Normas de tratamento do AVC isquémico e hemorrágico

Em 1995, foram publicados os resultados do estudo NINDS sobre o ativador do plasminogênio tecidual. Este foi um marco no tratamento do AVC, pois forneceu a primeira evidência definitiva de que os danos cerebrais causados pelo AVC poderiam ser limitados por intervenção terapêutica. Isso tornou o AVC uma verdadeira emergência neurológica. Atualmente, o ativador do plasminogênio tecidual seguido pela administração prolongada de um agente antitrombótico é o único tratamento comprovado para o AVC. No entanto, vários agentes com supostos efeitos neuroprotetores estão atualmente em ensaios clínicos de fase II e III. É possível que, como no caso da isquemia cardíaca, uma combinação de reperfusão e citoproteção seja em breve utilizada no tratamento do AVC.

No passado, era geralmente aceito que a lesão cerebral isquêmica se desenvolvia rapidamente, visto que o déficit neurológico atingia sua gravidade máxima logo após o início dos sintomas. Acreditava-se que, mesmo que o tecido cerebral em risco pudesse ser salvo, isso não afetaria o resultado final, visto que o déficit funcional não se alteraria. Além disso, não havia informações sobre o tempo necessário para que o dano cerebral irreversível ocorresse, visto que não havia como intervir nesse processo. A análise de dados clínicos levou à suposição de que o dano cerebral ocorre rapidamente e atinge sua gravidade máxima no momento do início dos sintomas.

Esta conclusão foi apoiada, em certa medida, por dados obtidos no estudo da perfusão cerebral em caso de parada cardíaca. Nesse caso, o período de isquemia cerebral pode ser facilmente estimado. Quando a atividade cardíaca cessa, a perfusão cerebral cai rapidamente para zero, e a reperfusão cerebral corresponde claramente ao momento de restauração da pressão arterial. O cérebro pode tolerar a interrupção do suprimento sanguíneo por no máximo 10 minutos, após os quais ocorrem danos irreversíveis nas áreas mais sensíveis do cérebro. Áreas menos sensíveis do cérebro conseguem sobreviver à isquemia global apenas por alguns minutos adicionais. Assim, danos maciços ao córtex cerebral ocorrem se o paciente for ressuscitado mais de 15 minutos após a parada cardíaca. Outros órgãos não são muito mais resistentes à isquemia do que o cérebro. Os rins, o fígado e o coração geralmente são significativamente danificados durante uma parada cardíaca de duração suficiente para o desenvolvimento de danos cerebrais maciços. O início súbito dos sintomas de AVC levou à crença de que os danos cerebrais se tornam rapidamente irreversíveis. Isso levou, até recentemente, à conclusão de que o tratamento do AVC na fase aguda provavelmente não terá qualquer efeito.

Penumbra isquêmica

Felizmente, a oclusão arterial responsável pelo acidente vascular cerebral isquêmico não interrompe o suprimento sanguíneo para todas as áreas cerebrais envolvidas, visto que apenas em algumas áreas a perfusão declina para o nível observado na parada cardíaca. Nessa zona central de isquemia, danos irreversíveis provavelmente se desenvolvem em minutos e, pelo menos no momento, não são tratáveis. No entanto, a maior parte do tecido cerebral envolvido está sujeita a níveis intermediários de isquemia, pois quanto maior a distância da zona central, maior a perfusão, até a área de perfusão normal fornecida por outro vaso. Existe um limite de perfusão acima do qual o tecido cerebral pode sobreviver indefinidamente; apenas a perda temporária de função é possível, mas o infarto nunca se desenvolve. O limite da zona de infarto na oclusão da artéria cerebral é definido pela linha do limiar de perfusão, que separa o tecido que sobreviverá daquele que posteriormente sofrerá necrose.

A perfusão reduzida causa perda imediata da função, o que explica o rápido início dos sintomas que rapidamente atingem seu desenvolvimento máximo. Embora os sintomas apareçam rapidamente, o infarto completo leva algum tempo para se desenvolver. Modelos experimentais de isquemia cerebral demonstraram que a isquemia leve deve ser mantida por 3 a 6 horas para iniciar o infarto. Se um infarto não se desenvolver após 6 horas de perfusão cerebral levemente reduzida, ele não se desenvolverá mais. A região de redução intermediária da perfusão na qual o infarto pode se desenvolver em poucas horas é chamada de penumbra isquêmica. É o principal alvo para a terapia de AVC agudo. A realidade da penumbra isquêmica como uma região do cérebro que pode ser salva após o desenvolvimento de sintomas de AVC é difícil de provar em pacientes, mas sua existência decorre de resultados obtidos em modelos experimentais de isquemia. Até recentemente, não havia métodos que pudessem estudar a perfusão cerebral ou o estado funcional do cérebro humano durante um episódio isquêmico. Atualmente, estão sendo estudadas as capacidades de novas técnicas de ressonância magnética — ressonância magnética ponderada por difusão e perfusão — na diferenciação de lesões cerebrais isquêmicas reversíveis e irreversíveis.

Grupo de AVC e o conceito de "ataque cerebral"

Dadas as dificuldades organizacionais associadas à transferência de um paciente para um hospital e à mobilização de médicos para a realização de medidas diagnósticas e terapêuticas de emergência, grupos especiais especializados no tratamento de AVC devem ser organizados em instituições médicas. O termo "ataque cerebral" é proposto como alternativa ao termo "AVC", a fim de enfatizar que a isquemia cerebral é atualmente uma condição tão tratável quanto um ataque cardíaco.

