Medicamentos usados para acidente vascular cerebral

TPA (activador de tecido recombinante de plasminogénio, activase, alteplase)

A dose para administração intravenosa é de 0,9 mg / kg (não mais de 90 mg)

Aspirina

É prescrito em uma dose de 325 mg / dia na forma de um comprimido em uma casca que se dissolve no intestino. A dose é reduzida para 75 mg / dia com a aparência de desconforto gastrointestinal severo

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Ticlopidina (tiklid)

A dose normal de 250 mg, é administrada oralmente 2 vezes ao dia com alimentos. Um teste de sangue clínico com contagem do número de plaquetas e determinação da fórmula de leucócitos é realizado antes do início do tratamento, a cada 2 semanas, os primeiros 3 meses de tratamento. Mais exame hematológico é realizado de acordo com indicações clínicas

Klopidogryeli (plavikye)

Atribuir dentro de uma dose de 75 mg uma vez por dia

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Aspirina / dipiridamol com libertação retardada (apreioks)

1 cápsula contém 25 mg de aspirina e 200 mg de dipiridamol de libertação prolongada. Atribua 1 cápsula 2 vezes ao dia

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Heparina

A administração intravenosa de heparina em dose total é realizada sob o controle do tempo parcial de tromboplastina (no contexto do tratamento, este parâmetro deve ser aumentado 2 vezes em comparação com o controle). O melhor controle do nível de anticoagulação é fornecido com uma infusão constante de heparina por meio de uma bomba de infusão a uma taxa de 1000 unidades por hora.

Em pacientes sem infarto cerebral desenvolvido, para obter um efeito mais rápido, a heparina é administrada com um bolo em uma dose de 2500 a 5000 unidades. O tempo parcial de tromboplastina deve ser medido a cada 4 horas até o indicador se estabilizar. Em relação ao risco de complicações hemorrágicas intracranianas em pacientes com infarto, a infusão começa sem bolus inicial. O risco de complicações hemorrágicas é maior logo após o bolo ser administrado. Uma vez que após a administração intravenosa do fármaco, o efeito anticoagulante ocorre rapidamente, a terapia deve ser cuidadosamente monitorizada e maximizada para individualizar para minimizar o risco de complicações hemorrágicas. Na ausência de um efeito terapêutico, a taxa de infusão deve ser aumentada para 1200 unidades por hora nas primeiras 4 horas

Warfarina (coumadin)

A terapia é realizada sob o controle do International Normalized Ratio (MHO), que é um análogo calibrado do tempo de protrombina. Em pacientes com alto risco de acidente vascular cerebral (por exemplo, com válvula cardíaca artificial ou embolia sistêmica recorrente), o MHO é ajustado para um nível mais alto (3-5). Em todos os outros pacientes, a MHO é mantida em um nível mais baixo (2-3).

O tratamento começa com uma dose de 5 mg / dia, que é mantida até o MHO começar a subir. O MHO deve ser monitorado diariamente até estabilizar, e depois semanal e, finalmente, mensalmente. Cada vez, para atingir o valor MHO desejado, a dose é alterada por uma pequena quantidade

A varfarina está contra-indicada na gravidez, pois pode provocar múltiplas anomalias de desenvolvimento fetal e natimorto. Uma vez que a heparina não atravessa a barreira placentária, nos casos em que a terapia anticoagulante é absolutamente necessária durante a gravidez, deve ser dada preferência a ele.

Deve-se ter extremo cuidado ao prescrever varfarina para um paciente propenso a sangramento.

Com o tratamento prolongado com a varfarina, é importante considerar a possibilidade de interação com outras drogas: a eficácia da varfarina pode aumentar ou diminuir sob a influência de certos medicamentos. Por exemplo, uma série de drogas podem afetar o metabolismo da warfarina ou fatores de coagulação. Como esse efeito é temporário, com a administração simultânea de outras drogas, pode ser necessário corrigir repetidamente a dose de varfarina.

As interações medicamentosas podem levar a condições que ameaçam a vida, pelo que o paciente deve informar o médico sobre cada novo medicamento que ele começa a tomar. Os produtos de álcool e de balcão também podem interagir com a varfarina, especialmente preparações contendo quantidades significativas de vitaminas K e E. O monitoramento de laboratório deve ser fortalecido até o efeito do novo fármaco se tornar conhecido e os indicadores de coagulação do sangue não se estabilizam.

