Medicamentos utilizados para o AVC

TAP (ativador do plasminogênio tecidual recombinante, ativase, alteplase)

Dose para administração intravenosa - 0,9 mg/kg (não mais que 90 mg)

Aspirina

Prescrito na dose de 325 mg/dia na forma de comprimido revestido que se dissolve no intestino. A dose é reduzida para 75 mg/dia em caso de desconforto gastrointestinal grave.

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Ticlopidina (Ticlid)

A dose usual é de 250 mg, administrada por via oral, 2 vezes ao dia, com alimentos. Um exame de sangue clínico com contagem de plaquetas e leucócitos é realizado antes do início do tratamento e, posteriormente, a cada 2 semanas durante os primeiros 3 meses de tratamento. Posteriormente, são realizados exames hematológicos de acordo com as indicações clínicas.

Clopidogrel (Plavice)

Prescrito por via oral na dose de 75 mg uma vez ao dia

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Aspirina/dipiridamol de liberação prolongada (apreiox)

1 cápsula do medicamento contém 25 mg de aspirina e 200 mg de dipiridamol de liberação prolongada. Prescrito 1 cápsula 2 vezes ao dia.

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Heparina

A administração intravenosa de heparina em dose plena é realizada sob controle do tempo de tromboplastina parcial (durante o tratamento, este indicador deve ser aumentado em 2 vezes em relação ao controle). O melhor controle do nível de anticoagulação é proporcionado pela infusão contínua de heparina com bomba de infusão a uma taxa de 1.000 unidades por hora.

Em pacientes sem infarto cerebral estabelecido, a heparina é administrada em bolus na dose de 2.500 a 5.000 unidades para obter um efeito mais rápido. O tempo de tromboplastina parcial deve ser medido a cada 4 horas até que o indicador se estabilize. Devido ao risco de complicações hemorrágicas intracranianas em pacientes com infarto, a infusão é iniciada sem um bolus inicial. O risco de complicações hemorrágicas é maior imediatamente após a administração do bolus. Como o efeito anticoagulante ocorre rapidamente após a administração intravenosa do medicamento, a terapia deve ser cuidadosamente monitorada e individualizada o máximo possível para minimizar o risco de complicações hemorrágicas. Na ausência de efeito terapêutico nas primeiras 4 horas, a taxa de infusão deve ser aumentada para 1.200 unidades por hora.

Varfarina (Coumadin)

A terapia é realizada sob o controle da Razão Normalizada Internacional (RNI), que é um análogo calibrado do tempo de protrombina. Em pacientes com alto risco de acidente vascular cerebral (por exemplo, na presença de uma válvula cardíaca artificial ou embolia sistêmica recorrente), o RNI é elevado a um nível mais alto (3-5). Em todos os outros pacientes, o RNI é mantido em um nível mais baixo (2-3).

O tratamento é iniciado com uma dose de 5 mg/dia, mantida até que o INR comece a aumentar. O INR deve ser monitorado diariamente até se estabilizar, depois semanalmente e, por fim, mensalmente. A cada vez, a dose é ajustada em uma pequena quantidade para atingir o valor de INR desejado.

A varfarina é contraindicada na gravidez, pois pode causar múltiplas malformações fetais e natimorto. Como a heparina não atravessa a barreira placentária, deve ser preferida nos casos em que a terapia anticoagulante seja absolutamente necessária durante a gravidez.

Deve-se ter extremo cuidado ao prescrever varfarina a um paciente com tendência a sangrar.

Ao usar varfarina por um longo período, é importante considerar a possibilidade de interações com outros medicamentos: a eficácia da varfarina pode ser aumentada ou diminuída por certos medicamentos. Por exemplo, vários medicamentos podem afetar o metabolismo da varfarina ou os fatores de coagulação sanguínea. Como esse efeito pode ser temporário, ajustes repetidos da dose de varfarina podem ser necessários ao tomar outros medicamentos ao mesmo tempo.

Interações medicamentosas podem levar a situações de risco de vida, portanto, o paciente deve informar o médico sobre qualquer novo medicamento que comece a tomar. Álcool e medicamentos de venda livre também podem interagir com a varfarina, especialmente medicamentos que contêm quantidades significativas de vitaminas K e E. O monitoramento laboratorial deve ser intensificado até que o efeito do novo medicamento seja conhecido e os parâmetros de coagulação estejam estabilizados.