À medida que o tratamento de emergência para AVC se torna o padrão de atendimento, os hospitais devem estabelecer um sistema para examinar prontamente pacientes com sinais de isquemia cerebral, assim como fazem para isquemia cardíaca. Assim como na isquemia cardíaca aguda, pacientes com isquemia cerebral aguda devem ser hospitalizados apenas nos hospitais onde seja possível examinar e iniciar o tratamento rapidamente.

A única terapia aguda específica atualmente disponível para AVC isquêmico é o tPA, que deve ser administrado em até 3 horas após o início dos sintomas. Antes da administração do tPA, uma tomografia computadorizada de crânio deve ser realizada para descartar hemorragia intracerebral. Portanto, os recursos mínimos necessários para o tratamento do AVC incluem a capacidade de realizar um exame neurológico rápido, tomografia computadorizada e tPA.

Estratégias terapêuticas para tratamento de AVC

Os princípios do tratamento de emergência do AVC são os mesmos utilizados no tratamento da isquemia cardíaca. Na isquemia cardíaca, diversas estratégias são utilizadas para minimizar os danos ao músculo cardíaco, sendo a primeira delas, a reperfusão, de fundamental importância. O fluxo sanguíneo deve ser restaurado o mais rápido possível para evitar danos adicionais. Para tanto, a trombólise é geralmente realizada na fase aguda para restaurar a perfusão, que é frequentemente complementada pela restauração estrutural das artérias, seja por angioplastia com balão ou por cirurgia de revascularização do miocárdio. A terapia citoprotetora também é utilizada para aumentar a resistência do músculo cardíaco à isquemia, permitindo que ele sobreviva por mais tempo em um nível de baixa perfusão. Assim, a intervenção farmacológica reduz a carga sobre o coração, permitindo que o tecido isquêmico sobreviva a um período de baixa perfusão. Além disso, pacientes com isquemia cardíaca recebem medicamentos prescritos para prevenir episódios isquêmicos subsequentes. Anticoagulantes e antiplaquetários são utilizados para esse fim, prevenindo a formação de trombos.

Terapia de reperfusão e trombolítica

Dada a incapacidade de medir a perfusão de forma rápida e confiável em pacientes com isquemia cerebral sintomática, pouco se sabe sobre o curso espontâneo da isquemia. Os dados existentes indicam que a reperfusão espontânea frequentemente ocorre na isquemia cerebral. No entanto, essa reperfusão parece ocorrer após a perda da oportunidade de limitar o volume de tecido danificado.

A primeira experiência com terapia trombolítica em isquemia cardíaca foi obtida com a administração intra-arterial de enzimas de dissolução de trombos ou seus ativadores, como uroquinase, estreptoquinase ou tPA. Após a demonstração do valor prático da terapia intra-arterial, foram investigadas as possibilidades de trombólise intravenosa sob controle de angiografia coronária.

Estudos iniciais de trombólise em AVC também envolveram a administração intra-arterial de trombolíticos. Os resultados foram frequentemente dramáticos: após a dissolução do trombo e a rápida eliminação da oclusão de grandes vasos, muitos pacientes apresentaram recuperação significativa da função neurológica. No entanto, estudos demonstraram que a principal complicação da terapia trombolítica é a hemorragia, que é particularmente comum quando se tenta lisar o trombo muitas horas após o início da isquemia.

O estudo com tPA conduzido pelos Institutos Nacionais de Saúde (EUA) demonstrou a eficácia da trombólise intravenosa no AVC. A melhora no resultado do AVC foi observada em 3 meses, conforme medido por 4 escalas de classificação. O estudo com tPA foi bem projetado e confirmou a necessidade de minimizar o tempo entre o início dos sintomas e o tratamento. Um dos objetivos do estudo era testar um protocolo clínico que pudesse ser usado em qualquer hospital onde o exame neurológico rápido e a tomografia computadorizada estivessem disponíveis. Como o objetivo do estudo era avaliar a eficácia do tPA em um ambiente clínico de rotina, a angiografia não foi realizada. Portanto, a suposição de oclusão do vaso e a avaliação da eficácia do tratamento foram baseadas apenas em dados clínicos. Não era o objetivo do estudo determinar se o medicamento realmente causa reperfusão.

A principal complicação da terapia trombolítica é a hemorragia cerebral. A incidência de hemorragia intracerebral no estudo com tPA foi de 6,4%. Essa taxa foi muito menor do que no Estudo Europeu da Estreptoquinase (21%), que não conseguiu demonstrar o efeito terapêutico da trombólise. Embora a administração de tPA tenha causado alguns casos de hemorragia intracerebral fatal, não houve diferença significativa na taxa de mortalidade em 3 meses entre os grupos de tratamento e controle.

Protocolo de tratamento com ativador de plasminogênio tecidual (tPA)

Critérios de inclusão

• Suspeita de acidente vascular cerebral isquêmico agudo
• Possibilidade de administração de tPA dentro de 3 horas após o início dos primeiros sintomas
• Nenhuma alteração recente na TC (excluindo sinais precoces leves de isquemia)

Critérios de exclusão

• Hemorragia intracerebral ou suspeita de hemorragia subaracnóidea espontânea
• Melhora rápida sugestiva de AIT
• Gravidade mínima dos sintomas (pontuação da Escala de AVC do Instituto Nacional de Saúde, EUA - menos de 5 pontos)
• Acidente vascular cerebral ou traumatismo craniano grave nos últimos 3 meses
• Um histórico de hemorragia intracerebral que pode aumentar o risco do paciente sofrer hemorragia subsequente
• Cirurgia de grande porte nos últimos 14 dias
• Sangramento gastrointestinal ou do trato geniturinário nas últimas 3 semanas
• Punção arterial não comprimida nos últimos 7 dias
• Punção lombar nos últimos 7 dias
• Pressão sistólica >185 mmHg ou pressão diastólica >110 mmHg ou necessidade de terapia anti-hipertensiva ativa (por exemplo, com nitroprussiato)
• Uso de varfarina ou heparina nas últimas 48 horas (uso de aspirina ou ticlopidina é permitido)
• Coagulopatia (com aumento parcial da tromboplastina e do tempo de protrombina ou diminuição da contagem de plaquetas - abaixo de 100.000 em 1 μl)
• Possibilidade de gravidez (mulheres férteis devem ter um teste de gravidez negativo)
• Suspeita de pericardite
• Sinais de doença hepática avançada ou doença renal em estágio terminal
• Crise epiléptica no início do acidente vascular cerebral
• Coma na admissão
• Hipoglicemia sintomática

