Patogénese da miopatia inflamatória

A presença de infiltrados inflamatórios na dermatomiosite, polimiosite e miosite por corpos de inclusão indica, principalmente, a importância dos mecanismos autoimunes na patogênese dessas doenças. Estudos com antígenos HLA demonstraram que pacientes com dermatomiosite e polimiosite apresentam, com maior frequência, o antígeno HLA-DR3 em desequilíbrio de ligação com o HLA-B8. No entanto, em nenhuma dessas doenças foi possível identificar um antígeno específico o suficiente para atender aos critérios de uma doença autoimune.

Na dermatomiosite, observa-se angiopatia grave dos vasos intramusculares com infiltração acentuada de linfócitos B, e na parede vascular perimisial, depósitos de imunoglobulinas e do componente C3 do complemento estão presentes. Componentes do complexo de ataque à membrana (MAC) do complemento C5b-9 podem ser detectados imuno-histoquimicamente usando microscopia óptica e eletrônica. Macrófagos e linfócitos T citotóxicos também estão presentes, mas em menor extensão. Esses dados indicam que o dano dependente do complemento aos capilares intramusculares é mediado por imunoglobulinas ou complexos imunes e provavelmente leva a uma diminuição da densidade capilar com o desenvolvimento de isquemia, microinfartos e subsequente dano muscular inflamatório. Na dermatomiosite (mas não na polimiosite), diferenças locais na atividade das citocinas são detectadas ao estudar a expressão do transdutor de sinal e ativador da transcrição 1 (STAT 1). A concentração desse composto é especialmente alta nas fibras musculares perifasciculares atróficas. Como o interferon gama é conhecido por ativar o STAT 1 in vitro, é possível que ele, juntamente com a isquemia, cause o desenvolvimento de alterações patológicas nas fibras musculares perifasciculares na dermatomiosite.

Na polimiosite, diferentemente da dermatomiosite, os mecanismos imunológicos humorais são menos importantes que os celulares, e o principal alvo do ataque imunológico é o endomísio, não o perimísio. As fibras musculares não necróticas são circundadas e infiltradas por linfócitos citotóxicos CD8 ⁺, cuja oligoclonalidade é revelada pela tipagem do receptor de células T. Linfócitos B, linfócitos CD ⁺ e macrófagos são menos comuns nas áreas afetadas do endomísio. Esses dados indicam que o dano à fibra muscular na polimiosite é mediado por linfócitos CD8 ⁺ citotóxicos, que reconhecem peptídeos antigênicos associados às moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) I na superfície da fibra muscular. Um dos mecanismos de dano à fibra muscular por células citotóxicas é a liberação do mediador perforina. No estudo de biópsias musculares obtidas de pacientes com dermatomiosite e polimiosite, utilizando PCR semiquantitativa, imuno-histoquímica e microscopia confocal a laser, constatou-se que, em quase 50% dos linfócitos CD8 ⁺, o vetor de orientação da perforina está direcionado para a fibra muscular com a qual esses linfócitos estão em contato. Na dermatomiosite, a perforina no citoplasma das células T inflamatórias apresentou orientação mais caótica. Assim, a interação entre o antígeno na superfície da fibra muscular e o receptor da célula T pode iniciar a secreção de perforina, que causa dano à fibra muscular na polimiosite.

Outro possível mecanismo de dano às fibras musculares envolve a ativação do Fas, que inicia uma cascata de morte celular programada (apoptose). Esse processo foi estudado em três pacientes com dermatomiosite, cinco pacientes com polimiosite, quatro pacientes com FC e três pacientes com distrofia muscular de Duchenne (DMD). O Fas não foi detectado no músculo controle, mas foi detectado em fibras musculares e células inflamatórias em todas as quatro doenças. Na polimiosite e na FC, o Fas foi detectado em uma porcentagem maior de fibras musculares do que na dermatomiosite e na DMD. No entanto, a vitamina B12, que protege as células da apoptose, também foi detectada em uma porcentagem maior de fibras na polimiosite e na miosite por corpos de inclusão. Assim, a sensibilidade potencial à apoptose induzida por Fas pode ser contrabalançada pelo efeito protetor aprimorado da vitamina B12. Deve-se notar que atualmente não há evidências de que uma cascata apoptótica se desenvolva em fibras musculares ou células inflamatórias na polimiosite, dermatomiosite ou miosite por corpos de inclusão.

A necrose das fibras musculares também ocorre na polimiosite, mas é menos significativa do que o dano às fibras não necróticas. Macrófagos podem predominar em áreas necróticas, enquanto linfócitos CD8+ são muito menos comuns. Assim, um processo imunológico humoral também pode ocorrer na polimiosite, com dano às fibras musculares mediado por anticorpos e possivelmente por complemento, em vez de linfócitos T citotóxicos.