Perspectivas para o tratamento com agentes antiplaquetários e varfarina

Embora a aspirina reduza o risco de acidente vascular cerebral (AVC) em pacientes que já tiveram um AVC ou AIT, muitos pacientes ainda apresentam AVC recorrentes, apesar do tratamento. Seu baixo custo e perfil favorável de efeitos colaterais fazem da aspirina o medicamento de escolha para terapia de longo prazo em pacientes com alto risco de AVC. Pacientes que não toleram aspirina podem ser tratados com ticlopidina ou clopidogrel. Se doses padrão de aspirina não forem toleradas, uma combinação de aspirina em baixa dose e dipiridamol de liberação prolongada pode ser usada. O clopidogrel e a combinação de aspirina e dipiridamol apresentam vantagens sobre a ticlopidina devido ao seu perfil de efeitos colaterais mais favorável.

Em casos de AVC isquêmico recorrente ou AITs durante o tratamento com aspirina, a varfarina é frequentemente utilizada na prática. No entanto, essa prática se baseia na ideia equivocada de que a aspirina deve necessariamente prevenir AVCs. Como alguns pacientes são resistentes à aspirina, é mais apropriado trocá-los por clopidogrel ou ticlopidina em vez de varfarina.

Neuroproteção

Atualmente, não existem agentes neuroprotetores cuja eficácia no tratamento de AVC tenha sido comprovada de forma convincente. Embora muitos medicamentos tenham demonstrado um efeito neuroprotetor significativo em experimentos, isso ainda não foi demonstrado em ensaios clínicos.

Na isquemia cardíaca, existem estratégias bem desenvolvidas que restauram simultaneamente a perfusão e protegem o miocárdio de danos causados pelo suprimento insuficiente de energia. Os métodos neuroprotetores também visam aumentar a resistência das células cerebrais à isquemia e restaurar sua função após a restauração do suprimento sanguíneo. A terapia protetora na isquemia cardíaca reduz a carga sobre o coração. As necessidades energéticas do miocárdio são reduzidas pela prescrição de agentes que reduzem a pré e a pós-carga. Esse tratamento ajuda a preservar a função cardíaca por mais tempo e retardar o desenvolvimento de insuficiência energética e dano celular. Pode-se presumir que, na isquemia cerebral, a redução das necessidades energéticas também pode proteger as células da isquemia e promover sua recuperação.

Ao criar um modelo de isquemia cerebral em cultura de tecidos, foi possível estabelecer os fatores que determinam a sensibilidade neuronal. Curiosamente, esses fatores são semelhantes aos importantes para a sensibilidade do músculo cardíaco.

A resistência à lesão é determinada pela capacidade de manter e restaurar a homeostase celular. As principais funções das células são manter gradientes iônicos e oxidar o "combustível" celular para obter energia. Supõe-se que o receptor NMDA desempenhe um papel fundamental no desenvolvimento da isquemia, uma vez que o canal iônico que ele contém permite a passagem de uma corrente maciça de íons quando aberto. Além disso, como mostrado na figura, esse canal é permeável tanto ao sódio quanto ao cálcio. A energia produzida pelas mitocôndrias na forma de ATP é consumida pela Na ⁺ /K ⁺ ATPase, que bombeia íons de sódio para fora da célula. As mitocôndrias desempenham uma função de tamponamento em relação aos íons de cálcio, o que pode afetar o estado energético da célula. A figura não reflete muitas interações potencialmente importantes entre sódio, cálcio, sistemas de segundos mensageiros e processos de fornecimento de energia.

A estrutura complexa do receptor NMDA é representada por três regiões numeradas. A região 1 é o sítio de ligação para o ligante, o neurotransmissor excitatório glutamato. Essa região pode ser bloqueada por antagonistas competitivos do receptor, como APV ou CPR. A região 2 é o sítio de ligação dentro do canal iônico. Se essa região for bloqueada por um antagonista não competitivo, como MK-801 ou cerestat, o movimento de íons através do canal cessa. A região 3 é um complexo de regiões moduladoras, incluindo o sítio de ligação para glicina e poliaminas. Uma região sensível à oxidação e redução também foi descrita. Todas essas três regiões podem ser alvos de agentes neuroprotetores. O gradiente de concentração de vários íons, a interrupção do gradiente de cálcio, parece ser o fator mais importante que causa dano celular. O controle rigoroso sobre os processos oxidativos também é uma condição para manter a integridade das estruturas celulares. A interrupção da homeostase redox com o desenvolvimento de estresse oxidativo é o fator mais importante no dano celular. Supõe-se que o estresse oxidativo seja mais pronunciado durante a reperfusão, mas a homeostase celular também é perturbada pela própria isquemia. Os radicais livres, cujo aumento é característico do estresse oxidativo, surgem não apenas no processo de reações oxidativas mitocondriais, mas também como subproduto de processos de sinalização intracelular. Assim, a manutenção da homeostase do cálcio e medidas para limitar a produção de radicais livres podem reduzir o dano celular na isquemia cerebral.