As recomendações para o uso clínico de tPA estão de acordo com o protocolo do estudo. A dose deve ser de 0,9 mg/kg e não deve exceder 90 mg. De particular importância é a exigência de que não se passem mais de 3 horas entre o início dos sintomas (cujo tempo deve ser claramente definido) e a administração do medicamento. O medicamento não é indicado para pacientes com sintomas leves ou que regridem rapidamente. Uma contraindicação ao uso de tPA é a evidência de hemorragia intracerebral na TC. O ensaio clínico não incluiu pacientes com pressão sistólica superior a 185 mm Hg ou pressão diastólica superior a 110 mm Hg. Em alguns casos, agentes anti-hipertensivos leves foram usados para garantir que a pressão arterial atendesse aos critérios de inclusão. Embora esta exigência do protocolo deva ser seguida, deve-se ter cautela para evitar redução excessiva da pressão arterial.

Deve-se ter cautela também ao administrar tPA a pacientes com lesões hipodensas precoces na TC. Embora esses pacientes não tenham sido excluídos do estudo com tPA, os resultados mostraram que a incidência de lesões hipodensas em pacientes com hemorragia intracraniana sintomática foi de 9% (4 pacientes receberam tPA, 2 receberam placebo), em comparação com 4% no grupo geral. Como lesões hipodensas precoces na TC podem indicar um erro no momento do início dos sintomas e o número desses pacientes é pequeno, provavelmente é melhor suspender o tPA nesse grupo de pacientes.

Com base nos resultados do estudo com tPA, alguns especialistas se opõem ao uso deste medicamento, alegando um risco relativamente alto de complicações. No entanto, mesmo considerando essas limitações, deve-se notar que, de modo geral, o uso do medicamento levou a uma melhora estatisticamente significativa no desfecho do AVC. Parece provável que, à medida que a experiência com o medicamento se acumula, seu uso se expanda. Tentativas estão em andamento para otimizar o protocolo a fim de minimizar complicações hemorrágicas e determinar se a combinação de tPA com outros medicamentos, especialmente agentes neuroprotetores, é eficaz.

Ativador de plasminogênio tecidual e reperfusão

A vasculatura cerebral não foi examinada durante o ensaio com tPA. O ensaio foi dividido em duas partes. A primeira terminou com o paciente sendo examinado 24 horas após a administração de tPA, em um momento em que o efeito do tratamento ainda não podia ser demonstrado usando escalas clínicas. O efeito terapêutico tornou-se mais evidente durante a segunda parte do estudo, 3 meses após a administração do medicamento. Alguns estudos usando tPA intra-arterial incluíram a identificação de artérias ocluídas, o que permitiu correlacionar a permeabilidade arterial com as manifestações clínicas. Como a restauração do fluxo sanguíneo é acompanhada por regressão drástica dos sintomas em alguns casos, pode-se presumir que o efeito do tPA pode estar associado não apenas a um efeito direto na artéria ocluída, mas também ao seu efeito nas colaterais primárias, que estão sujeitas à oclusão secundária devido ao baixo fluxo sanguíneo. Por outro lado, não há dúvida de que o tPA promove a reperfusão da área afetada do cérebro, uma vez que um atraso na administração do medicamento está associado ao desenvolvimento de hemorragias indicando reperfusão.

Outras estratégias para promover a reperfusão

Em um modelo de oclusão reversível da artéria cerebral média em ratos, o bloqueio da adesão leucocitária reduziu o tamanho da lesão isquêmica. Após a isquemia, as células endoteliais na região cerebral afetada aumentaram a expressão da molécula de adesão leucocitária ICAM-1. Como o tamanho da zona isquêmica foi reduzido no modelo experimental com anticorpos monoclonais anti-ICAM-1 administrados durante a reperfusão, pode-se presumir que a resposta endotelial à isquemia retarda a recuperação durante a reperfusão. Assim, a recuperação da perfusão pode ser mais completa com a inibição da adesão leucocitária.

Outro fator que pode reduzir o fluxo sanguíneo cerebral durante a reperfusão é a trombose de pequenos vasos colaterais. É possível que a dissolução desses trombos seja um componente importante da ação do tPA. Agentes antitrombóticos, como aspirina ou heparina, também podem ser úteis nesses casos.

Outras estratégias podem ser utilizadas para melhorar a perfusão após isquemia, e sua eficácia foi estudada tanto em modelos animais quanto em pacientes. Dentre elas, a hipertensão e a hemodiluição foram estudadas de forma mais intensiva. O potencial para induzir hipertensão foi bem estudado em traumatismo cranioencefálico, em que o aumento da pressão intracraniana limita a perfusão cerebral. A hipertensão é frequentemente utilizada no tratamento de hemorragia subaracnoidea, em que o vasoespasmo cerebral reduz a perfusão e pode levar a lesão cerebral isquêmica secundária.