O antígeno que desencadeia a resposta imune na polimiosite permanece desconhecido até o momento. Sugere-se que vírus possam desempenhar um papel provocador, mas todas as tentativas de isolar antígenos virais específicos do músculo na polimiosite falharam. No entanto, há sugestões de que vírus ainda possam estar envolvidos no início de uma reação autoimune contra antígenos musculares em indivíduos suscetíveis. Os corpos de inclusão na miosite por corpos de inclusão foram inicialmente identificados como "estruturas semelhantes a mixovírus", mas nenhuma evidência adicional de uma origem viral para as inclusões ou filamentos em Mstrong foi encontrada. No entanto, na miosite por corpos de inclusão, assim como na polimiosite, os vírus podem ser responsáveis por iniciar a resposta do hospedeiro que leva ao dano muscular.

A etiologia autoimune da miosite por corpos de inclusão é considerada a hipótese dominante, dada a natureza inflamatória da miopatia e as semelhanças clínicas com a polimiosite. No entanto, a relativa resistência à terapia imunossupressora e a presença inesperada de beta-amiloide, filamentos convolutos pareados e proteína tau hiperfosforilada nas fibras musculares sugerem que a patogênese da miosite por corpos de inclusão pode ser semelhante à da doença de Alzheimer e que o metabolismo amiloide alterado pode ser um fator-chave na patogênese. No entanto, embora a miosite por corpos de inclusão seja a miopatia mais comum em idosos, a combinação de doença de Alzheimer e miosite por corpos de inclusão é rara. Além disso, na miosite por corpos de inclusão, fibras não necróticas infiltradas por células T citotóxicas são várias vezes mais comuns do que fibras com depósitos amiloides congofílicos. Além disso, as alterações musculares na miosite por corpos de inclusão não são completamente específicas - vesículas membranosas e inclusões filiformes foram descritas na distrofia oculofaríngea. Portanto, uma reação autoimune ainda parece ser um fator iniciador mais provável que leva ao dano muscular do que distúrbios específicos no metabolismo amiloide, que são responsáveis pelo dano neuronal na doença de Alzheimer.

A etiologia autoimune também é corroborada por um relato de que fibras não necróticas que expressavam MHC-1 e estavam infiltradas com linfócitos CD8+ foram identificadas em sete pacientes com FC. O alelo DR3 foi identificado em todos os sete pacientes. Outro estudo observou um uso mais limitado das famílias Va e Vb de receptores de células T em músculos em comparação com linfócitos do sangue periférico, indicando homing seletivo e proliferação local de linfócitos T em áreas de inflamação na miosite por corpos de inclusão. Uma incidência aumentada de paraproteinemia (22,8%) também foi observada em pacientes com miosite por corpos de inclusão. No entanto, muitos componentes das placas amiloides características da doença de Alzheimer estão presentes nas fibras musculares na miosite por corpos de inclusão, o que certamente requer uma explicação. A transferência direta do gene da proteína precursora beta-amiloide para culturas normais de fibras musculares humanas pode resultar no aparecimento de congofilia, filamentos beta-amiloides positivos e inclusões tubulofilamentosas nucleares, sugerindo que o aumento da expressão amiloide pode desencadear uma cascata patológica. Além disso, foi demonstrado que a maioria das proteínas que se acumulam na FC (incluindo beta-amiloide e tau) estão presentes na junção neuromuscular humana.

Hipóteses que ligam o desenvolvimento de miosite por corpos de inclusão a um processo autoimune e distúrbio do metabolismo amiloide não são mutuamente exclusivas. É possível que uma reação autoimune inicie um processo patológico, que é subsequentemente intensificado pela hiperexpressão amiloide. A resistência da maioria dos pacientes com miosite por corpos de inclusão à terapia imunossupressora não exclui a hipótese autoimune e pode ser explicada pelo fato de que a reação autoimune apenas desencadeia uma cascata patológica, incluindo distúrbio do metabolismo amiloide, e então prossegue independentemente de processos imunológicos. Por exemplo, 75% das fibras musculares vacuoladas em pacientes com miosite por corpos de inclusão contêm inclusões que são coradas para óxido nítrico sintetase neuronal e induzível e nitrotirosina. Isso indica a possibilidade de aumento da produção de radicais livres, que podem desempenhar um certo papel na patogênese, mas são resistentes à terapia imunossupressora. O estresse oxidativo pode contribuir para a formação de múltiplas deleções no DNA mitocondrial encontradas na miosite por corpos de inclusão. Mesmo que se presuma que o processo patológico seja desencadeado por uma resposta a um antígeno, a natureza desconhecida das células T citotóxicas ativadoras do antígeno e a falta de clareza quanto à questão da deposição amiloide indicam que nem o processo autoimune nem a hipótese da superexpressão amiloide isoladamente podem explicar satisfatoriamente a patogênese da miosite por corpos de inclusão. Portanto, essas hipóteses não podem servir de base para uma escolha racional da terapia para essa doença.

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