Padrões de tratamento de AVC isquêmico e hemorrágico

Em 1995, foram publicados os resultados de um estudo de ativador de plasminogênio tecidual, publicado no Instituto Nacional de Doenças Neurológicas e AVC (NINDS). Este foi um marco histórico no tratamento do AVC, pois foi a primeira prova indescritível de que o dano cerebral no AVC pode ser limitado à intervenção terapêutica. Graças a isso, o AVC no verdadeiro sentido da palavra tornou-se uma condição neurológica urgente. Atualmente, o ativador de tecido de plasminogênio com posterior uso prolongado de um agente antitrombótico é o único método de tratamento de acidente vascular cerebral, cuja eficácia foi comprovada. No entanto, uma série de medicamentos com o suposto efeito neuroprotetivo estão atualmente passando por ensaios clínicos da fase II-III. É possível que, em breve, como no caso da isquemia cardíaca, uma combinação de reperfusão com citoproteção será usada para tratar o AVC.

No passado, geralmente se supunha que o dano cerebral isquêmico se desenvolve rapidamente, já que o defeito neurológico atinge sua extensão máxima logo após o início dos primeiros sintomas. Acredita-se que mesmo que o tecido cerebral na zona de risco pudesse ser salvo, isso não afetaria o resultado final, já que o defeito funcional não mudaria. Além disso, não houve informações sobre o tempo necessário para a ocorrência de danos irreversíveis no cérebro, uma vez que não houve oportunidade de interferir no curso deste processo. A análise dos dados clínicos sugeriu que o dano cerebral ocorre rapidamente e atinge a máxima gravidade no início dos sintomas.

Esta conclusão foi, em certa medida, reforçada pelos dados obtidos no estudo da perfusão cerebral em caso de parada cardíaca. Neste caso, é fácil avaliar o período de tempo da isquemia cerebral. Com a cessação da atividade cardíaca, a perfusão cerebral cai rapidamente para zero e a reperfusão do cérebro corresponde claramente ao momento da restauração da pressão arterial. O cérebro pode tolerar a cessação do suprimento de sangue no máximo 10 minutos, após o que ocorre danos irreversíveis nas áreas mais sensíveis do cérebro. As áreas menos sensíveis do cérebro são capazes de sobreviver com isquemia global por apenas alguns minutos adicionais. Assim, danos maciços ao córtex cerebral ocorrem se o paciente ressuscita mais de 15 minutos após a parada cardíaca. Outros órgãos não são muito mais resistentes à isquemia do que o cérebro. Os rins, fígado, coração geralmente são significativamente danificados por parada cardíaca de tal duração, o que é suficiente para o desenvolvimento de dano cerebral maciço. O desenvolvimento instantâneo de sintomas de acidente vascular cerebral levou à crença de que o dano cerebral rapidamente se torna irreversível. Isso até recentemente levou à conclusão de que o tratamento do acidente vascular cerebral na fase aguda é improvável que tenha algum efeito.

Penumbra isquêmica

Felizmente, a oclusão da artéria responsável pelo desenvolvimento do AVC isquêmico não impede o fornecimento de sangue de todas as regiões cerebrais envolvidas, já que apenas em algumas áreas o declínio da perfusão cai ao nível observado quando ocorre parada cardíaca. Nesta zona central da isquemia, o dano irreversível provavelmente se desenvolve dentro de alguns minutos e, pelo menos por enquanto, não é passível de tratamento. No entanto, a maior parte do tecido cerebral envolvido é exposta a um nível intermediário de isquemia, uma vez que quanto maior a distância da zona central, maior a perfusão - até a área de perfusão normal fornecida pelo outro vaso. Existe algum limiar de perfusão, acima do qual o tecido cerebral pode sobreviver indefinidamente; só é possível desligar temporariamente a função, mas o infarto nunca se desenvolve. O limite da zona de infarto com oclusão da artéria cerebral é determinado pelo nível limiar de perfusão - separa o tecido que sobreviverá do que posteriormente sofrerá necrose.

A diminuição da perfusão provoca uma perda imediata da função, o que explica a aparência rápida dos sintomas rapidamente atingindo o máximo de desenvolvimento. Embora os sintomas se manifestem rapidamente, o desenvolvimento de um ataque cardíaco completo leva algum tempo. Em modelos experimentais de isquemia cerebral, foi demonstrado que a isquemia leve deve ser mantida por 3-6 horas para ter um ataque cardíaco. Se o infarto não for formado após 6 horas de redução fácil da perfusão cerebral, então, no futuro, não se desenvolverá. A área de declínio intermediário na perfusão, em que o infarto pode se desenvolver durante várias horas, é chamada de "penumbra" isquêmica (penumbra). Este é o principal alvo para a terapia de acidente vascular cerebral de emergência. A realidade de uma penumbra isquêmica como zona cerebral que pode ser salva após o desenvolvimento de sintomas de acidente vascular cerebral é difícil de provar em pacientes, mas a sua existência resulta dos resultados obtidos em modelos experimentais de isquemia. Até recentemente, não havia métodos que permitissem estudar a perfusão cerebral ou o estado funcional do cérebro em uma pessoa durante um episódio isquêmico. Atualmente, estão sendo estudadas as possibilidades de novas técnicas de ressonância magnética - ponderação por difusão e RM de perfusão - na diferenciação de lesões isquêmicas reversíveis e irreversíveis do cérebro.

O grupo do acidente vascular cerebral e o conceito de "brainstorm"

Dadas as dificuldades organizacionais associadas à entrega de pacientes ao hospital e a mobilização de médicos para realizar atividades urgentes de diagnóstico e tratamento, grupos especiais especializados no tratamento de AVC devem ser estabelecidos em instituições médicas. O termo "brainstorm" é sugerido como uma alternativa ao termo "acidente vascular cerebral", a fim de enfatizar que a isquemia cerebral é atualmente tão curável como um ataque cardíaco.