Perspectivas para tratamento com agentes antiplaquetários e warfarina

Embora a aspirina reduz a probabilidade de acidente vascular cerebral em pacientes que tiveram um AVC anterior ou TIA, em muitos pacientes, apesar do tratamento, os traços, no entanto, repetem. O perfil de efeitos secundários de baixo custo e favoráveis torna a aspirina a droga de escolha para terapia de longo prazo de pacientes com alto risco de acidente vascular cerebral. Os pacientes que não toleram a aspirina podem ser tratados com ticlopidina ou clopidogrel. Com tolerância fraca de doses padrão de aspirina, pode-se usar uma combinação de pequenas doses de aspirina e dipiridamol de libertação lenta. Clopidogrel e uma combinação de aspirina com dipiridamol têm uma vantagem sobre a ticlopidina, devido a um perfil mais favorável de efeitos colaterais.

No caso em que, em um plano de fundo de tratamento com aspirina, existam acidentes vasculares cerebrais isquêmicos repetidos ou TIA, na prática freqüentemente vão ao tratamento com varfarina. No entanto, esta prática baseia-se na opinião errada de que a aspirina deve necessariamente prevenir traços. Uma vez que alguns pacientes são resistentes à aspirina, é mais apropriado transferi-los para clopidogrel ou ticlopidina, e não para warfarina.

Neproteção

Atualmente, não há agentes neuroprotetores, cuja eficácia no caso de AVC seria provada de forma convincente. Embora no experimento, muitas drogas demonstraram um efeito neuroprotetivo significativo, ainda não foi demonstrada em ensaios clínicos.

Com a isquemia cardíaca, existem estratégias bem desenvolvidas que, simultaneamente, recuperam a perfusão e protegem o miocardio dos danos causados pelo fornecimento inadequado de energia. Os métodos de neuroproteção também visam aumentar a resistência das células cerebrais à isquemia e restaurar sua função após a retomada do suprimento de sangue. A terapia protetora para isquemia cardíaca reduz a carga no coração. As necessidades energéticas do miocárdio diminuem com a designação de fundos que reduzem pré e pós-agruzku. Esse tratamento contribui para o fato de que a função do coração dura mais e permite atrasar o desenvolvimento de insuficiência de energia e danos celulares. Pode-se supor que, no caso da isquemia cerebral, uma redução na demanda de energia também é capaz de proteger as células da isquemia e facilitar sua recuperação.

Graças à criação de um modelo de isquemia cerebral na cultura de tecidos, foi possível estabelecer fatores que determinam a sensibilidade dos neurônios. É curioso que esses fatores sejam semelhantes aos que são importantes para a sensibilidade do músculo cardíaco.

A resistência ao dano é determinada pela capacidade de preservar e restaurar a homeostase celular. As principais tarefas das células são a manutenção de gradientes iónicos e a oxidação do "combustível" celular para gerar energia. Sugere-se que o receptor NMDA desempenha um papel fundamental no desenvolvimento da isquemia, uma vez que o canal iónico contido nele passa pela corrente de iões maciça através de uma corrente aberta. Além disso, como mostrado na figura, este canal é permeável tanto ao sódio como ao cálcio. A energia produzida pelas mitocôndrias na forma de ATP é consumida por Na ⁺ / K ⁺ ATPase, que bombeia os íons de sódio da célula. As mitocôndrias desempenham uma função tampão em relação aos íons de cálcio, que podem afetar o estado energético da célula. A figura não reflete muitas interações potencialmente importantes entre o sódio, cálcio, segundo sistema de mediadores e processos de fornecimento de energia.

A estrutura complexa do receptor NMDA é apresentada sob a forma de três seções numeradas. A Seção 1 é a zona de ligação com o glutamato neurotransmissor excitador do ligando. Este site pode ser bloqueado por antagonistas competitivos do receptor, por exemplo, APV ou RCP. O site 2 é a zona de ligação dentro do canal iónico. Se esta área for bloqueada por um antagonista não competitivo, por exemplo, MK-801 ou um cestat, o movimento de íons através do canal cessa. A Seção 3 é um complexo de sites de moduladores, incluindo um site de ligação com glicina e poliaminas. Uma região sensível à oxidação e redução também é descrita. As três dessas áreas podem ser alvo de agentes neuroprotetores, o gradiente da concentração de uma série inteira de íons, a violação do gradiente de cálcio parece ser o fator mais importante que causa danos à célula. A condição para manter a integridade das estruturas celulares também é controle rigoroso ao longo dos processos oxidativos. O distúrbio da homeostase da oxidação-redução com o desenvolvimento do estresse oxidativo é o fator mais importante do dano celular. Sugere-se que o estresse oxidativo é mais pronunciado durante a reperfusão, mas a celular é a homeostase também é perturbada pela isquemia própria. Os radicais livres, cujo aumento no nível é característico do estresse oxidativo, surgem não apenas no processo de reações oxidativas mitocondriais, mas também como subproduto dos processos de sinalização intracelular. Assim, a manutenção da homeostase do cálcio e medidas para limitar a produção de radicais livres podem enfraquecer o dano das células na isquemia cerebral.

