altura e a idade óssea das meninas correspondem à idade cronológica. Durante o exame, um aumento transitório nos níveis de estrogênio é frequentemente detectado durante períodos de secreção sanguinolenta acíclica do trato genital.

A pubarca precoce é mais comum em meninas de 6 a 8 anos. A pubarca precoce isolada em meninas pode ser causada pela conversão excessiva de testosterona (mesmo em valores normais) no metabólito ativo diidrotestosterona no sangue periférico. A diidrotestosterona interrompe o ritmo natural de desenvolvimento do folículo piloso sebáceo, mantendo-o em fase de crescimento. O desenvolvimento sexual e físico de meninas com atividade aumentada da 5α-redutase não difere das normas da idade. O aumento moderado do clitóris é possível, portanto, por muito tempo, essa forma de pubarca precoce foi designada como idiopática ou constitucional. O crescimento prematuro de pelos pubianos pode ser causado pelo aumento da formação periférica de testosterona em um contexto de aumento prematuro na secreção de andrógenos adrenais. Um marcador de pubarca precoce é um aumento no nível de DHEAS para o nível puberal. A pubarca precoce é classificada como uma condição não progressiva que não afeta a taxa de puberdade normal. A idade óssea e a altura quase sempre correspondem à idade do calendário e, se estiverem acima dela, não mais do que 2 anos. As meninas não apresentam sinais de influência estrogênica: o tecido glandular das glândulas mamárias e o tamanho da genitália interna correspondem à idade. Os parâmetros hormonais (gonadotrofinas, estradiol) correspondem aos de crianças pré-púberes; frequentemente, o nível de DHEAS no soro sanguíneo está elevado aos valores puberais. Ao examinar crianças com pubarca precoce, são detectadas as chamadas formas não clássicas (tardias, pós-natais, apagadas ou puberais) de HAC. A pubarca precoce costuma servir como o primeiro marcador de uma série de distúrbios metabólicos que levam ao desenvolvimento da síndrome metabólica em mulheres sexualmente maduras.

A síndrome de Van Wyck-Grombach se desenvolve em crianças com hipotireoidismo primário descompensado. A deficiência primária grave de ambos os hormônios tireoidianos (tiroxina e triiodotironina) causa retardo de crescimento, constituição física desproporcional e atraso no desenvolvimento do esqueleto facial (ponte nasal larga e afundada, subdesenvolvimento do maxilar inferior, testa grande, fontanela posterior aumentada). O histórico do paciente inclui aparecimento tardio e troca tardia de dentes. Os primeiros sintomas da doença são inespecíficos, a criança se alimenta mal, raramente chora, a icterícia persiste por mais tempo no período neonatal, hipotonia muscular, macroglossia, hérnia umbilical, constipação e sonolência são observados. Mais tarde no curso clínico da doença, os pacientes não tratados desenvolvem reflexos tendinosos lentos e diminuição da força muscular, pele seca, bradicardia, hipotensão, voz baixa e áspera, atraso no desenvolvimento psicomotor e deficiências intelectuais pronunciadas, até cretinismo, obesidade e mixedema. A idade óssea está 2 ou mais anos à frente da idade do calendário, e características sexuais secundárias prematuras são observadas. O exame hormonal revela aumento da secreção de prolactina, e alterações policísticas ou o aparecimento de cistos foliculares individuais são frequentemente encontrados nos ovários. O crescimento de pelos sexuais ocorre com muito menos frequência, e a puberdade prematura se completa.

A puberdade precoce na síndrome de McCune-Albright-Brajtsev geralmente começa com sangramento uterino que aparece precocemente (em média aos 3 anos) e muito antes da telarca e da pubarca. As pacientes são caracterizadas pela presença de manchas pigmentares assimétricas na pele que lembram um mapa geográfico de cor café claro, displasia fibrocística múltipla dos ossos tubulares e da abóbada craniana. A função tireoidiana é frequentemente prejudicada nessa síndrome (bócio nodular), sendo acromegalia e hipercorticismo muito menos comuns. Uma característica da SPP no contexto da síndrome de McCune-Albright-Brajtsev é o curso ondulatório da doença, com aumento transitório dos níveis de estrogênio no soro sanguíneo para valores puberais, com baixos níveis (pré-puberais) de hormônios gonadotrópicos (LH, FSH).