À medida que a terapia de acidente de emergência se torna um padrão de cuidados, um sistema de exame oportuno de pacientes com sinais de isquemia cerebral deve ser estabelecido em hospitais, da mesma forma que é feito para isquemia cardíaca. Tal como acontece com a isquemia cardíaca aguda, os pacientes com isquemia cerebral aguda devem ser hospitalizados apenas nos hospitais onde é possível examinar rapidamente e começar o tratamento.

A única possibilidade atual de terapia de emergência específica para AVC isquêmico é tAP, que deve ser administrado nas primeiras 3 horas após o início dos sintomas. Antes da introdução de um tPA, uma tomografia computadorizada da cabeça deve ser realizada para excluir a hemorragia cerebral. Assim, os requisitos mínimos para os recursos necessários para tratar o AVC incluem a possibilidade de exame neurológico rápido, a disponibilidade de tomografia computadorizada e torneiras.

Estratégias terapêuticas para o tratamento de AVC

Os princípios da terapia de emergência para AVC são os mesmos que no tratamento de isquemia cardíaca. Na isquemia cardíaca, várias estratégias são usadas para minimizar o dano ao músculo cardíaco, sendo que a primeira é reperfusão. O fluxo sanguíneo deve ser restaurado o mais rápido possível para evitar maiores danos. Para este fim, na fase mais aguda, a trombólise é geralmente realizada para restaurar a perfusão, que é muitas vezes complementada pela restauração estrutural das artérias, quer com angioplastia com balão, quer com cirurgia de circulação aortocoronariana. A terapia citoprotectora também é usada para aumentar a estabilidade do músculo cardíaco à isquemia, o que lhe permite sobreviver por mais tempo com um baixo nível de perfusão. Assim, a intervenção farmacológica reduz a carga sobre o coração, permitindo que o tecido isquêmico sobreviva um período de baixa perfusão. Além disso, pacientes com isquemia cardíaca são medicamentos prescritos para prevenir subseqüentes episódios isquêmicos. Para este fim, anticoagulantes e antiagregantes são utilizados para prevenir a formação de trombos.

Reperfusão e terapia trombolítica

Dada a incapacidade de medir de forma rápida e confiável a perfusão em pacientes com sintomas de isquemia cerebral, pouco se sabe sobre o curso espontâneo da isquemia. Os dados existentes indicam que, em casos de isquemia cerebral, a reperfusão espontânea ocorre frequentemente. No entanto, essa reperfusão parece ter surgido depois que a possibilidade de limitar o volume de tecido danificado já foi perdida.

A primeira experiência de terapia trombolítica em isquemia cardíaca foi obtida com a administração intra-arterial de enzimas de dissolução de trombo ou seus ativadores, por exemplo, uroquinase, estreptoquinase ou tAP. Após o valor prático da terapia intra-arterial foi demonstrada, a possibilidade de lise intravenosa do trombo sob controle de angiografia coronária foi investigada.

Estudos iniciais de trombólise no acidente vascular cerebral também foram realizados com injeção intra-arterial de trombolíticos. Os resultados podem ser chamados de dramáticos: depois de dissolver o trombo e eliminar rapidamente a oclusão de um vaso grande, muitos pacientes observaram recuperação significativa das funções neurológicas. No entanto, estudos mostraram que a principal complicação da terapia trombolítica é a hemorragia, que foi especialmente freqüente quando o trombo foi tentado a lise muitas horas após o desenvolvimento da isquemia.

Um estudo de tAP conduzido pelo Instituto Nacional de Saúde (EUA) provou a eficácia da trombólise intravenosa no AVC. A melhora no resultado do acidente vascular cerebral após 3 meses foi observada de acordo com 4 escalas de pontuação. O estudo de tAP foi bem planejado e confirmou a necessidade de minimizar o tempo entre o desenvolvimento de sintomas eo início do tratamento. Um dos objetivos do estudo foi testar um protocolo clínico que poderia ser usado em qualquer hospital onde um exame neurológico rápido e TC seja possível. Como o objetivo do estudo foi avaliar a eficácia de um tAP em um ambiente clínico de rotina, a angiografia não foi realizada. A este respeito, a assunção da presença de oclusão do vaso e a avaliação da eficácia do tratamento basearam-se apenas em dados clínicos. As tarefas de pesquisa não incluíram uma tentativa de descobrir se o medicamento realmente causa reperfusão.

A principal complicação da terapia trombolítica é a hemorragia cerebral. A incidência de hemorragia intracerebral no estudo tAP foi de 6,4%. Este indicador foi muito inferior ao estudo europeu de estreptoquinase (21%), que não conseguiu confirmar o efeito terapêutico da trombólise. Embora a administração de tAP tenha causado vários casos de hemorragias intracerebricas com um desfecho letal, não houve diferença significativa no nível de mortalidade em 3 meses entre o grupo de tratamento e o grupo controle.

Protocolo para o tratamento de ativador de plasminogênio tecidual (tAP)

Critérios de Inclusão

• Suspeita de acidente vascular cerebral isquêmico agudo
• A possibilidade de introduzir tAP dentro de 3 horas após a aparição dos primeiros sintomas
• A ausência de novas alterações na TC (excluindo os sinais precocemente ligeiramente expressos de isquemia)

Critérios de exclusão

• Hemorragia intracerebral ou suspeita de hemorragia subaracnóide espontânea
• Rápida melhora, indicativo de TIA
• A gravidade mínima dos sintomas (avaliação do National Institute of Health Stroke Scale, EUA - menos de 5 pontos)
• Acidente vascular cerebral ou ferimento grave na cabeça nos últimos 3 meses
• A presença na anamnese de uma hemorragia intracerebral, o que pode aumentar o risco de hemorragia subseqüente nesse paciente
• Intervenção cirúrgica grave nos 14 dias anteriores
• Hemorragia do trato gastrointestinal ou tracto urogenital nas últimas 3 semanas
• Ponta de artéria não compensada nos 7 dias anteriores
• Punção lombar nos 7 dias anteriores
• Pressão sistólica> 185 mm Hg. Art. Ou pressão diastólica> 110 mm Hg. Art. Ou a necessidade de terapia anti-hipertensiva ativa (por exemplo, com a ajuda de nitroprussiato)
• O uso de varfarina ou heparina nas 48 horas anteriores (o uso de aspirina ou ticlopidina é permitido)
• Coagulopatia (com aumento da tromboplastina parcial e tempo de protrombina ou diminuição do número de plaquetas - abaixo de 100.000 em 1 μl)
• Possibilidade de gravidez (mulheres férteis devem ter um teste de gravidez negativo)
• Suspeita de pericardite
• Sinais de doença hepática grave ou estágio terminal da doença renal
• Apreensão epiléptica no início do acidente vascular cerebral
• Coma no momento do recebimento
• Hipoglicemia sintomática