O óxido nítrico endotelial também desempenha um papel importante na reperfusão do tecido cerebral. O óxido nítrico é produzido em vários tecidos, incluindo o endotélio, onde atua como mediador intracelular e intercelular. O óxido nítrico, um potente vasodilatador, normalmente mantém o fluxo sanguíneo arterial, mas também pode ser um mediador de lesão neuronal isquêmica. Os efeitos sobre os níveis de óxido nítrico em modelos experimentais de isquemia cerebral têm produzido resultados conflitantes, uma vez que o desfecho depende da relação entre seu efeito na perfusão cerebral e seu efeito neurotóxico.

No contexto clínico, nem sempre é necessário buscar o controle rigoroso da pressão arterial dentro de uma faixa estreita na fase aguda do AVC, com exceção da situação já mencionada, quando os pacientes recebem tPA. Embora a hipertensão seja um fator de risco para AVC a longo prazo, ela pode melhorar a perfusão na fase aguda do AVC. Somente quando a pressão arterial atinge níveis perigosos é que a intervenção se torna necessária. Medicamentos anti-hipertensivos são frequentemente descontinuados na fase aguda do AVC, mas isso é contraindicado em pacientes em uso de betabloqueadores, uma vez que sua descontinuação pode provocar isquemia miocárdica; portanto, é dada preferência a agentes que reduzam os sintomas de oclusão arterial. Os efeitos farmacodinâmicos desses medicamentos devem influenciar a resposta contrátil dos vasos sanguíneos, o fluxo sanguíneo cerebral e as propriedades reológicas do sangue.

Halidor (benciclano) aumenta de forma confiável o nível de fluxo sanguíneo cerebral na área isquêmica quando administrado por via intravenosa, sem causar o efeito de "roubo". Nesse sentido, vale mencionar os dados de que o benciclano pode relaxar vasos escleroticamente alterados. Durante a isquemia, a probabilidade de supressão da capacidade de movimentação dos eritrócitos aumenta. O uso de benciclano causa dois efeitos patogênicos: supressão da plasmólise osmótica e da viscosidade do citosol eritrocitário, além de eliminar a distribuição não homogênea de proteínas da membrana.

A frequência de reoclusão de vasos estenosados após a desobliteração por cateterismo pelo método Dotter pode ser significativamente reduzida com o uso de benciclano. Em um estudo duplo-cego, Zeitler (1976) constatou que o benciclano na dose de 600 mg por dia, por via oral, reduz a frequência de re-trombose vascular, com restauração da permeabilidade, na mesma proporção que o AAS.

Componentes individuais da viscosidade do sangue total – agregação e elasticidade plaquetária, coagulabilidade – alteram-se com um determinado efeito farmacológico. A análise de correlação revelou uma relação linear entre a concentração de benciclano e a diminuição da agregação plaquetária espontânea. O medicamento reduz a captação de adenosina pelas plaquetas, inibindo simultaneamente a reação de liberação de conteúdo plaquetário induzida pela serotonina. Isso se refere principalmente à proteína beta-tromboglobulina (P-TG). De acordo com os dados mais recentes, o conteúdo de beta-TG deve estar correlacionado com a AG. Com o uso de benciclano, o nível de beta-TG no plasma sanguíneo diminuiu significativamente.

O benciclano bloqueia os canais de cálcio, reduz a concentração intracelular de Ca2 ⁺, ativa a NO sintase e aumenta a produção de NO. Ao mesmo tempo, inibe a fosfodiesterase, bloqueando seletivamente os receptores 5-HT de serotonina em eritrócitos e plaquetas, o que leva ao acúmulo de AMP cíclico, que afeta indiretamente a redução da adesão leucocitária, permitindo o restabelecimento do fluxo sanguíneo nos microvasos.

Assim, o uso de Galidor em pacientes com AVC torna-se compreensível. A dosagem recomendada do medicamento deve ser de pelo menos 400 mg por dia. A duração do uso do medicamento depende da gravidade da patologia vascular e varia de 3 semanas a 3 meses, com ciclos de repetição subsequentes após seis meses.

Ao mesmo tempo, não se deve esquecer que o uso de benciclano em pacientes com patologia cardíaca grave pode causar aumento de taquiarritmia, mas está comprovado que 90% dos pacientes não apresentam efeitos colaterais e complicações ao usar benciclano.

As contra-indicações para a prescrição do medicamento são taquiarritmia, insuficiência renal ou hepática, idade inferior a 18 anos.

Halidor é compatível com medicamentos de outros grupos farmacológicos; no entanto, quando combinado com glicosídeos cardíacos e diuréticos, é necessário monitorar o nível de potássio no soro sanguíneo devido ao possível desenvolvimento de hipocalemia. Quando combinado com esses medicamentos e medicamentos que deprimem o miocárdio, a dose de Halidor é reduzida para 200 mg por dia.

Prevenção de episódios isquêmicos recorrentes

Estudos têm consistentemente demonstrado um alto risco de aumento isquêmico ao longo do tempo ou de AVC recorrente em outra parte do cérebro. Isso é consistente com o conceito de que a maioria dos AVCs isquêmicos são de natureza embólica, com a embolia originando-se no coração ou em placas de ateroma em grandes vasos. Consequentemente, acredita-se que o tratamento precoce com agentes antitrombóticos reduza o risco de eventos isquêmicos recorrentes. No entanto, a eficácia dessa abordagem não é comprovada porque a maioria dos estudos publicados avaliou a incidência de recorrência tardia em pacientes inscritos semanas ou meses após o AVC. Vários ensaios clínicos estão em andamento para avaliar a eficácia da terapia antitrombótica precoce na prevenção do aumento isquêmico e na prevenção de eventos isquêmicos subsequentes.