Receptores de eputato e NMDA.

Um dos fatores mais importantes no dano neuronal são os aminoácidos excitatórios, dos quais o ácido glutâmico (glutamato) é o mais importante. Outros compostos endógenos também têm efeito excitatório, incluindo o ácido aspártico (aspartato), o ácido N-acetil-aspartil-glutâmico e o ácido quinolínico.

Estudos farmacológicos e bioquímicos identificaram quatro famílias principais de receptores de aminoácidos excitatórios. Três delas são receptores ionotrópicos, canais iônicos cujo estado é modulado por interações receptor-ligante. O quarto tipo é um receptor metabotrópico, acoplado ao sistema de segundos mensageiros por meio de uma proteína G.

Dos três receptores ionotrópicos, a família de receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) tem sido estudada de forma mais intensiva. Esse tipo de receptor pode desempenhar um papel fundamental na lesão neuronal, uma vez que seu canal iônico é permeável tanto ao sódio quanto ao cálcio. Como o cálcio desempenha um papel fundamental no desenvolvimento de lesão celular, não é surpreendente que o bloqueio dos receptores NMDA tenha um efeito neuroprotetor em um modelo experimental de isquemia cerebral em animais de laboratório. Embora existam evidências de que o bloqueio de outros receptores ionotrópicos de aminoácidos excitatórios possa ter um efeito protetor em cultura de tecidos e modelos experimentais de acidente vascular cerebral, apenas os antagonistas dos receptores NMDA estão atualmente passando por ensaios clínicos em larga escala. Dado o importante papel dos aminoácidos excitatórios na função cerebral, pode-se esperar que os fármacos que bloqueiam os receptores dessas substâncias tenham numerosos e, possivelmente, muito graves efeitos colaterais. Ensaios pré-clínicos e clínicos indicam que, embora esses agentes tenham efeitos negativos na função cognitiva e causem sedação, eles são geralmente relativamente seguros, talvez porque existam poucos receptores de aminoácidos excitatórios fora do SNC.

No caso do músculo cardíaco, a redução da carga de trabalho é suficiente para aumentar a resistência dos miócitos à lesão. Medidas bastante radicais, semelhantes às utilizadas para proteger o coração durante o transplante, podem ser adotadas para esse fim. No entanto, essa abordagem tem seus limites, uma vez que a carga de trabalho não deve ser reduzida a um nível que comprometa a função cardíaca. No cérebro, não é necessário bloquear completamente todos os sistemas excitatórios e induzir o coma para proteger os neurônios da isquemia. É claro que o objetivo não é tornar os neurônios invulneráveis à isquemia, mas sim aumentar sua resistência aos efeitos negativos da diminuição da perfusão resultante da oclusão arterial.

Há um grande corpo de evidências, provenientes de cultura de tecidos e modelos animais, de que os antagonistas dos receptores de glutamato aumentam a resistência dos neurônios à lesão isquêmica. Os estudos iniciais em animais basearam-se na criação de isquemia global, simulando parada cardíaca. Nesse caso, a perfusão foi reduzida a níveis muito baixos por um curto período (menos de 30 minutos). Nesse caso, o dano limita-se às áreas mais sensíveis do cérebro e é mais perceptível no hipocampo. Uma característica desse modelo é a natureza tardia do dano neuronal: os neurônios do hipocampo permanecem intactos por vários dias após a isquemia e só posteriormente sofrem degeneração. A natureza tardia do dano deixa a possibilidade de resgate de neurônios por algum tempo, bloqueando os receptores de glutamato. Nesse modelo, foi demonstrado que a isquemia é acompanhada por um aumento acentuado nos níveis extracelulares de glutamato. Altos níveis de glutamato podem desempenhar um papel importante no início da lesão neuronal. No entanto, seus efeitos adversos também podem persistir durante o período de recuperação, uma vez que os antagonistas dos receptores de glutamato fornecem um efeito protetor mesmo quando administrados várias horas após o episódio isquêmico.