Tumores produtores de estrogênio (tumor de células da granulosa, luteoma), cistos foliculares dos ovários e glândulas suprarrenais. Na infância, os cistos foliculares ovarianos são os mais comuns. O diâmetro desses cistos varia de 2,5 a 7 cm, mas na maioria das vezes é de 3 a 4 cm. No contexto de um cisto folicular, os sintomas clínicos se desenvolvem rapidamente. Nas meninas, ocorre pigmentação das aréolas e mamilos, crescimento acelerado das glândulas mamárias e do útero, seguido pelo aparecimento de secreção sanguinolenta do trato genital sem o desenvolvimento de pelos genitais. Uma aceleração perceptível do desenvolvimento físico é frequentemente observada. Os cistos foliculares podem sofrer desenvolvimento reverso independente dentro de 1,5 a 2 meses. Com a regressão espontânea ou após a remoção do cisto, observa-se uma diminuição gradual das glândulas mamárias e do útero. No entanto, em caso de recidivas ou cistos de grande tamanho, as flutuações nos efeitos estrogênicos podem causar ativação da região hipotálamo-hipofisária com o desenvolvimento de uma forma completa de puberdade precoce. Ao contrário da puberdade precoce, que ocorre no contexto do desenvolvimento autônomo de um cisto ovariano folicular, na verdadeira puberdade precoce, a remoção do cisto não permite o retorno da atividade do sistema reprodutivo ao nível correspondente à idade do calendário. Tumores de células granulosas e estromais, hiperplasia e hipertecose estromais, teratoblastomas com elementos de tecido hormonalmente ativo, corionepiteliomas e tumores de células lipídicas dos ovários são raros em meninas, mas se tornaram a segunda causa mais comum de secreção autônoma de estrogênios, capazes de causar o aparecimento de sinais de puberdade precoce. Em alguns casos, os estrogênios podem ser secretados por gonadoblastomas localizados nas gônadas em forma de cordão, cistoadenomas e cistoadenocarcinomas dos ovários. Frequentemente, a sequência de aparecimento das características sexuais secundárias é distorcida (a menarca precoce precede a telarca com pubarca oportuna). O sangramento uterino é predominantemente acíclico, o crescimento dos pelos sexuais está ausente (nos estágios iniciais) ou é fracamente expresso. Os exames clínicos e laboratoriais revelam um aumento do tamanho do útero até a maturidade sexual, um aumento unilateral do tamanho do ovário ou da glândula adrenal com níveis elevados de estradiol no soro sanguíneo periférico, em contraste com os valores pré-puberais de gonadotrofinas. Uma característica distintiva da puberdade precoce, que surge em um contexto de tumores produtores de estrogênio, é a ausência ou um ligeiro avanço da idade biológica (óssea) em relação à idade civil (não mais de 2 anos).

Puberdade precoce independente de GT (heterossexual)