Receptores compostos e NMDA.

Um dos fatores mais importantes de danos aos neurônios são os aminoácidos excitatórios, dos quais o glugamato (glutamato) é da maior importância. O efeito excitador também é fornecido por outros compostos endógenos, incluindo ácido aspártico (aspartato), ácido N-acetil-aspartil-glutâmico e ácido quinolina.

Estudos farmacológicos e bioquímicos identificaram quatro famílias principais de receptores para aminoácidos excitatórios. Três destes são receptores ionotrópicos, que são canais iónicos cujo estado é modulado pela interação do receptor com o ligando. O quarto tipo é o receptor metabotrópico, que é acoplado ao sistema do segundo mediador com a ajuda da proteína G.

Dos três receptores ionotrópicos, a família dos receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) tem sido amplamente estudada. Este tipo de receptor pode desempenhar um papel fundamental no dano neuronal, uma vez que o seu canal iónico é permeável tanto ao sódio quanto ao cálcio. Uma vez que o cálcio desempenha um papel de liderança no desenvolvimento do dano celular, não é surpreendente que o bloqueio dos receptores NMDA tenha um efeito neuroprotetivo no modelo experimental de isquemia cerebral em animais de laboratório. Embora haja evidências de que o bloqueio e outros receptores ionotrópicos de aminoácidos excitatórios são capazes de proporcionar um efeito protetor na cultura de tecidos e modelos experimentais de AVC, apenas os antagonistas dos receptores NMDA estão atualmente passando por ensaios clínicos em grande escala. Dado o papel importante dos aminoácidos excitatórios no funcionamento do cérebro, pode-se supor que as drogas que bloqueiam os receptores destas substâncias terão numerosos e possivelmente efeitos colaterais muito graves. Ensaios pré-clínicos e clínicos mostram que, embora esses medicamentos tenham um efeito negativo sobre as funções cognitivas e causem um efeito sedativo, geralmente são relativamente seguros, possivelmente porque os receptores de aminoácidos excitatórios fora do SNC são extremamente poucos.

No caso do músculo cardíaco, para aumentar a resistência dos miócitos ao dano, é suficiente para reduzir a carga de trabalho. Para este fim, podem ser tomadas medidas muito radicais, semelhantes às utilizadas para proteger o coração durante o transplante. No entanto, essa abordagem tem um limite, uma vez que a carga não deve ser reduzida a um nível onde a função do coração pode sofrer. No cérebro, não há necessidade de bloquear completamente todos os sistemas excitantes e chamar alguém para proteger os neurônios da isquemia. Claro, o objetivo não é tornar os neurônios invulneráveis à isquemia, mas sim aumentar sua resistência aos efeitos negativos da redução da perfusão resultante da oclusão da artéria.

Uma grande quantidade de evidências foi obtida em culturas de tecidos e animais experimentais, segundo as quais os antagonistas dos receptores de glutamato aumentam a resistência dos neurônios ao dano isquêmico. Estudos iniciais em animais foram baseados na criação de uma isquemia global simulando parada cardíaca. Ao mesmo tempo, a perfusão por um curto período de tempo (menos de 30 minutos) foi reduzida para um nível muito baixo. Neste caso, o dano é limitado às partes mais sensíveis do cérebro e mais visível no hipocampo. A peculiaridade deste modelo é a natureza retardada do dano neuronal: os neurônios do hipocampo dentro de alguns dias após a isquemia aparecerem intactas e apenas mais tarde degeneraram. A natureza retardada da lesão deixa a possibilidade de resgatar neurônios por um certo período de tempo com a ajuda de um bloqueio de receptores de glutamato. Neste modelo, mostrou-se que, com isquemia, há um aumento acentuado no nível de glutamato extracelular. Um alto nível de glutamato pode desempenhar um papel importante na iniciação do dano neuronal. No entanto, seu efeito adverso também pode afetar o período de recuperação, uma vez que os antagonistas dos receptores de glutamato proporcionam um efeito protetor mesmo quando administrados várias horas após o episódio isquêmico.