As recomendações para o uso clínico de torneiras estão em conformidade com o protocolo do estudo. A dose do medicamento deve ser de 0,9 mg / kg e não exceder 90 mg. Particularmente importante é a exigência de que o paciente não seja submetido a mais de 3 horas a partir do momento da aparência dos primeiros sintomas (o tempo que deve ser claramente definido) antes da administração do medicamento. Pacientes com sintomas de regressão leves ou rápidos não são indicados. As contra-indicações para o uso de torneiras são sinais de hemorragia intracerebral de acordo com TC. O ensaio clínico não incluiu pacientes cuja pressão sistólica excedia 185 mm Hg. Art. Ou a pressão diastólica excedeu 110 mm Hg. Art. Em alguns casos, utilizaram-se anti-hipertensivos leves, de modo que a pressão arterial atendeu aos critérios de inclusão. Embora este requisito de protocolo deve ser seguido, deve-se tomar cuidado para evitar uma redução excessiva da pressão arterial.

Deve-se ter cuidado para prescrever torneiras e em pacientes com focos hipodensivos de início precoce na TC. Embora esses pacientes não tenham sido excluídos do estudo TAP, os resultados mostraram que a incidência de alterações hipodensivas em pacientes com hemorragia intracraniana clinicamente significativa atingiu 9% (quatro desses pacientes receberam tAP, 2-placebo), enquanto que no grupo geral isso foi de 4%. Uma vez que a aparição precoce de alterações hipotensas na TC pode indicar um erro na determinação do momento do início dos sintomas e o número desses pacientes é pequeno, provavelmente é melhor abstender-se da consulta de um tAP neste grupo de pacientes.

Com base nos resultados do teste TAP, alguns especialistas se opõem ao uso deste medicamento, argumentando sua opinião sobre o risco relativamente alto de complicações. No entanto, mesmo quando essas limitações são levadas em consideração, deve-se notar que, em geral, o uso do medicamento resultou em uma melhoria estatisticamente significativa no resultado do acidente vascular cerebral. Parece provável que, à medida que a experiência de uso da droga se acumula, seu uso se expandirá. Atualmente, estão sendo feitas tentativas para otimizar o protocolo, a fim de minimizar as complicações hemorrágicas e determinar se a combinação de torneiras com outras drogas é eficaz, principalmente com agentes neuroprotetores.

Activador e reperfusão de plasminogénio tecidual

Durante o teste, o estado dos vasos cerebrais não foi examinado. O teste foi dividido em duas partes. O primeiro foi concluído ao examinar o paciente 24 horas após a introdução do tAP - no momento em que o efeito do tratamento ainda não foi demonstrado usando escalas clínicas. O efeito terapêutico tornou-se mais evidente durante a segunda etapa do estudo - 3 meses após a administração do medicamento. Alguns estudos que utilizaram a administração intraarterial de torneiras incluíram a identificação de artérias ocluídas, o que possibilitou correlacionar a permeabilidade da artéria com manifestações clínicas. Uma vez que, em alguns casos, a restauração do fluxo sanguíneo é acompanhada por uma regressão dramática dos sintomas, pode-se supor que o efeito de um tAP pode ser associado não apenas a um efeito direto sobre a artéria ocluída, mas também seu efeito sobre colaterais primários que sofrem oclusão secundária devido ao baixo fluxo sanguíneo. Por outro lado, não há dúvida de que a TAP promove a reperfusão da área afetada do cérebro, uma vez que o atraso na prescrição do medicamento está associado ao desenvolvimento de hemorragias indicativas de reperfusão.

Outras estratégias que promovem a reperfusão

No modelo de oclusão reversível da artéria cerebral média em ratos, mostrou-se que bloquear a adesão de leucócitos reduz o tamanho do foco isquêmico. Após a isquemia, as células endoteliais na área afetada do cérebro aumentam a expressão da molécula de adesão dos leucócitos ICAM-1. Uma vez que o tamanho da zona de isquemia é reduzido no modelo experimental utilizando anticorpos monoclonais para ICAM-1, introduzidos durante a reperfusão, pode-se supor que a resposta endotelial à isquemia retarda a recuperação por reperfusão. Assim, a restauração da perfusão pode ser mais completa ao inibir a adesão de leucócitos.

Outro fator capaz de reduzir o fluxo sanguíneo cerebral durante a reperfusão é a trombose de pequenos vasos colaterais. É possível que a dissolução desses trombos seja um componente importante da ação do tAP. Agentes antitrombóticos, por exemplo, aspirina ou heparina, também podem ser úteis nestes casos.

Para melhorar a perfusão após a isquemia, podem ser implementadas outras estratégias, cuja eficácia foi estudada em animais experimentais e em pacientes. Destas, a hipertensão arterial e a hemodiluição foram estudadas de forma mais intensa. As possibilidades de indução de hipertensão arterial são bem estudadas no exemplo de um trauma craniocerebral, em que o aumento da pressão intracraniana limita a perfusão cerebral. A hipertensão arterial é freqüentemente utilizada no tratamento da hemorragia subaracnóidea, na qual o vasoespasmo dos vasos cerebrais reduz a perfusão e pode levar ao dano cerebral isquêmico secundário.