Puberdade precoce no contexto da hiperplasia congênita. A produção excessiva de andrógenos, especialmente a androstenediona, causa a virilização de meninas já no período pré-natal – desde a hipertrofia clitoriana (estágio I segundo Prader) até a formação de um micropênis (estágio V segundo Prader) com uma abertura uretral na cabeça do clitóris/pênis. As meninas adquirem características heterossexuais. A presença de um seio urogenital recobrindo o vestíbulo vaginal aprofundado, um períneo alto e o subdesenvolvimento dos pequenos e grandes lábios podem levar ao fato de que, ao nascer, a criança às vezes é erroneamente registrada como um menino com hipospádia e criptorquidia. Mesmo com masculinização pronunciada, o conjunto cromossômico em crianças com hiperplasia congênita é o cromossomo 46 XX e o desenvolvimento do útero e dos ovários ocorre de acordo com o sexo genético. Aos 3-5 anos de idade, as manifestações da puberdade precoce heterossexual se juntam aos sinais de masculinização congênita. O crescimento de pelos sexuais e a acne aparecem na pele do rosto e das costas. Sob a influência excessiva de esteroides androgênicos, principalmente DHEAS, as meninas experimentam um estirão de crescimento correspondente à magnitude do estirão puberal, mas aos 10 anos de idade, as pacientes param de crescer devido à fusão completa das fendas epifisárias. A desproporção no desenvolvimento físico é expressa pela baixa estatura devido a membros curtos e volumosos. Ao contrário das meninas com SPP dependente de GT, que também apresentam baixa estatura, as pacientes com puberdade precoce, em um contexto de HAC, apresentam características físicas masculinas (cintura escapular larga e pelve estreita em forma de funil). O efeito anabólico do DHEAS e da androstenediona leva à compactação do tecido adiposo e à hipertrofia muscular. As meninas parecem "pequenos Hércules". A virilização progressiva é acompanhada pelo crescimento de pelos no rosto e nos membros, ao longo da linha média do abdômen e das costas, a voz torna-se áspera e a cartilagem cricoide aumenta de tamanho. As glândulas mamárias não estão desenvolvidas, a genitália interna permanece estável, com tamanho pré-puberal. Sinais de puberdade dependentes de andrógenos predominam no quadro clínico. A presença de irmãos com puberdade precoce ou irmãs com manifestações clínicas de virilização na família, bem como indícios de masculinização da genitália externa desde o período neonatal, permite supor HAC. Nos casos de detecção de crescimento prematuro de pelos genitais em combinação com outros sinais de virilização em meninas com puberdade precoce heterossexual, é necessário esclarecer o tipo de defeito enzimático. Na forma clássica de HAC associada à deficiência de 21-hidroxilase, os níveis basais de 17-OH e andrógenos adrenais, especialmente a androstenediona, estão elevados, com níveis normais ou elevados de testosterona e DHEAS e baixos níveis de cortisol. A deficiência grave de 21-hidroxilase leva à limitação significativa da síntese de desoxicortisol e de desoxicorticosterona.o que por sua vez causa o desenvolvimento de manifestações clínicas de deficiência de aldosterona. A deficiência de mineralocorticoides causa o desenvolvimento precoce da forma perdedora de sal da HAC, que é causada por uma deficiência significativa de 21-hidroxilase (síndrome de Debré–Fiebiger).

Para a detecção oportuna desta forma de HAC em meninas com puberdade precoce heterossexual independente do GT, é necessário medir a pressão arterial e, se estiver elevada, estudar o conteúdo de potássio, sódio e cloro no plasma sanguíneo. Um dos primeiros sintomas clínicos das variantes não clássicas de HAC é a pubarca acelerada. O exame ecográfico permite detectar aumento bilateral das glândulas suprarrenais, insignificante na forma não clássica ou significativo na variante clássica, excedendo os padrões de idade. Se houver dificuldades na interpretação do nível basal de hormônios esteroides (aumento moderado no nível de 17-OP e DHEAS no soro sanguíneo) em pacientes com suspeita de variante não clássica de HAC, um teste com ACTH sintético (tetracosactida) é realizado. O exame genético aprofundado com tipagem HLA permite esclarecer o sexo genético da criança, confirmar o diagnóstico de HAC, identificar se a menina pertence a portadores hetero ou homozigotos do defeito e prever o risco de recorrência da doença na prole.

Puberdade precoce devido a um tumor produtor de andrógenos no ovário (arrenoblastoma, teratoma) ou na glândula adrenal. A característica desta forma de puberdade precoce é a progressão constante dos sintomas de hiperandrogenemia (adrenarca precoce, oleosidade da pele e do couro cabeludo, acne simples múltipla na face e no dorso; barifonia, odor pronunciado de suor). Um tumor produtor de andrógenos nos ovários ou nas glândulas suprarrenais deve ser descartado principalmente em pacientes com puberdade precoce que apresentam um rápido aumento do clitóris na ausência de sintomas de virilização ao nascimento. A sequência de aparecimento das características sexuais secundárias é interrompida, e a menarca geralmente está ausente. Ultrassonografia e ressonância magnética do espaço retroperitoneal e dos órgãos pélvicos revelam um aumento de um dos ovários ou das glândulas suprarrenais. O ritmo diário preservado de secreção de esteroides (cortisol, 17-OP, testosterona, DHEAS), determinado no soro sanguíneo (às 8h e às 23h), permite excluir a produção autônoma de esteroides pelas glândulas suprarrenais. Os testes hormonais mostram que o nível de esteroides androgênicos (testosterona, androstenediona, 17-hidroxiprogesterona, DHEAS) é dezenas de vezes superior aos padrões da idade.