Um modelo mais adequado dos processos que ocorrem durante um AVC é a isquemia focal, que é criada pelo bloqueio de um dos vasos. Antagonistas do receptor de glutamato também se mostraram eficazes neste modelo.

É provável que a lesão isquêmica dos neurônios na penumbra ocorra lentamente, em um contexto de baixa perfusão e estresse metabólico e iônico causado pela ação de aminoácidos excitatórios, o que aumenta a sensibilidade dos tecidos à isquemia e agrava o déficit energético. A despolarização repetida dos neurônios registrada na penumbra e associada a movimentos iônicos e alterações de pH pode contribuir para o dano ao tecido isquêmico.

É importante determinar a duração do período, a partir do início dos sintomas, durante o qual faz sentido iniciar o tratamento. Sabe-se que a terapia trombolítica deve ser realizada o mais precocemente possível. Caso contrário, o risco de complicações hemorrágicas aumenta acentuadamente, anulando todos os benefícios da reperfusão. No entanto, a duração da "janela terapêutica" para agentes neuroprotetores ainda não foi determinada. Em um experimento, a duração do período durante o qual é possível reduzir o dano neuronal depende do modelo e da gravidade da isquemia, bem como do agente neuroprotetor utilizado. Em alguns casos, o medicamento só é eficaz se administrado antes do início da isquemia. Em outros casos, o dano pode ser reduzido se o medicamento for administrado dentro de 24 horas após a exposição à isquemia. A situação clínica é mais complexa. Ao contrário das condições padrão em um modelo experimental, o grau de oclusão vascular em um paciente pode mudar ao longo do tempo. Há também o risco de expansão da zona isquêmica durante os primeiros dias após o AVC. Assim, a terapia tardia pode proteger áreas que serão danificadas em um futuro próximo, em vez de promover a restauração de áreas já danificadas.

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Agentes neuroprotetores

Quando a proteção é considerada no contexto do estresse metabólico, fica claro por que agentes tão diversos podem atenuar a lesão celular isquêmica em culturas de tecidos ou em animais experimentais. Diversas substâncias com supostos efeitos neuroprotetores estão atualmente em ensaios clínicos, incluindo ensaios de fase III.

Cerestat

Cerestat é um antagonista não competitivo do receptor NMDA. O medicamento foi testado recentemente em um estudo de fase III, mas foi suspenso. Os principais efeitos colaterais associados ao bloqueio do receptor NMDA foram sonolência e efeito psicotomimético. Vale lembrar que a fenciclidina (uma substância psicoativa que causa abuso) e a cetamina (um anestésico dissociativo) também são antagonistas não competitivos do receptor NMDA. Um dos problemas mais importantes associados ao desenvolvimento de antagonistas do receptor NMDA é determinar a dose que produz um efeito neuroprotetor, mas não psicotomimético.

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Querven (nalmefeno)

Querven é um antagonista do receptor opioide que já vem sendo utilizado por médicos para bloquear os efeitos dos opioides. O antagonista do receptor opioide tem efeito neuroprotetor em modelos animais de acidente vascular cerebral, possivelmente devido à sua capacidade de inibir a liberação de glutamato.

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Tempo de inatividade (lubeluzol)

O mecanismo de ação do prosynap permanece desconhecido, embora tenha demonstrado atenuar os danos à cultura de tecidos mediados pela ativação do receptor de glutamato.

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Citicolina (citidil difosfocolt)

A ação da citicolina não parece estar relacionada à inibição da transmissão glutamatérgica. A citicolina é uma substância natural que atua como precursora no processo de síntese lipídica. Estudos farmacocinéticos mostram que, após administração oral, ela é metabolizada principalmente em dois componentes: citidina e colina. Em ratos, a citicolina administrada por via oral altera a composição lipídica do cérebro. Em ensaios clínicos recentes conduzidos para testar as propriedades neuroprotetoras do fármaco, este se mostrou ineficaz quando administrado dentro de 24 horas do início dos sintomas.

Ensaios clínicos recentes, duplo-cegos e controlados por placebo, em pacientes com AVC também não conseguiram demonstrar atividade neuroprotetora do agonista do receptor GABA clometiazol.

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