O endotélio liberado pelo óxido nítrico também desempenha um papel importante na reperfusão do tecido cerebral. O óxido nítrico é produzido em uma variedade de tecidos, incluindo o endotélio, onde atua como mediador intracelular e intercelular. O óxido nítrico, que tem um potente efeito vasodilatador, normalmente mantém o fluxo sangüíneo arterial, mas também pode ser um mediador do dano neuronal isquêmico. O efeito sobre o nível de óxido nítrico nos modelos experimentais de isquemia cerebral dá resultados conflitantes, uma vez que o resultado depende da relação entre seu efeito na perfusão cerebral e efeito neurotóxico.

Em condições clínicas na fase aguda de um acidente vascular cerebral, nem sempre é necessário esforçar-se por um controle rigoroso da pressão arterial em um intervalo estreito, exceto para a situação já mencionada quando os pacientes são injetados com um tAP. Embora, a longo prazo, a hipertensão seja um fator de risco para AVC, na fase aguda de um acidente vascular cerebral, pode ajudar a melhorar a perfusão. Somente quando o aumento da pressão arterial atinge limites perigosos, é necessária uma intervenção apropriada. Na fase aguda do acidente vascular cerebral, os fármacos anti-hipertensivos são frequentemente abolidos, mas isso está contra-indicado em pacientes que tomam betabloqueadores, pois a interrupção da ingestão pode provocar isquemia miocárdica, portanto, a preferência é dada a substâncias que reduzem os sintomas de oclusão arterial vascular. Os efeitos farmacodinâmicos desses medicamentos devem afetar a resposta contrátil de vasos sanguíneos, fluxo sangüíneo cerebral e propriedades reológicas do sangue.

Halidor (bycliklan) aumenta significativamente os níveis intravenosos de fluxo sanguíneo cerebral na área isquêmica, sem causar o efeito de "roubar". Neste contexto, os dados segundo os quais a bacciclana pode relaxar os vasos escleróticamente alterados merecem ser mencionados. Com a isquemia, a probabilidade de suprimir a capacidade dos movimentos de eritrócitos aumenta. O uso de biciclileno causa dois efeitos patogênicos: a supressão da plasmólise osmótica e a viscosidade do citosol eritrocítico e também remove a distribuição não homogênea da proteína da membrana.

A frequência de re-oclusão de vasos estenóticos após a desobliteração catabólica pelo método Dotter pode ser significativamente reduzida com o uso de bicyclan. Em um estudo duplo-cego, Zeitler (1976) descobriu que o biciclane em uma dose de 600 mg por dia reduz oralmente a frequência da trombose re-vascular com restauração da permeabilidade na mesma medida que ASA.

Componentes individuais da viscosidade do sangue total - agregação e elasticidade das plaquetas, coagulabilidade - variam com um certo efeito farmacológico. A análise de correlação revelou uma relação linear entre a concentração de biciclano e uma diminuição na agregação espontânea de plaquetas. O fármaco reduz a captura de adenosina por plaquetas, enquanto inibe a libertação induzida pela serotonina do conteúdo de plaquetas. Isto, em primeiro lugar, diz respeito à proteína da beta-tromboglobulina (P-TG). De acordo com os dados mais recentes, o conteúdo de beta-TG deve correlacionar-se com AH. Com o uso de bicíclico, o nível de beta-TG no plasma sanguíneo foi significativamente reduzido.

Benzyclan bloqueia os canais de Ca, reduz a concentração intracelular de Ca ²⁺, ativa NO-sintetase, aumenta a produção de NO. Simultaneamente, inibe a fosfodiesterase, bloqueando seletivamente os receptores de serotonina 5-HT em eritrócitos e plaquetas, acumulando AMP cíclico, o que indiretamente afeta a redução da adesão de leucócitos, permitindo a restauração do fluxo sanguíneo em microvasos.

Assim, o uso de Galidor em pacientes com AVC torna-se compreensível. A dose recomendada do medicamento deve ser de pelo menos 400 mg em uma dose diária. A duração do fármaco depende da patologia vascular expressa e varia de 3 semanas a 3 meses, seguido de cursos repetidos em seis meses.

Ao mesmo tempo, não se deve esquecer o fato de que o uso de bicíclico em pacientes com patologia cardíaca grave pode causar taquiarritmia, mas prova-se que 90% dos pacientes não sofrem efeitos colaterais e complicações com o uso de bicliclano.

As contra-indicações para a determinação do medicamento são taquiarritmia, insuficiência renal ou hepática, idade até aos 18 anos.

Halidor é compatível com as preparações de outros grupos farmacológicos, no entanto, quando combinado com glicósidos cardíacos e diuréticos, é necessário monitorar o nível de potássio no soro devido ao possível desenvolvimento de hipocalemia. Quando combinados com estes medicamentos e medicamentos que comprimem o miocardio, a dose de Halidor é reduzida para 200 mg por dia.

Prevenção de episódios isquêmicos recorrentes

Os estudos mostram consistentemente um alto risco de expansão ao longo do tempo da zona de isquemia ou a ocorrência de um acidente vascular cerebral repetido em outra parte do cérebro. Isso corresponde ao conceito de que a maioria dos acidentes vasculares cerebrais isquêmicos são inerentemente embólicos na natureza, sendo a embolia o coração ou as placas ateromatosas em grandes vasos. Consequentemente, acredita-se que o início precoce do tratamento com agentes antitrombóticos pode levar a uma redução no risco de episódios isquêmicos repetidos. No entanto, a eficácia desta abordagem não pode ser considerada comprovada, uma vez que a maioria dos estudos publicados estimou a freqüência de recidivas tardias em pacientes que foram incluídos nestes estudos algumas semanas ou meses após o acidente vascular cerebral. Atualmente, vários ensaios clínicos estão em andamento para avaliar a eficácia da terapia precoce com agentes antitrombóticos para prevenir a expansão da zona isquêmica e prevenir episódios isquêmicos subsequentes.