Tratamento puberdade precoce

O objetivo do tratamento para puberdade precoce dependente de HT é:

• Regressão de características sexuais secundárias, supressão da função menstrual em meninas.
• Supressão das taxas de maturação óssea acelerada e melhora do prognóstico de crescimento.

A terapia medicamentosa para formas de puberdade precoce independentes de GT causadas por cistos foliculares ou tumores produtores de hormônios dos ovários ou glândulas suprarrenais que persistem por mais de 3 meses, bem como tumores intracranianos (exceto hamartoma hipotalâmico), ainda não foi desenvolvida. O principal método terapêutico é o tratamento cirúrgico.

Indicações para hospitalização

• Para tratamento cirúrgico de lesões expansivas do cérebro em um hospital neurocirúrgico especializado.
• Para tratamento cirúrgico de lesões expansivas das glândulas suprarrenais, lesões hormonalmente ativas dos ovários e fígado.
• Para realizar um teste de tetracosactida (ACTH).

Tratamento não medicamentoso

Não há dados que confirmem a conveniência da terapia não medicamentosa na detecção de lesões ocupantes de espaço do sistema nervoso central (exceto hamartoma hipotalâmico), tumores hormonalmente ativos das glândulas supra-renais, ovários, bem como cistos ovarianos foliculares que persistem por mais de 3 meses.

Tratamento medicamentoso

O principal tipo de terapia medicamentosa patogeneticamente comprovada para a puberdade precoce dependente de GT é o uso de análogos de GnRH de ação prolongada, que promovem a rápida dessensibilização dos gonadotrofos hipofisários, a diminuição dos níveis de gonadotrofinas e, por fim, a diminuição dos níveis de esteroides sexuais. A terapia com análogos de GnRH é realizada em crianças com puberdade precoce dependente de GT com rápida progressão das manifestações clínicas da doença (aceleração da idade óssea em mais de 2 anos e aceleração da taxa de crescimento em mais de 2 desvios-padrão), com o aparecimento de outros sinais de puberdade em crianças com formas parciais de puberdade precoce independente de GT, na presença de menstruação repetida em meninas menores de 7 anos.

O uso de agonistas de GnRH para melhorar o prognóstico final do crescimento é aconselhável em uma idade óssea de no máximo 11,5 a 12 anos. O efeito da terapia agonista após a ossificação das zonas de crescimento (12 a 12,5 anos) não só é pouco expresso, como também pode ser desfavorável.

Para crianças com peso superior a 30 kg, utiliza-se a dose completa de 3,75 mg; para crianças com peso inferior a 30 kg, utiliza-se a meia dose de triptorelina ou buserelina. O medicamento é administrado por via intramuscular uma vez a cada 28 dias até os 8–9 anos de idade. É possível o uso transnasal do análogo de GnRH de curta duração, a buserelina. A dose diária é de 900 mcg para crianças com peso superior a 30 kg ou 450 mcg para crianças com peso inferior a 30 kg (1 injeção 3 vezes ao dia); se os sintomas da puberdade precoce não forem aliviados, a dose diária pode ser aumentada para 1350 mcg ou 900 mcg (2 injeções 3 vezes ao dia), dependendo do peso corporal da criança. Observa-se uma dinâmica positiva confiável dos sintomas clínicos da doença durante os primeiros 6 meses de tratamento. A eficácia da terapia é monitorada 3 a 4 meses após o seu início, repetindo o teste com agonistas de GnRH. A terapia é reversível. Os níveis de gonadotrofinas e hormônios sexuais retornam aos valores basais 3 a 12 meses após a última injeção, e a função menstrual em meninas é restaurada 0,5 a 2 anos após a interrupção do tratamento. Com o uso prolongado, lesões nas epífises femorais são raras.