A formação e o aumento de um trombo envolvem plaquetas e trombina. Embora uma ou outra possa ser mais importante em um contexto, ambas provavelmente contribuem para a recorrência precoce do AVC. A maioria dos estudos publicados avaliou a eficácia de agentes antiplaquetários e se baseou no uso prolongado de aspirina ou ticlopidina para prevenir a recorrência do AVC em pacientes sem etiologia clara para o AVC. Esses estudos devem ser amplos, pois o risco de AVC, mesmo nessa população, é relativamente baixo. Nos últimos anos, vários ensaios clínicos avaliaram a eficácia de medicamentos no período intermediário pós-AVC, quando o risco de recorrência do AVC é particularmente alto.

Aspirina

A aspirina (ácido acetilsalicílico) inibe irreversivelmente a ciclooxigenase, acetilando o resíduo de serina funcionalmente importante da enzima. A ciclooxigenase promove a conversão do ácido araquidônico em muitos eicosanoides, incluindo prostaglandinas e tromboxanos. Embora a aspirina possa ter outros efeitos, a inibição da ciclooxigenase é crucial para a prevenção da trombose. Como as plaquetas não possuem núcleo, elas são incapazes de sintetizar novas enzimas após a ciclooxigenase existente ser inibida pela aspirina. Portanto, para esse fim, o medicamento precisa ser tomado apenas uma vez ao dia, embora sua meia-vida não exceda 3 horas, mas a duração de seu efeito corresponde à vida útil da plaqueta.

A aspirina é o medicamento mais frequentemente utilizado para reduzir o risco de AVC recorrente. Pelo menos quatro grandes ensaios clínicos demonstraram a eficácia da aspirina em pacientes que sofreram um AIT ou AVC. Uma limitação desses ensaios é que, em geral, a avaliação da eficácia do medicamento incluiu não apenas AVCs recorrentes, mas também outros eventos, como morte. Assim, o efeito preventivo da aspirina na isquemia cardíaca complicou a interpretação dos resultados de alguns desses estudos sobre AVC recorrente. No entanto, a aspirina é recomendada para todos os pacientes que não estejam tomando outros medicamentos antiplaquetários ou anticoagulantes.

Embora as evidências da capacidade da aspirina de reduzir o risco de AVC recorrente sejam claras, é importante entender o contexto em que esses estudos são conduzidos. O risco de AVC recorrente é geralmente baixo, de 5 a 10% ao ano. Com a aspirina, esse risco é reduzido em cerca de 25%. O grande número de pacientes necessários para esses estudos às vezes é erroneamente interpretado como um sinal da baixa eficácia da aspirina. Grandes grupos de pacientes devem ser estudados, mesmo que os indivíduos apresentem alto risco de AVC recorrente, uma vez que a probabilidade de tais eventos ainda é baixa. Por outro lado, às vezes há um equívoco de que os medicamentos antiplaquetários previnem o AVC completamente. No entanto, esses medicamentos apenas reduzem o risco de AVC, e a probabilidade de AVC recorrente é reduzida em menos da metade. Portanto, os sobreviventes de AVC devem ser informados sobre o risco contínuo de AVC e a eficácia relativa da aspirina. Pacientes com alto risco de AVC recorrente devem ser informados sobre as opções de tratamento atuais que podem ser usadas se ocorrer um novo AVC. Nos últimos anos, a aspirina administrada na fase aguda do AVC (dentro de 48 horas do início dos sintomas) demonstrou reduzir a mortalidade e o AVC recorrente precoce, mas não parece ter efeito significativo nos níveis de defeitos residuais.

Há algum debate sobre a dose ideal de aspirina para prevenção secundária de acidente vascular cerebral (AVC). Dados clínicos sugerem que a aspirina 75 mg/dia pode efetivamente reduzir o risco de acidente vascular cerebral (AVC) e diminuir o risco de morte por infarto do miocárdio. Dados experimentais de laboratório mostram que baixas doses de aspirina podem inibir completamente a ciclooxigenase. Como os efeitos colaterais gastrointestinais são dose-dependentes, doses mais baixas parecem preferíveis. No entanto, permanece a questão se doses mais altas fornecem proteção adicional que supere o risco de efeitos colaterais. Nos últimos anos, tem havido um consenso entre os especialistas de que baixas doses de aspirina são eficazes no tratamento de doenças cardiovasculares, mas não há consenso quanto ao uso de aspirina no tratamento de AVC.

Há controvérsia sobre a dose de aspirina necessária para reduzir o risco de acidente vascular cerebral, porque não há estudos que tenham resolvido definitivamente essa questão. Foi demonstrado que doses mais altas de aspirina podem ser eficazes em alguns pacientes que são resistentes ao efeito antiplaquetário de baixas doses de aspirina. É possível que a inibição da atividade da ciclooxigenase não seja o único mecanismo de ação da aspirina na doença cerebrovascular, uma vez que a aspirina também acetila uma série de outras proteínas. Como baixas doses de aspirina são eficazes na prevenção de morte por doença cardíaca coronária e não há dados confirmando que a oclusão vascular cerebral difere em mecanismo da oclusão vascular cardíaca, parece provável que baixas doses de aspirina sejam bastante eficazes em pacientes com acidente vascular cerebral.

A prática atual é prescrever aspirina em baixas doses (75 mg/dia) para reduzir o risco de doença vascular na população em geral e doses intermediárias (325 mg/dia) em pacientes de maior risco, sendo a dose reduzida caso ocorram efeitos colaterais significativos. A aspirina em altas doses (1300 mg/dia) é indicada apenas quando ocorrem eventos cerebrovasculares durante a terapia padrão.