A formação eo aumento do trombo ocorre com a participação de plaquetas e trombina. Embora o primeiro ou o segundo desses elementos possam desempenhar um papel mais importante em um caso dado, ambos provavelmente contribuirão para a recorrência precoce de um acidente vascular cerebral. A maioria dos estudos publicados são dedicados à avaliação da eficácia dos agentes antiplaquetários e são baseados no uso prolongado de aspirina ou ticlopidina, a fim de prevenir a recorrência do AVC em pacientes sem uma etiologia claramente estabelecida do AVC. Tais estudos devem ser amplos, uma vez que o risco de acidente vascular cerebral mesmo nesta população é relativamente pequeno. Nos últimos anos, vários testes foram realizados avaliando a eficácia das drogas no período pós-AVC intermediário, quando o risco de recorrência de AVC é particularmente elevado.

Aspirina

A aspirina (ácido acetilsalicílico) inibe irreversivelmente a ciclooxigenase por acetilação do resíduo serina funcionalmente significativo da enzima. A ciclooxigenase promove a conversão do ácido araquidônico em uma variedade de eicosanóides, incluindo prostaglandinas e tromboxanos. Embora a aspirina possa ter um efeito diferente, a inibição da ciclooxigenase é crucial para a prevenção da trombose. Como as plaquetas não têm um núcleo, elas são incapazes de sintetizar uma nova enzima após a cicloxigenase disponível ser inibida pela aspirina. Assim, para este fim, o medicamento deve ser tomado uma vez por dia, embora o seu período de semi-eliminação não exceda 3 horas, no entanto, a duração do seu efeito corresponde ao período de vida da plaquetas.

A aspirina é o medicamento mais usado para reduzir o risco de recorrência de AVC. Pelo menos quatro grandes ensaios clínicos foram realizados demonstrando a eficácia da aspirina em pacientes submetidos à TIA ou AVC. A desvantagem desses testes é que, em geral, a avaliação da eficácia do medicamento incluiu não apenas traços repetidos, mas também outros eventos, por exemplo, resultados letais. Assim, o efeito preventivo da aspirina na isquemia cardíaca dificultou a interpretação dos resultados de alguns desses estudos para AVC recorrente. No entanto, a aspirina é recomendada para todos os pacientes que não tomam outros agentes antiplaquetários ou anticoagulantes.

Embora a evidência da capacidade da aspirina para reduzir o risco de AVC recorrente não está em dúvida, a análise dos resultados desses estudos precisa entender as especificidades desse problema. Assim, o risco de AVC recorrente é geralmente bastante baixo - 5-10% ao ano. Quando tratado com aspirina, esse indicador diminui aproximadamente 25%. Às vezes, a necessidade de um grande número de pacientes, necessária para realizar esses estudos, é interpretada erroneamente como um sinal de baixa efetividade da aspirina. Grandes grupos de pacientes devem ser investigados, mesmo que indivíduos com alto risco de recorrência de AVC sejam selecionados, uma vez que, neste caso, a probabilidade de tais episódios é bastante pequena. Por outro lado, às vezes há uma impressão errônea de que os antiagregantes impedem completamente um acidente vascular cerebral. No entanto, os medicamentos apenas reduzem o risco de AVC, enquanto o risco de recorrência de um acidente vascular cerebral é reduzido apenas em menos da metade. Portanto, as pessoas que tiveram um acidente vascular cerebral devem ser informadas sobre o risco contínuo de AVC e a eficácia relativa da aspirina. Os pacientes com alto risco de recorrência de AVC devem ser informados sobre os métodos de tratamento modernos que podem ser utilizados em caso de acidente vascular cerebral novo. Nos últimos anos, verificou-se que a aspirina na fase aguda de um acidente vascular cerebral (dentro de 48 horas após o início dos sintomas) reduz a mortalidade e a freqüência das recorrências recorrentes de AVC recorrentes, mas não parece ter um efeito significativo no nível do defeito residual.

Existe controvérsia quanto à dose ideal de aspirina na prevenção secundária do AVC. Evidências clínicas sugerem que, na dose de 75 mg / dia, a aspirina pode efetivamente reduzir o risco de AVC e reduzir a probabilidade de morte por infarto do miocárdio. Os dados laboratoriais experimentais mostram que baixas doses de aspirina podem inibir completamente a ciclooxigenase. Uma vez que os efeitos colaterais gastrointestinais são dependentes da dose, o uso de doses mais baixas parece preferível. No entanto, continua a ser uma questão aberta se doses mais elevadas do medicamento têm um efeito protetor adicional que supera o risco de efeitos colaterais. Nos últimos anos, os especialistas chegaram a uma opinião comum de que doses baixas de aspirina são eficazes no tratamento de doenças cardiovasculares, mas não há consenso quanto ao uso de aspirina no tratamento do AVC.

Existem opiniões conflitantes sobre a dose de aspirina necessária para reduzir o risco de acidente vascular cerebral, uma vez que não há estudos cujos resultados resolveriam inequivocamente este problema. Verificou-se que doses mais elevadas de aspirina podem ser efetivas em alguns pacientes resistentes ao efeito antiplaquetário de baixas doses de aspirina. É possível que a inibição da atividade da ciclooxigenase não seja o único mecanismo de ação da aspirina em doenças cerebrovasculares, pois acetila uma série de outras proteínas. Uma vez que baixas doses de aspirina são eficazes na prevenção da morte por doença cardíaca coronária e não há evidências de que o mecanismo de oclusão de vasos cerebrais difere da oclusão de vasos cardíacos, parece provável que doses baixas de aspirina sejam suficientemente efetivas em pacientes com AVC.

A prática atual é prescrever uma dose baixa de aspirina (75 mg / dia) para reduzir o risco de doença vascular na população geral e doses médias (325 mg / dia) em pacientes com maior risco e com efeitos colaterais significativos, esta dose pode ser reduzida . As altas doses de aspirina (1300 mg / dia) são mostradas apenas quando ocorrem episódios cerebrovasculares no contexto da terapia padrão.