Progestogênios (medroxiprogesterona, ciproterona) são usados para prevenir sangramento uterino no contexto da puberdade precoce progressiva independente do trato gastrointestinal (TG). O efeito terapêutico se deve ao efeito antiestrogênico no endométrio, com efeito fraco nos sintomas da puberdade. No tratamento da puberdade verdadeira, a eficácia é baixa. A medroxiprogesterona na dose diária de 100-200 mg/m² ^é administrada por via intramuscular, duas vezes por semana. Com o uso prolongado, podem ocorrer sintomas de hipercorticismo, devido à atividade glicocorticoide do progestogênio. A dose diária de ciproterona é de 70-150 mg/ ^m². O uso prolongado do medicamento apenas atrasa a maturação óssea, sem afetar o prognóstico final do crescimento, mas pode levar ao enfraquecimento da resistência ao estresse como resultado da inibição da secreção de glicocorticoide no córtex adrenal.

Telarca isolada prematura

Não há dados que sustentem o uso de medicamentos para telarca precoce. Recomenda-se o monitoramento anual e a suspensão temporária da vacinação em meninas com telarca precoce, dada a possibilidade de aumento das mamas após a vacinação.

Na telarca isolada com função tireoidiana diminuída, na síndrome de Van Wyck-Grombach, a terapia de reposição patogênica com hormônios tireoidianos é indicada. De acordo com o padrão internacional, a dose diária é calculada levando em consideração a área de superfície corporal (ASC), que é calculada pela fórmula: ASC = M ^0,425 × P ^0,725 × 71,84 × ^10-4,

Onde M é peso corporal, kg; P é altura, cm. Com este cálculo, a dose diária de levotiroxina sódica em crianças menores de 1 ano é de 15–20 μg/m2 ^, acima de 1 ano - 10–15 μg/m2 ^. A levotiroxina sódica é usada continuamente - pela manhã com o estômago vazio 30 minutos antes das refeições sob o controle do nível de TSH e tiroxina livre (T4) no soro sanguíneo pelo menos uma vez a cada 3–6 meses. Os critérios para a adequação do tratamento são níveis normais de TSH e T4, dinâmica de crescimento normal e inibição da idade óssea, desaparecimento da secreção sanguinolenta do trato genital, desenvolvimento reverso das características sexuais secundárias, ausência de constipação, restauração do pulso e normalização do desenvolvimento mental.

Pubescência prematura

Não há dados que sustentem a recomendação do tratamento medicamentoso para pubarca precoce. Medidas preventivas são tomadas para formar um estereótipo de alimentação saudável e prevenir o ganho de peso:

• reduzir a quantidade de alimentos ricos em carboidratos refinados e gorduras saturadas na dieta. A quantidade total de gordura na dieta diária não deve exceder 30%;
• combater a inatividade física e manter uma relação peso-altura normal com a ajuda de exercícios físicos regulares;
• evite estresse mental e físico nas horas da noite, garanta que a duração do sono noturno seja de pelo menos 8 horas.

Síndrome de McCune-Albright-Braitsev

A terapia patogênica não foi desenvolvida. Em caso de sangramento frequente e maciço, a ciproterona pode ser usada. A dose diária de acetato de ciproterona é de 70–150 mg/m² ^. O acetato de ciproterona tem um efeito antiproliferativo no endométrio, o que leva à cessação da menstruação, mas não previne a formação de cistos ovarianos. Em caso de cistos ovarianos foliculares recorrentes, o tamoxifeno é usado em uma dose diária de 10–30 mg, que é capaz de se ligar aos receptores nucleares e controlar os níveis de estrogênio em pacientes com síndrome de McCune-Albright-Braitsev. O uso do medicamento por mais de 12 meses contribui para o desenvolvimento de leucopenia, trombocitopenia, hipercalcemia, alterações no tônus dos pequenos vasos e, como consequência, o desenvolvimento de retinopatia. Um tratamento medicamentoso alternativo é o uso do inibidor de aromatase de primeira geração testolactona. O mecanismo de ação do medicamento se resume à inibição da aromatase e, consequentemente, à diminuição da conversão de androstenediona em estrona e de testosterona em estradiol. O medicamento é altamente tóxico, portanto seu uso em crianças é limitado.