O efeito colateral mais comum da aspirina são distúrbios gastrointestinais, ocorrendo em 2 a 10% dos pacientes que tomam doses analgésicas padrão. Essa porcentagem aumenta significativamente (até 30 a 90%) quando a aspirina é prescrita para indivíduos com histórico de úlcera péptica ou gastrite. Os efeitos colaterais gastrointestinais incluem azia, náusea e desconforto epigástrico. Esses efeitos são dose-dependentes e são explicados (pelo menos em parte) pelo efeito irritante local do medicamento na mucosa gastrointestinal. Em geral, os medicamentos com revestimento entérico são mais bem tolerados pela maioria dos pacientes, incluindo aqueles com histórico de úlcera péptica ou gastrite. Além disso, para prevenir efeitos colaterais, recomenda-se tomar aspirina com alimentos ou com antiácidos.

A aspirina deve ser usada com cautela em pacientes com distúrbios gastrointestinais ativos (como gastrite ou úlceras) ou com histórico desses distúrbios. Nesses pacientes, recomenda-se monitoramento regular, uso de aspirina em baixas doses e testes para sangramento gastrointestinal oculto. Deve-se ter cautela também ao prescrever aspirina a pacientes que consomem álcool ou fazem uso de corticosteroides. A única contraindicação absoluta à aspirina é a rara hipersensibilidade a salicilatos.

A irritação gástrica causada pelo uso prolongado de aspirina pode levar a sangramento gastrointestinal oculto e indolor. Se ocorrer perda significativa de sangue, pode ocorrer anemia ferropriva.

A maioria dos casos de intoxicação por aspirina é causada por doses significativamente maiores do que as usadas para prevenir AVC. Os primeiros sintomas de intoxicação aguda ou crônica costumam ser zumbido e perda auditiva. Esses sintomas geralmente desaparecem com a redução da dose de aspirina. A overdose aguda de aspirina causa acidose metabólica, que inclui sonolência, confusão, náusea e hiperventilação. A overdose de aspirina pode ser fatal devido à falência múltipla de órgãos.

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Ticlopidina

O medicamento bloqueia a agregação plaquetária ao inibir a via da adenosina difosfato. Assim como a aspirina, o efeito da ticlopidina é irreversível.

O Estudo Ticlopidine Aspirin Stroke (TASS) comparou a eficácia da aspirina e da ticlopidina na prevenção de AVC recorrente. Os resultados mostraram que a ticlopidina foi superior à aspirina em eficácia. O estudo incluiu 3.069 pacientes – a taxa de AVC recorrente com ou sem desfecho fatal após 3 anos de tratamento foi de 10% para a ticlopidina e 13% para a aspirina, portanto, o efeito protetor da ticlopidina foi 21% maior. A vantagem da ticlopidina foi mantida ao longo do período de estudo de 5 anos.

Diarreia, frequentemente acompanhada de cólicas abdominais, é o efeito colateral mais comum da ticlopidina. Geralmente, melhora com uma redução temporária da dose. Hematomas, petéquias, epistaxe e hematúria microscópica também foram relatados no ensaio clínico, mas sangramento gastrointestinal foi raro. Assim como a aspirina, a ticlopidina deve ser descontinuada uma semana antes de uma cirurgia eletiva.

Em uma pequena porcentagem de pacientes, a ticlopidina causa alterações sanguíneas, geralmente nos primeiros 3 meses de tratamento. A neutropenia é a mais comum (2,4%). A agranulocitose é observada com menos frequência, e complicações ainda mais raras incluem anemia aplástica, pancitopenia, trombocitopenia, púrpura trombocitopênica trombótica e trombocitopenia imune. Um exame de sangue clínico com contagem de plaquetas e leucócitos deve ser realizado a cada 2 semanas durante os primeiros 3 meses de tratamento com ticlopidina. A ticlopidina deve ser descontinuada imediatamente se forem detectadas alterações sanguíneas ou se ocorrer infecção ou sangramento.

Além disso, erupções cutâneas e coceira são possíveis ao tomar ticlopidina, mas raramente são graves. Em um ensaio clínico com ticlopidina, erupções cutâneas foram detectadas em 5% dos pacientes. Geralmente, elas ocorreram nos primeiros 3 meses de tratamento. Em alguns casos, a ticlopidina pode ser prescrita novamente após um período de suspensão do medicamento suficiente para o desaparecimento da erupção cutânea – este efeito colateral pode não se repetir.

Assim como a aspirina, a ticlopidina deve ser usada com cautela em pacientes com úlcera péptica ou gastrite na fase aguda. No entanto, como, ao contrário da aspirina, a ticlopidina não irrita a mucosa gastrointestinal, ela deve ser preferida à aspirina nessa categoria de pacientes. A ticlopidina também deve ser usada com cautela em pacientes com sangramento aumentado. A segurança da combinação do medicamento com aspirina, varfarina e trombolíticos não foi estudada.

Como a ticlopidina é metabolizada no fígado, recomenda-se cautela ao prescrevê-la a pacientes com doença hepática. É contraindicada em casos de insuficiência hepática.

Clopidogrel

O medicamento, quimicamente relacionado à ticlopidina, tem um mecanismo de ação semelhante. O estudo demonstrou sua eficácia como meio de prevenção secundária de episódios isquêmicos. Ao comparar os resultados de estudos em pacientes com acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio e doença vascular periférica, foi demonstrado que, no grupo que tomou clopidogrel, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio ou morte associada a doenças vasculares foi observada em 9,78% dos pacientes, enquanto no grupo que tomou aspirina, episódios semelhantes ocorreram em 10,64% dos pacientes. Ao contrário da ticlopidina, o clopidogrel não causa alterações sanguíneas. Atualmente, o uso do medicamento para prevenção secundária de acidente vascular cerebral é aprovado pelo FDA.