O efeito colateral mais comum da aspirina é o distúrbio gastrointestinal, ocorrendo em 2-10% dos pacientes que tomam doses analgésicas padrão. Esta porcentagem é significativamente aumentada (até 30-90%), quando a aspirina é prescrita para pessoas que anteriormente sofreram úlcera péptica ou gastrite. Os efeitos colaterais gastrointestinais incluem azia, náuseas, desconforto epigástrico. Estes efeitos são dependentes da dose e são explicados (pelo menos em parte) pelo efeito irritante local do medicamento na mucosa do tracto gastrointestinal. Em geral, os preparativos em uma casca dissolvendo-se no intestino são melhor tolerados pela maioria dos pacientes, incluindo aqueles que anteriormente tinham úlcera péptica ou gastrite. Além disso, para evitar efeitos colaterais, é recomendado tomar aspirina durante as refeições ou junto com antiácidos.

A aspirina deve ser usada com precaução em pacientes com distúrbios gastrointestinais ativos (como gastrite ou úlcera), bem como as ruas que sofreram com essas doenças no passado. Para esta categoria de pacientes, recomenda-se o acompanhamento regular, a baixa dose de aspirina e o teste de hemorragia gastrointestinal latente. Cuidado também deve ser observado ao prescrever aspirina para pacientes que consomem álcool ou que tomam corticosteróides. A única contra-indicação absoluta à consulta da aspirina é uma hipersensibilidade rara aos salicilatos.

A irritação do estômago causada por uma ingestão prolongada de aspirina pode levar ao sangramento gastrointestinal indolor e latente. Com uma perda significativa de sangue, pode ocorrer anemia por deficiência de ferro.

A maioria dos casos de efeitos tóxicos da aspirina são causados pelo uso de doses muito superiores às utilizadas para a prevenção do acidente vascular cerebral. Os primeiros sintomas de intoxicação aguda ou crônica são geralmente zumbido e perda auditiva. Essas manifestações geralmente ocorrem com uma diminuição na dose de aspirina. Quando uma sobredosagem aguda de aspirina ocorre acidose metabólica, manifestada por sonolência, confusão, náusea, hiperventilação. Com uma sobredosagem de aspirina, é possível um resultado letal, associado a disfunção de vários órgãos.

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Ticlopidina

O fármaco bloqueia a agregação de plaquetas, inibindo a via de difosfato de adenosina. Tal como acontece com a aspirina, o efeito da ticlopidina é irreversível.

Em um estudo de ticlopidina e aspirina em acidente vascular cerebral (Ticlopidine Aspirin Stroke Study - TASS), a eficácia da aspirina e ticlopidina na prevenção de AVC recorrente foi comparada. Os resultados do estudo mostraram que a ticlopidina é superior à aspirina na eficácia. O estudo incluiu 3.069 pacientes - a taxa de recorrência, com ou sem resultado letal, 3 anos após o início do tratamento, foi de 10% para a ticlopidina e 13% para a aspirina, pelo que o efeito protetor da ticlopidina foi 21% maior. A vantagem da ticlopidina permaneceu durante todo o período de estudo de 5 anos.

A diarréia, muitas vezes acompanhada de espasmos no abdômen, é o efeito colateral mais comum da ticlopidina. Geralmente, é atenuado por uma diminuição temporária da dose do medicamento. Distúrbios, petequias, sangramento nasal, microhematuria também são observados no ensaio clínico, mas o sangramento gastrointestinal tem sido raro. Como a aspirina, a ticlopidina deve ser cancelada uma semana antes da cirurgia planejada.

Em uma pequena porcentagem de pacientes, a ticlopidina causa alterações no sangue, geralmente nos primeiros 3 meses de tratamento. Neste caso, a neutropenia é mais comum (2,4%). Menos comumente, agranulocitose, complicações ainda mais raras - anemia aplástica, pancitopenia, trombocitopenia, púrpura trombocitopênica trombótica, trombocitopenia imune. A cada 2 semanas durante os primeiros 3 meses de tratamento com ticlopidina, um exame de sangue clínico deve ser realizado para contar a contagem de plaquetas e determinar a fórmula de leucócitos. A ticlopidina deve ser imediatamente retirada se forem detectadas alterações no sangue, quer com infecção ou sangramento.

Além disso, ao tomar ticlopidina, são possíveis erupções cutâneas e prurido, mas raramente são expressas. No ensaio clínico da ticlopidina, foram detectadas erupções cutâneas em 5% dos pacientes. Geralmente ocorreram nos primeiros 3 meses de tratamento. Em alguns casos, a ticlopidina pode ser prescrita novamente após uma interrupção médica suficiente para o desaparecimento da erupção cutânea - este efeito colateral pode não se repetir.

Como a aspirina, a ticlopidina deve ser usada com precaução em pacientes com úlcera péptica ou gastrite na fase de exacerbação. Mas uma vez que, ao contrário da aspirina, a ticlopidina não tem um efeito irritante na mucosa do tracto gastrointestinal, deve ser preferida a aspirina nessa categoria de pacientes. A ticlopidina deve ser usada com precaução em pacientes com sangramento aumentado. A segurança da combinação de drogas com aspirina, varfarina e trombolíticos não foi estudada.

Uma vez que a ticlopidina é metabolizada no fígado, deve-se tomar cuidado ao administrá-la a pacientes com danos ao fígado. Com insuficiência hepática, está contra-indicado.

clopidogrel

A droga, quimicamente próxima da ticlopidina, possui um mecanismo de ação similar. O estudo mostra sua eficácia como meio de prevenção secundária de episódios isquêmicos. Quando se comparam os resultados de estudos em pacientes com acidente vascular cerebral, enfarte do miocárdio e doença vascular periférica Verificou-se que no grupo que recebeu o clopidogrel, acidente vascular cerebral, enfarte do miocárdio ou morte associada com a doença vascular, foi visto em 9,78% dos pacientes, enquanto que no grupo , que tomou aspirina, ocorreram episódios similares em 10,64% dos pacientes. Ao contrário da ticlopidina, o clopidogrel não causa alterações no sangue. Atualmente, o uso do medicamento para efeitos de prevenção secundária de AVC é aprovado pelo FDA.