Puberdade precoce independente de GT (heterossexual)

Na puberdade precoce heterossexual com HAC sem sinais de perda de sal, o tratamento mais eficaz é iniciado antes dos 7 anos de idade. Ao tratar crianças com HAC, é necessário evitar o uso de medicamentos de ação prolongada (dexametasona) e calcular a dose do medicamento utilizado, equivalente à hidrocortisona. As doses diárias iniciais de glicocorticoides devem ser 2 vezes maiores que a dose de cortisona, proporcionando supressão completa da produção de ACTH. Para meninas menores de 2 anos, as doses diárias iniciais de prednisolona são 7,5 mg/m2 ^, na idade de 2 a 6 anos - 10 a 20 mg/ ^m2, acima de 6 anos - 20 mg/m2 ^. A dose diária de manutenção de prednisolona para meninas menores de 6 anos é de 5 mg/m2 ^, acima de 6 anos - 5 a 7,5 mg/ ^m2. Atualmente, o medicamento de escolha para o tratamento da forma viril da HAC em meninas com mais de 1 ano de idade é a hidrocortisona. É prescrita na dose diária de 15 mg/m² ^em 2 doses para meninas menores de 6 anos e 10 mg/m² ^para meninas maiores de 6 anos. Para a supressão máxima da secreção de ACTH, os glicocorticoides devem ser tomados após as refeições com bastante líquido, 2/3 da dose diária pela manhã e 1/3 da dose antes de dormir por toda a vida. A dose de glicocorticoides é gradualmente reduzida somente após a normalização dos parâmetros laboratoriais. A dose mínima de manutenção eficaz de glicocorticoides é monitorada pelo nível de 17-OP e cortisol no sangue coletado às 8h, e mineralocorticoides - pela atividade da renina plasmática. No caso de zonas de crescimento fechadas, a hidrocortisona deve ser substituída por prednisolona (4 mg/m² ⁾ ou dexametasona (0,3 mg/m² ⁾. É importante chamar a atenção especial dos familiares da menina para o fato de que, em caso de estresse, doença aguda, cirurgia, mudanças climáticas, excesso de trabalho, envenenamento e outras situações que sobrecarreguem o corpo, deve-se tomar uma dose dupla do medicamento. É necessário oferecer aos familiares a compra de uma pulseira para a menina, indicando o diagnóstico e a dose máxima eficaz de hidrocortisona, que deve ser administrada em casos de risco de vida.

Na puberdade precoce heterossexual, com histórico de hiperplasia adrenal congênita com sinais de perda de sal na infância e na forma perdedora de sal da hiperplasia congênita do córtex adrenal, recomenda-se o uso de fludrocortisona, o único glicocorticoide sintético que repõe a deficiência de mineralocorticoide. A terapia é realizada levando-se em consideração a atividade da renina plasmática. A dose diária inicial do medicamento é de 0,3 mg. A dose diária total deve ser tomada na primeira metade do dia. Em seguida, ao longo de vários meses, a dose diária é reduzida para 0,05-0,1 mg. A dose diária de manutenção para crianças menores de 1 ano é de 0,1-0,2 mg, e para maiores de 1 ano, de 0,05-0,1 mg. Em casos moderados a graves, recomenda-se a prescrição de uma dose combinada de comprimidos de hidrocortisona de 15 a 20 mg pela manhã, juntamente com 0,1 mg de fludrocortisona, e apenas 5 a 10 mg de hidrocortisona à tarde. A dieta diária de meninas com a forma de HAC que desperdiça sal deve incluir 2–4 g de sal de cozinha.

No caso de puberdade precoce heterossexual no contexto de hiperplasia congênita do córtex adrenal com ativação secundária do sistema hipotálamo-hipófise-ovariano, os glicocorticoides devem ser combinados com análogos de GnRH - triptorelina ou buserelina na dose de 3,75 mg por via intramuscular uma vez a cada 28 dias até a idade de 8-9 anos.

