Patogênese da miopatia inflamatória

A presença de infiltrados inflamatórios com dermatomiosite, polimiosite e miosite com inclusões, em primeiro lugar, indica a importância dos mecanismos auto-imunes na patogênese dessas doenças. Estudos de antígenos HLA mostraram que os pacientes com dermatomiosite e polimiosite são mais propensos a ter antígeno HLA-DR3 em associação sem equilíbrio ao HLA-B8. No entanto, nenhuma dessas doenças foi capaz de identificar um antígeno que seja suficientemente específico para atender aos critérios de uma doença auto-imune.

Com dermatomiosite, detecta-se angiopatia grave de vasos intramusculares com infiltração grave de linfócitos B e, na parede dos vasos, a perimização é a deposição de imunoglobulinas e o componente SZ do complemento. Os componentes do complexo membrana- coagulação (MAK) do complemento C5b-9 podem ser detectados imuno-histoquimicamente por microscopia de luz e elétron. Existem também macrófagos e linfócitos T citotóxicos, mas em menor grau. Esses dados indicam que o dano dependente do complemento aos capilares intramusculares é mediado por imunoglobulinas ou complexos imunes e provavelmente leva a uma diminuição da densidade capilar com o desenvolvimento de isquemia, microinfartos e subseqüentes danos musculares inflamatórios. Com dermatomiosite (mas não com polimiosite), as diferenças locais na atividade das citoquinas são reveladas ao estudar a expressão de um transdutor de sinal e ativador transcripcional 1 (STAT 1). A concentração deste composto é particularmente elevada nas fibras musculares perifasiculares atróficas. Uma vez que se sabe que o interferão gama activa STAT 1 in vitro, é possível que, juntamente com a isquemia, provoque o desenvolvimento de alterações patológicas nas fibras musculares perifascíclicas na dermatomiosite.

Na polimiosite, ao contrário da dermatomiosite, os mecanismos imunológicos humorais são menos importantes do que os celulares, e o alvo principal para um ataque imune é a endomissia, não a perimed. As fibras musculares não necrosadas são cercadas e infiltradas com linfócitos citotóxicos CD8 ⁺, cujo caráter oligoclonal é revelado durante a digitação de receptores de células T. Os linfócitos B, os linfócitos CD ⁺ e os macrófagos são menos comuns nas áreas afetadas da endomissia. Estes dados sugerem que os danos das fibras musculares com polimiosite mediada citotóxicos CD8 ⁺ linfócitos que reconhecem péptidos antigénicos ligados às moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) I sobre a superfície das fibras musculares. Um dos mecanismos de danos às fibras musculares por células citotóxicas é o isolamento do mediador da perfuração. No estudo de biópsias musculares obtidos a partir de pacientes com polimiosite e dermatomiosite, utilizando PCR semi-quantitativo, imuno-histoquímica e microscopia confocal a laser revelou que cerca de 50% de CD8 ⁺ linfitos perforina vector que aponta para a orientação das fibras musculares com que estas células são contactadas. Com dermatomiosite, a perforina no citoplasma das células T inflamatórias foi mais aleatoriamente orientada. Assim, a interação entre o antígeno na superfície da fibra muscular e o receptor de células T pode iniciar a secreção de perforina, que causa danos às fibras musculares na polimiosite.

Outro possível mecanismo de danos às fibras musculares está associado à ativação de Fas, que inicia uma cascata de morte celular programada (apoptose). Este processo foi estudado em três pacientes com dermatomiosite, cinco pacientes com polimiosite, quatro pacientes com MW e três pacientes com distrofia muscular de Duchenne (DMD). Fas não foi detectado nos músculos do grupo controle, mas foi encontrado em fibras musculares e células inflamatórias em todas as quatro doenças. Com polimiosite e MB, o Fas foi detectado em uma maior porcentagem de fibras musculares do que com dermatomiosite e MDC. No entanto, em polimiosite e miosite com inclusões em uma maior porcentagem de fibras, também foi detectada B12, que protege as células da apoptose. Assim, a sensibilidade potencial para Fas apoptose induzida pode ser equilibrada reforço do efeito protector de B12. Deve-se notar que atualmente não há evidências de que uma cascata de apoptose se desenvolva em fibras musculares ou células inflamatórias em polimiosite, dermatomiosite ou miosite com inclusões.

A necrose das fibras musculares ocorre com a polimiosite, mas inferior em importância ao dano das fibras não necróticas. Nas zonas de necrose, os macrófagos podem predominar, enquanto os linfócitos CD8 + são muito menos comuns. Assim, em polimiosite, um processo imune humoral também pode ocorrer em que o dano às fibras musculares é mediado por anticorpos e, possivelmente, por complemento, e não por linfócitos T citotóxicos.