O modelo de isquemia focal, que é criado pelo entupimento de um dos vasos, é mais adequado aos processos decorrentes do AVC. Os antagonistas dos receptores de glutamato revelaram-se eficazes neste modelo.

Provavelmente, o dano isquêmico dos neurônios na região da penumbra ocorre lentamente em um contexto de baixa perfusão, estresse metabólico e iónico causado pela ação de aminoácidos excitatórios, o que aumenta a sensibilidade dos tecidos à isquemia e agrava o déficit de energia. A despolarização repetida de neurônios registrados na região da penumbra e associada ao transporte de íons e mudanças de pH pode contribuir para danos ao tecido isquêmico.

É importante determinar a duração do período desde o início dos sintomas, durante os quais faz sentido começar o tratamento. Sabe-se que a terapia trombolítica deve ser realizada o mais cedo possível. Caso contrário, o risco de complicações hemorrágicas aumenta dramaticamente, negando todas as realizações da reperfusão. No entanto, a duração da "janela terapêutica" para medicamentos neuroprotectores ainda não foi determinada. No experimento, o comprimento do período durante o qual é possível reduzir o dano neuronal depende do modelo e gravidade da isquemia, bem como do agente neuroprotetor utilizado. Em alguns casos, o fármaco é efetivo somente se for administrado antes do início da isquemia. Em outros casos, os danos podem ser reduzidos se o medicamento for prescrito dentro de 24 horas após a exposição à isquemia. A situação clínica é mais complicada. Ao contrário das condições padrão do modelo experimental, em um paciente o grau de oclusão do vaso pode variar com o tempo. Existe também o risco de expandir a zona isquêmica durante os primeiros dias após um acidente vascular cerebral. Assim, a terapia tardia pode proteger as zonas que serão submetidas a isquemia no futuro próximo, em vez de contribuir para a restauração de áreas já danificadas.

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Agentes neuroprotetores

Se considerarmos a proteção no contexto do estresse metabólico, fica claro por que esses agentes diferentes podem enfraquecer o dano isquêmico às células em culturas de tecidos ou em animais experimentais. Atualmente, uma série de substâncias com ação neuroprotetiva presumida são submetidas a ensaios clínicos, incluindo a Fase III.

Chereastat

CERESTAT é um antagonista não competitivo do receptor NMDA. A droga foi testada relativamente recentemente em um estudo de Fase III, mas foi suspenso. Os principais efeitos colaterais associados ao bloqueio dos receptores NMDA foram a sonolência e os efeitos psicotomiméticos. Deve-se lembrar que a fenciclidina (uma substância psicoativa que causa abuso) e a cetamina (um anestésico dissociativo) também são antagonistas do receptor NMDA não competitivos. Um dos problemas mais importantes associados ao desenvolvimento dos antagonistas dos receptores NMDA é a determinação de uma dose que tenha um efeito neuroprotetivo, mas não um efeito psicotomimético.

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Kerven (nalmefen)

Cerven é um antagonista dos receptores opioides, que já foi usado por clínicos para bloquear os efeitos dos opióides. Um antagonista dos receptores opioides tem um efeito neuroprotetivo sobre os modelos de AVC em animais experimentais, possivelmente devido à sua capacidade de inibir a liberação de glutamato.

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Tempo de inatividade (lubeluzole)

O mecanismo de ação de prosinup permanece desconhecido, embora se demonstre que enfraquece o dano do tecido tecido, mediado pela ativação dos receptores de glutamato.

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Cytikoline (cytidyl diphosphhoholt)

O efeito da citicolina, aparentemente, não está relacionado à inibição da transmissão glutamatérgica. Citicolina é uma substância natural que serve como precursor na síntese de lipídios. Estudos farmacocinéticos mostram que após a ingestão no processo de metabolismo, basicamente se divide em duas partes constituintes - citidina e colina. Em ratos, a citicolina administrada no interior altera a composição lipídica do cérebro. Em ensaios clínicos recentes para verificar as propriedades neuroprotetoras do fármaco, o fármaco administrado o mais tardar 24 horas após o início dos sintomas foi ineficaz.

Nos recentes ensaios clínicos controlados por placebo em dupla ocultação, os pacientes com acidente vascular cerebral também não demonstraram a atividade neuroprotetiva do agonista do receptor de clonamiazole GABA.

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