Tratamento cirúrgico

Métodos de tratamento cirúrgico são utilizados em crianças com puberdade precoce que se desenvolvem em um contexto de tumores hormonalmente ativos das glândulas suprarrenais, ovários e lesões expansivas do sistema nervoso central; no entanto, a remoção da neoplasia não leva à regressão da puberdade precoce. O hamartoma hipotalâmico é removido apenas de acordo com indicações neurocirúrgicas rigorosas. Cistos ovarianos foliculares produtores de estrogênio que persistem por mais de 3 meses estão sujeitos à remoção cirúrgica obrigatória. O tratamento cirúrgico é utilizado quando é necessário corrigir a estrutura da genitália externa em meninas com puberdade precoce heterossexual em um contexto de HAC. Um clitóris com formato de pênis ou hipertrofiado deve ser removido imediatamente após o diagnóstico, independentemente da idade da criança. É mais aconselhável dissecar o seio urogenital após o aparecimento de sinais de estrogenização dos genitais - aos 10-11 anos. O uso prolongado de glicocorticoides e os efeitos estrogênicos naturais contribuem para o afrouxamento dos tecidos perineais, o que facilita significativamente a operação de formação da entrada da vagina.

Indicações para consulta com outros especialistas

• Consulta com neurocirurgião em caso de detecção de lesões expansivas do sistema nervoso central para decidir sobre a conveniência de tratamento cirúrgico.
• Consulta com um endocrinologista para esclarecer o estado funcional da glândula tireoide em pacientes com sinais clínicos de hipotireoidismo, hipertireoidismo, aumento difuso da glândula tireoide; além disso, todos os pacientes com síndrome de McCune-Albright-Braitsev para excluir patologia concomitante do sistema endócrino.
• Consulta com neurologista para esclarecimento do estado neurológico de pacientes com formas centrais de puberdade precoce na ausência de patologia orgânica do sistema nervoso central.
• Consulta com um oncologista se houver suspeita de malignidade de uma lesão ocupante de espaço nos ovários ou nas glândulas suprarrenais.

Gerenciamento adicional do paciente

Independentemente do tipo de medicamento, a condição indispensável para o sucesso do efeito terapêutico da puberdade precoce independente de GT completa, verdadeira ou secundária, é a observância do princípio da continuidade e duração da terapia, uma vez que a interrupção do tratamento após 3 a 4 meses causa o desaparecimento da supressão gonadotrópica e a retomada dos processos puberais. A terapia deve ser realizada até a idade mínima de 8 a 9 anos. Após a interrupção do tratamento, as meninas devem ser registradas com um ginecologista pediátrico até o final do desenvolvimento sexual. Todas as crianças diagnosticadas com puberdade precoce requerem observação dinâmica (pelo menos uma vez a cada 3 a 6 meses) antes do início e durante todo o período da puberdade fisiológica. A idade óssea é determinada em meninas com qualquer forma de puberdade precoce uma vez por ano. Meninas que recebem GnRH devem ser observadas uma vez a cada 3 a 4 meses até que a puberdade cesse completamente (normalização da taxa de crescimento, redução ou cessação do desenvolvimento da glândula mamária, supressão da síntese de LH e FSH). O teste de GnRH deve ser realizado dinamicamente pela primeira vez após 3-4 meses de terapia e, depois, uma vez por ano.

Prevenção

Não há evidências que sustentem a existência de medidas desenvolvidas para prevenir a puberdade precoce em meninas.

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Previsão

Em caso de puberdade precoce, o crescimento de tumores malignos no cérebro, ovários e glândulas suprarrenais pode levar à morte.

Observou-se uma melhora significativa no prognóstico do crescimento em pacientes com qualquer forma de puberdade precoce com o início precoce da terapia. O diagnóstico tardio e o início prematuro do tratamento pioram significativamente o prognóstico do crescimento em pacientes com puberdade precoce dependente de GT e provocam a transformação da doença em uma forma completa, ou seja, puberdade precoce parcial independente de GT.

Pacientes com neoplasias apresentam prognóstico desfavorável, devido à alta porcentagem de malignidade dos tumores de células germinativas. A irradiação de tumores de localização intracraniana pode levar ao desenvolvimento de insuficiência hipofisária com subsequentes distúrbios endócrinos, exigindo métodos adequados de reabilitação endócrina.

A telarca prematura só evolui para puberdade precoce verdadeira em 10% dos casos.

Não há dados confiáveis sobre fertilidade e saúde reprodutiva em mulheres com histórico de puberdade precoce.

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