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Escultor

O teste de ESPS2 mostrou que tomar 200 mg de dipiridamol duas vezes por dia (na forma de comprimidos de libertação sustentada) é tão efetivo como tomar aspirina (25 mg duas vezes ao dia) em pacientes com TIA ou acidente vascular cerebral menor em relação à prevenção acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio e resultado letal associado a lesões vasculares. Em comparação com o placebo, a redução relativa no risco de acidente vascular cerebral ou morte foi de 13% para a aspirina e 15% para o dipiridamol. Também é demonstrado que a combinação de dipiridamol (na forma de comprimidos de liberação lenta) e aspirina reduz de forma mais efetiva o risco de recorrência de AVC (37%) do que placebo e uma aspirina (22%). A forma de dosagem contendo 200 mg de dipiridamol (com liberação sustentada) e 25 mg de aspirina já foi aprovada pela FDA para uso como meio para prevenção secundária de acidente vascular cerebral.

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Heparina

É uma família natural de moléculas encontradas nos mastócitos. A droga é geralmente obtida a partir dos pulmões ou tecidos gastrointestinais do gado. A heparina é um glicosaminoglicano. O seu peso molecular médio é de cerca de 12 000. Uma vez que a heparina é administrada por via intravenosa e, por conseguinte, é caracterizada por um rápido início da acção, é utilizada nos casos em que é necessário obter um efeito anticoagulante rápido, por exemplo, para efeitos de prevenção secundária urgente de acidente vascular cerebral. A heparina é utilizada em pacientes com maior risco de AVC sob o controle de indicadores de laboratório. Para o tratamento a longo prazo, use warfarina - um anticoagulante, indicado no interior.

Enquanto os antiagregantes bloqueiam a agregação plaquetária e diminuem a formação e o crescimento de um trombo, a heparina e a varfarina inibem diretamente a coagulação sanguínea. Quando administrado em doses suficientes, a heparina é capaz de bloquear completamente o processo de coagulação sanguínea.

A heparina atua como catalisador, acelerando a reação, durante a qual a antitrombina III neutraliza a trombina, uma enzima que facilita a conversão do fibrinogênio em fibrina. Como a fibrina é a principal proteína plasmática trombogênica, o bloqueio de seus produtos evita a formação de trombo. Em doses mais baixas, a heparina impede a conversão do factor X em protrombina e, em seguida, para a trombina.

Embora não haja evidência clínica direta que apóie a eficácia da heparina na fase aguda do AVC, seu uso é suportado por dados que indicam a eficácia terapêutica da varfarina, uma vez que ambos os medicamentos inibem a coagulação, embora através de diferentes mecanismos. Uma vez que o efeito anticoagulante da varfarina se manifesta lentamente, em situações urgentes, quando é necessário obter um efeito rápido (por exemplo, no risco de acidente vascular cerebral repetido nos primeiros dias após o distúrbio da circulação cerebral), a heparina é utilizada. A heparina é um anticoagulante de alta velocidade que é usado até o efeito terapêutico da varfarina se manifestar completamente.

Como baixas doses de heparina apenas impedem a ativação da trombina, provavelmente são mais úteis para prevenir a trombogênese e, provavelmente, são semelhantes aos antiagregantes que impedem a agregação plaquetária (International Stroke Trial, 1996). As altas doses de heparina inativam a trombina, por isso são mais úteis nos casos em que a ativação da trombina já ocorreu e o objetivo do tratamento é prevenir o crescimento do trombo. Assim, do ponto de vista teórico, o objetivo principal da heparina é prevenir o desenvolvimento de uma oclusão completa de uma artéria parcialmente ocluída ou evitar a propagação de um trombo de uma artéria para outra.

Uma vez que a heparina deve ser particularmente útil em situações de trombose, geralmente é usado em pacientes com isquemia cerebral com sintomas progressivos ou cintilantes, quando apenas parte da bacia da artéria afetada está envolvida. Assim, a heparina é mostrada se os sintomas da isquemia cerebral, com uma natureza transitória, são constantemente renovados ou aumentados ("TIA-crescendo") ou, tornando-se persistentes, tendem a progredir (acidente vascular cerebral em desenvolvimento). Se os sintomas da isquemia se estabilizaram e o acidente vascular cerebral for considerado completo, a heparina não é utilizada. Uma vez que no início é difícil prever como esse ou aquele episódio vascular se desenvolverá no futuro, faz sentido prescrever heparina na fase mais aguda do AVC isquêmico. Após o início dos sintomas, o sintoma geralmente se desenvolve, e um acidente vascular cerebral que parece estar completo, na verdade, pode progredir. Para iniciar o tratamento destinado a prevenir a propagação de um acidente vascular cerebral após a expansão súbita da zona isquêmica devido ao envolvimento de uma parte adicional do grupo vascular pode ser muito tarde.

O uso de heparina de baixo peso molecular amplia significativamente as possibilidades terapêuticas. O teste de uma fração de heparina de baixo peso molecular em pacientes com trombose venosa profunda dos membros inferiores mostrou que neste estado é mais eficaz e conveniente do que a preparação padrão de heparina.

Em um pequeno ensaio clínico randomizado, a heparina de baixo peso molecular foi prescrita em pacientes com AVC. Os resultados mostraram a possibilidade de melhorar o desfecho neurológico em 6 meses (em comparação com placebo) com baixo risco de complicações hemorrágicas. O tratamento foi iniciado nas primeiras 48 horas após o início dos sintomas e durou 10 dias, após o que a aspirina foi prescrita (embora, como regra, a consulta da aspirina não seja geralmente adiada até 10-12 dias). Uma vez que a terapia precoce com a aspirina é reconhecida como efetiva, é importante comparar a eficácia da heparina de baixo peso molecular com a aspirina nesta situação.