O antigénio que desencadeia uma resposta imune em polimiosite é atualmente desconhecido. Supunha-se que estes ou outros vírus podem provocar um papel provocativo, mas todas as tentativas de isolar antígenos virais específicos dos músculos na polimiosite falharam. No entanto, há sugestões de que os vírus ainda possam participar no início de uma reação auto-imune contra os antígenos musculares em indivíduos predispostos. As inclusões na miosite com inclusões foram identificadas pela primeira vez como "estruturas semelhantes a mixovírus", mas a confirmação subsequente da origem viral de inclusões ou filamentos com Mstrong não foi encontrada. No entanto, com miosite com inclusões, como com a polimiosite, os vírus podem ser responsáveis por iniciar uma reação "hospedeira" que leva a danos musculares.

A etiologia auto-imune da miosite com inclusões é considerada a hipótese dominante, dada a natureza inflamatória da miopatia e similaridade clínica com a polimiosite. No entanto, a resistência em relação à terapia imunossupressora e inesperada presença de beta-amilóide, filamentos encrespados emparelhados e proteína tau hiperfosforilada nas fibras musculares sugere que a patogénese de miosite com inclusões podem ser semelhantes para a patogénese da doença de Alzheimer e que o metabolismo amilóide modificado pode ser um factor chave na patogénese. No entanto, apesar do fato de que a miosite com inclusões é a miopatia mais comum dos idosos, uma combinação de Alzheimer e miosite com inclusões é rara. Além disso, com a miosite com inclusões, as fibras não necrotizantes infiltradas com células T citotóxicas são várias vezes mais comuns do que as fibras com inclusões de amilóides conófilos. Além disso, as alterações nos músculos com miosite com inclusões não são absolutamente específicas - vesículas membranosas e inclusões filamentosas são descritas na distrofia oculofaríngea. Assim, a reação auto-imune ainda parece ser um fator iniciador mais provável que leva a danos musculares do que distúrbios metabólicos amilóides específicos que causam danos neuronais na doença de Alzheimer.

Confirma a etiologia auto-imune e a mensagem segundo a qual sete pacientes com MW apresentaram fibras não necrotizantes que expressaram MHC-1 e foram infiltradas com linfócitos CD8 +. Allele DR3 foi identificado em todos os sete pacientes. Em outro estudo, descrito em uso mais limitado Va- e VB-famílias de receptores de células T em muscular, em comparação com linfócitos do sangue periférico, indicando que o homing local, selectiva e proliferação de linfócitos T nas zonas de inflamação em miosite com inclusões. Houve também uma maior detecção de paraproteinemia (22,8%) em pacientes com miosite com inclusões. No entanto, nas fibras musculares da miosite com inclusões, estão presentes muitos componentes de placas amilóticas características da doença de Alzheimer, o que certamente exige explicação. A transferência direta do gene da proteína precursora beta-amilóide para a cultura de fibras musculares normais pode levar à aparência de conofilia, filamentos positivos para beta-amilóides e inclusões tubulo-filamentosas nucleares. Isso indica que o aumento da expressão de amilóide pode desencadear uma cascata patológica. Além disso, demonstrou que a maioria das proteínas que se acumulam com MB (incluindo beta amiloide e proteína tau) estão presentes na sinapse neuromuscular em humanos.

Hipóteses que ligam o desenvolvimento de miosite com inclusões com um processo auto-imune e uma violação do metabolismo amilóide não se excluem. É possível que uma reação auto-imune inicie um processo patológico, que posteriormente é amplificado pela superexpressão de amilóide. A resistência da maioria dos pacientes com inclusões miosite à terapia imunossupressora não exclui a hipótese e auto-imune pode ser explicado pelo fato de que a reacção autoimune só começa cascata patolica, incluindo a desordem metabólica e compreendendo amilóide, e ainda que já ocorre independentemente de processos imunológicos. Por exemplo, 75% de fibras musculares vacuolizadas em pacientes com miosite com inclusões conter inclusões que mancha em sintase do óxido nítrico neuronal e induzível e nitrotirosina. Isso indica a possibilidade de aumento da produção de radicais livres, que pode desempenhar um papel na patogênese, mas é resistente à terapia imunossupressora. O estresse oxidativo pode promover a formação de deleções múltiplas no DNA mitocondrial encontrado na miosite com inclusões. Mesmo se assumirmos que o processo patológico inicia uma reação ao antígeno, a natureza desconhecida do antígeno, ativando as células T citotóxicas, e falta de clareza sobre a questão dos depósitos amilóides indicam que nem o processo auto-imune, ou uma superexpressão hipótese apenas do amilóide não pode explicar satisfatoriamente a patogênese da miosite com inclusões. Assim, essas hipóteses não podem servir de base para uma escolha racional da terapia para esta doença.

[1], [2], [3], [4], [5]