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Dipiridamol

O estudo ESPS2 demonstrou que o dipiridamol 200 mg duas vezes ao dia (como comprimidos de liberação prolongada) foi tão eficaz quanto a aspirina (25 mg duas vezes ao dia) na prevenção de acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio e morte vascular em pacientes com AIT ou acidente vascular cerebral leve. Em comparação com o placebo, a redução relativa do risco de acidente vascular cerebral ou morte foi de 13% para a aspirina e 15% para o dipiridamol. A combinação de dipiridamol (como comprimidos de liberação prolongada) e aspirina também se mostrou mais eficaz na redução do risco de acidente vascular cerebral recorrente (37%) do que placebo e aspirina isoladamente (22%). Uma forma farmacêutica contendo 200 mg de dipiridamol (liberação prolongada) e 25 mg de aspirina está atualmente aprovada pela FDA para uso na prevenção secundária de acidente vascular cerebral.

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Heparina

Trata-se de uma família de moléculas naturais encontradas nos mastócitos. O fármaco é geralmente obtido do tecido pulmonar ou gastrointestinal de bovinos. A heparina é um glicosaminoglicano. Seu peso molecular médio é de cerca de 12.000. Como a heparina é administrada por via intravenosa e, portanto, tem um rápido início de ação, é usada quando um efeito anticoagulante rápido é necessário, como na prevenção secundária imediata de acidente vascular cerebral (AVC). A heparina é usada em pacientes com maior risco de AVC sob monitoramento laboratorial. A varfarina, um anticoagulante oral, é usada para tratamento de longo prazo.

Enquanto os agentes antiplaquetários bloqueiam a agregação plaquetária e retardam a formação e o crescimento de trombos, a heparina e a varfarina inibem diretamente a coagulação sanguínea. Quando administrada em doses suficientes, a heparina pode bloquear completamente o processo de coagulação sanguínea.

A heparina atua como um catalisador, acelerando a reação pela qual a antitrombina III neutraliza a trombina, a enzima que ajuda a converter o fibrinogênio em fibrina. Como a fibrina é a principal proteína formadora de coágulos no plasma, o bloqueio de sua produção previne a formação de trombos. Em doses mais baixas, a heparina impede a conversão do fator X em protrombina e, posteriormente, em trombina.

Embora não haja evidências clínicas diretas que sustentem a eficácia da heparina na fase aguda do AVC, seu uso é corroborado por dados que indicam a eficácia terapêutica da varfarina, uma vez que ambos os fármacos inibem a coagulação, embora por mecanismos diferentes. Como o efeito anticoagulante da varfarina se manifesta lentamente, a heparina é usada em situações de emergência quando um efeito rápido é necessário (por exemplo, quando há risco de AVC embólico recorrente nos primeiros dias após um acidente vascular cerebral). A heparina é um anticoagulante de ação rápida, usado até que o efeito terapêutico completo da varfarina se manifeste.

Como a heparina em baixas doses apenas previne a ativação da trombina, ela é provavelmente mais útil na prevenção da formação de trombos e pode ter ação análoga à dos agentes antiplaquetários na prevenção da agregação plaquetária (International Stroke Trial, 1996). A heparina em altas doses inativa a trombina e, portanto, é mais útil nos casos em que a ativação da trombina já ocorreu e o objetivo do tratamento é prevenir o crescimento do trombo. Assim, do ponto de vista teórico, o principal objetivo da heparina é prevenir o desenvolvimento de oclusão completa de uma artéria parcialmente trombosada ou impedir a disseminação de um trombo de uma artéria para outra.

Como a heparina é especialmente útil em situações de formação de trombos, ela é geralmente usada em pacientes com isquemia cerebral com sintomas progressivos ou intermitentes, quando apenas parte da bacia arterial afetada está envolvida. Assim, a heparina é indicada se os sintomas de isquemia cerebral, sendo transitórios, recorrem ou aumentam constantemente ("crescimento do AIT") ou, tendo se tornado persistentes, tendem a progredir (AVC em andamento). Se os sintomas de isquemia se estabilizarem e o AVC for considerado completo, a heparina não é usada. Como é difícil prever como um episódio vascular específico se desenvolverá no futuro, faz sentido prescrever heparina na fase aguda do AVC isquêmico. Após o início dos sintomas, os sintomas frequentemente aumentam, e o AVC, que parece ter terminado, pode de fato progredir. Pode ser tarde demais para iniciar o tratamento que visa prevenir a propagação do AVC após uma expansão repentina da zona isquêmica devido ao envolvimento de uma parte adicional do leito vascular.

O uso de heparina de baixo peso molecular expande significativamente as opções terapêuticas. Um estudo com uma fração de heparina de baixo peso molecular em pacientes com trombose venosa profunda dos membros inferiores mostrou que, nessa condição, é um remédio mais eficaz e conveniente do que a preparação padrão de heparina.

Em um pequeno ensaio clínico randomizado, heparina de baixo peso molecular foi administrada a pacientes com AVC. Os resultados mostraram que ela poderia melhorar o desfecho neurológico em 6 meses (em comparação com placebo), com baixo risco de complicações hemorrágicas. O tratamento foi iniciado em até 48 horas após o início dos sintomas e continuado por 10 dias, após os quais a aspirina foi administrada (embora a aspirina geralmente não seja adiada para o 10º ao 12º dia). Como a terapia precoce com aspirina é reconhecida como eficaz, é importante comparar a eficácia da heparina de baixo peso molecular com a aspirina nessa situação.