Os efeitos colaterais da heparina são associados apenas ao seu efeito anticoagulante. O principal efeito colateral são as hemorragias, que podem variar em gravidade, de hematomas menores a sangramentos maiores. Especial preocupação é a capacidade da heparina para levar ao desenvolvimento de hemorragias intracranianas e promover a transformação hemorrágica do infarto. Isso requer cautela na condução da terapia anticoagulante em pacientes com AVC cardioembólico. O risco de transformação hemorrágica é mais elevado nos primeiros 3 dias após um ataque cardíaco. A este respeito, recomenda-se atrasar a consulta de anticoagulantes em pacientes com acidente vascular cerebral cardioembólico importante. Não existe um critério universalmente aceito para a vastidão do acidente vascular cerebral, mas geralmente é aceito que qualquer infarto envolvendo mais de um terço do hemisfério cerebral deve ser incluído nesta categoria.

É necessário um cuidado especial quando se administra heparina a pacientes com alto risco de complicações hemorrágicas. Esta categoria inclui pacientes pós-operatórios, pacientes com doenças do trato gastrointestinal, por exemplo, úlcera péptica, diverticulite ou colite. A falta de informações confiáveis sobre a eficácia terapêutica da heparina em pacientes com AVC dificulta a avaliação da relação risco-benefício da heparina. Sugere-se que agentes antiplaquetários ou baixas doses de varfarina possam ser utilizados em lugar de heparina com risco significativo de hemorragia.

A heparina também é capaz de causar trombocitopenia reversível aguda, afetando diretamente as plaquetas ou estimulando a produção de anticorpos que promovam a agregação plaquetária dependente de heparina. Como a trombocitopenia pode ser leve, mesmo com terapia prolongada, o tratamento com heparina deve ser descontinuado somente se houver uma queda significativa na contagem de plaquetas (abaixo de 100.000 / mm ³ ). Embora as reações alérgicas sejam possíveis, elas raramente são observadas.

Warfarin

Vários fatores de coagulação do sangue durante a ativação são submetidos à carboxilação - uma reação enzimática que ocorre com a participação da vitamina K. Ao interromper o metabolismo da vitamina K, a varfarina reduz a produção desses fatores e, conseqüentemente, inibe a formação de trombo.

É importante notar que a varfarina não afeta diretamente o processo de coagulação do sangue e não inativa os já funcionantes fatores de coagulação, de modo que o início de sua ação depende do tempo durante o qual ocorre o metabolismo dos fatores ativados. Geralmente, para alcançar o efeito máximo da varfarina, são necessários vários dias de sua ingestão regular. Tomar uma dose aumentada nos primeiros dias de tratamento não acelera o início do efeito, mas pode dificultar a obtenção de uma dose estável.

A capacidade de varfarina para reduzir o risco de AVC cardioembólico está bem estabelecida. Sua eficácia é provada por muitos anos de experiência em pacientes com defeitos cardíacos e válvulas artificiais, em quem o risco de acidente vascular cerebral é maior. Até recentemente, a fibrilação atrial, não associada à doença cardíaca valvular, não foi considerada como uma indicação para a determinação da varfarina. No entanto, em vários ensaios clínicos recentes, verificou-se que, nesta categoria de pacientes, a varfarina reduz o risco de AVC em 68%, sem aumentar a probabilidade de maiores complicações hemorrágicas. Em dois desses estudos, a varfarina foi comparada com a aspirina. Em um estudo, a aspirina na dose de 75 mg / dia não teve nenhum efeito positivo significativo, em outro - a aspirina a uma dose de 325 mg / dia reduziu o risco de acidente vascular cerebral nessa categoria de pacientes e o efeito foi particularmente pronunciado em pacientes com hipertensão arterial.

Foi demonstrado que a varfarina é tão efetiva como a aspirina, e o risco de complicações hemorrágicas em seu uso não é tão elevado como comumente acredita. Assim, a varfarina pode ser considerada uma droga de escolha em pacientes compluros com fibrilação atrial. A exceção é feita por pessoas mais jovens que não possuem outros fatores de risco para AVC (por exemplo, hipertensão arterial, diabetes, tabagismo, doença cardíaca). O risco de acidente vascular cerebral nestes pacientes com fibrilação atrial isolada não é tão alto que justifica o uso de varfarina.

A varfarina raramente causa efeitos colaterais significativos não associados ao seu efeito anticoagulante. Como no caso da heparina, as hemorragias de hematomas menores a episódios de sangramento maciço são o principal efeito colateral da varfarina.

A segurança da tomada de longo prazo de warfarina é confirmada em muitos estudos sobre uma ampla gama de indicações. As complicações hemorrágicas geralmente são associadas a um nível elevado de anticoagulante no plasma, o que requer monitoramento regular da condição do paciente. No entanto, complicações hemorrágicas podem ocorrer mesmo com a concentração terapêutica da droga no sangue - quando ocorre uma úlcera no estômago ou trauma.

A varfarina pode induzir o desenvolvimento de necrose, mas esta complicação é rara. A maioria desses casos é notada em mulheres e ocorre no início do tratamento, embora nem sempre após a primeira administração do medicamento. A necrose envolve a pele e o tecido subcutâneo nas regiões onde a gordura subcutânea é mais pronunciada - no abdômen, no peito, nádegas, coxas.

Ocasionalmente, quando se trata a varfarina, ocorrem reações alérgicas e dermatite. Descrito e uma série de transtornos gastrointestinais (náuseas, vômitos, diarréia).

Outros tratamentos para AVC

Tratamento cirúrgico de AVC

Um estudo de endarterectomia norte-americana em pacientes com estenose carotídea clinicamente manifestada demonstrou a eficácia da endarterectomia em pacientes com estenose da artéria carótida em excesso de 70% no lado afetado. É importante notar que o estudo não diferenciou as lesões associadas ao envolvimento de vasos grandes e pequenos, bem como acidentes vasculares cerebrais e TIA. O estudo mostrou que esse grupo possui alto risco de recorrência, especialmente nas primeiras semanas após o episódio isquêmico. Isso confirma a visão de que o efeito máximo da endarterectomia é alcançado quando a intervenção operativa é realizada o mais rápido possível - dentro de alguns dias após o primeiro episódio isquêmico.