Os efeitos colaterais da heparina estão relacionados apenas à sua ação anticoagulante. O principal efeito colateral é a hemorragia, que pode variar em gravidade, desde pequenas contusões até sangramentos importantes. Particularmente preocupante é a capacidade da heparina de causar hemorragia intracraniana e promover a transformação hemorrágica do infarto. Isso requer cautela ao administrar terapia anticoagulante a pacientes com acidente vascular cerebral cardioembólico. O risco de transformação hemorrágica é maior nos primeiros 3 dias após o infarto. Nesse sentido, recomenda-se adiar a administração de anticoagulantes em pacientes com acidente vascular cerebral cardioembólico grave. Não há um critério geralmente aceito para a extensão do acidente vascular cerebral, mas é geralmente aceito que qualquer infarto envolvendo mais de um terço do hemisfério cerebral deve ser incluído nessa categoria.

É necessária cautela especial ao prescrever heparina a pacientes com alto risco de complicações hemorrágicas. Esta categoria inclui pacientes pós-operatórios e pacientes com doenças gastrointestinais, como úlcera péptica, diverticulite ou colite. A falta de informações confiáveis sobre a eficácia terapêutica da heparina em pacientes com acidente vascular cerebral dificulta a avaliação da relação risco-benefício da heparina. Sugere-se o uso de agentes antiplaquetários ou baixas doses de varfarina em vez da heparina se o risco de sangramento for significativo.

A heparina também pode causar trombocitopenia aguda reversível, afetando diretamente as plaquetas ou estimulando a produção de anticorpos que promovem a agregação plaquetária dependente de heparina. Como a trombocitopenia pode ser leve, mesmo com terapia de longo prazo, a terapia com heparina deve ser descontinuada somente se a contagem de plaquetas cair significativamente (abaixo de 100.000/mm³ ⁾. Embora reações alérgicas sejam possíveis, elas são raras.

Varfarina

Vários fatores de coagulação sanguínea sofrem carboxilação durante a ativação, uma reação enzimática que envolve a vitamina K. Ao interromper o metabolismo da vitamina K, a varfarina reduz a produção desses fatores e, portanto, inibe a formação de trombos.

É importante observar que a varfarina não afeta diretamente o processo de coagulação sanguínea e não inativa os fatores de coagulação já funcionais, portanto, seu início de ação depende do tempo que os fatores ativados levam para serem metabolizados. Geralmente, são necessários vários dias de uso regular para atingir o efeito máximo da varfarina. Tomar uma dose mais alta nos primeiros dias de tratamento não acelera o início do efeito, mas pode dificultar a obtenção de uma dose estável.

A capacidade da varfarina de reduzir o risco de acidente vascular cerebral cardioembólico está bem estabelecida. Sua eficácia foi demonstrada ao longo de muitos anos em pacientes com doença cardíaca valvar e válvulas artificiais, que apresentam o maior risco de acidente vascular cerebral. Até recentemente, a fibrilação atrial não associada à doença cardíaca valvar não era considerada uma indicação para varfarina. No entanto, vários ensaios clínicos recentes mostraram que, nessa categoria de pacientes, a varfarina reduz o risco de acidente vascular cerebral em 68% sem aumentar a probabilidade de complicações hemorrágicas graves. Dois desses estudos compararam a varfarina com a aspirina. Em um estudo, a aspirina na dose de 75 mg/dia não teve efeito benéfico significativo, enquanto no outro, a aspirina na dose de 325 mg/dia reduziu o risco de acidente vascular cerebral nessa categoria de pacientes, com o efeito sendo particularmente pronunciado em pacientes com hipertensão arterial.

A varfarina demonstrou ser mais eficaz do que a aspirina, e o risco de complicações hemorrágicas com seu uso não é tão alto quanto se acredita comumente. Portanto, a varfarina pode ser considerada o medicamento de escolha em pacientes com fibrilação atrial que aderem ao tratamento. A exceção são os indivíduos mais jovens que não apresentam outros fatores de risco para AVC (por exemplo, hipertensão, diabetes, tabagismo, doença cardíaca). O risco de AVC nesses pacientes com fibrilação atrial isolada não é tão alto a ponto de justificar o uso de varfarina.

A varfarina raramente causa efeitos colaterais significativos não relacionados à sua ação anticoagulante. Assim como a heparina, a hemorragia, que varia de pequenos hematomas a episódios de sangramento intenso, é o principal efeito colateral da varfarina.

A segurança do uso prolongado de varfarina foi confirmada em diversos estudos, abrangendo uma ampla gama de indicações. Complicações hemorrágicas geralmente estão associadas a níveis elevados do anticoagulante no plasma, o que requer monitoramento regular do estado do paciente. No entanto, complicações hemorrágicas podem ocorrer mesmo com concentrações terapêuticas do medicamento no sangue – em caso de úlcera ou lesão estomacal.

A varfarina pode induzir necrose, mas essa complicação é rara. A maioria dos casos ocorre em mulheres e no início do tratamento, embora nem sempre após a primeira dose. A necrose envolve a pele e o tecido subcutâneo em áreas onde a gordura subcutânea é mais abundante – abdômen, tórax, nádegas e coxas.

Raramente, ocorrem reações alérgicas e dermatites durante o tratamento com varfarina. Diversos distúrbios gastrointestinais (náuseas, vômitos, diarreia) também foram descritos.

Outros tratamentos para AVC

Tratamento cirúrgico do acidente vascular cerebral

O North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (NASCET) demonstrou a eficácia da endarterectomia em pacientes com estenose carotídea superior a 70% no lado afetado. É importante ressaltar que o estudo não diferenciou lesões de grandes e pequenos vasos, nem entre AVC e AIT. O estudo mostrou que esse grupo apresenta alto risco de AVC recorrente, especialmente nas primeiras semanas após o episódio isquêmico. Isso corrobora a ideia de que o benefício máximo da endarterectomia é alcançado quando a cirurgia é realizada o mais breve possível – alguns dias após o primeiro episódio isquêmico.