O que causa a glomerulonefrite?

As causas da glomerulonefrite ainda são desconhecidas. No desenvolvimento de algumas delas, o papel da infecção foi estabelecido – bacteriana, especialmente cepas nefritogênicas de estreptococos beta-hemolíticos do grupo A (epidemias de glomerulonefrite aguda pós-estreptocócica ainda são uma realidade hoje), viral, em particular os vírus da hepatite B e C, infecção pelo HIV; medicamentos (ouro, D-penicilamina); tumores e outros fatores de origem exógena e endógena.

Patogênese da glomerulonefrite

Estímulos infecciosos e outros induzem glomerulonefrite, causando uma resposta imune com a formação e deposição de anticorpos e complexos imunes nos glomérulos renais e/ou intensificando a reação imune mediada por células. Após a lesão inicial, ocorrem ativação do complemento, recrutamento de leucócitos circulantes, síntese de várias quimiocinas, citocinas e fatores de crescimento, secreção de enzimas proteolíticas, ativação da cascata de coagulação e formação de substâncias mediadoras lipídicas. A ativação de células residentes nos rins leva à intensificação adicional de alterações destrutivas e ao desenvolvimento de componentes da matriz extracelular (fibrose). Tais alterações (remodelação) da matriz glomerular e intersticial são facilitadas por fatores hemodinâmicos: hipertensão intraglomerular sistêmica e adaptativa e hiperfiltração, efeito nefrotóxico da proteinúria e apoptose prejudicada. Com a persistência dos processos inflamatórios, há aumento da glomeruloesclerose e da fibrose intersticial - base fisiopatológica para a progressão da insuficiência renal.

Com a microscopia de imunofluorescência, observa-se o seguinte nos glomérulos dos rins:

• em 75-80% dos pacientes - deposição granular de complexos imunes contendo IgG nas membranas basais glomerulares e no mesângio;
• em 5% dos pacientes - deposição linear contínua de IgG ao longo das paredes capilares;
• Em 10-15% dos pacientes, depósitos imunes não são detectados.

Glomerulonefrite por anticorpos (anti-GBM). Os anticorpos são direcionados ao antígeno da parte não colágena da membrana basal glomerular (glicoproteína), e alguns deles também reagem com antígenos da membrana basal dos túbulos renais e alvéolos pulmonares. O dano estrutural mais grave à membrana basal glomerular é observado com o desenvolvimento de crescentes, proteinúria maciça e insuficiência renal precoce. O principal mediador do dano são os monócitos, que se infiltram nos glomérulos e também formam crescentes na cavidade da cápsula de Bowman (cápsula glomerular), penetrando ali após a fibrina através de defeitos anatômicos na membrana basal glomerular.

A imunofluorescência de anticorpos contra a membrana basal glomerular mostra uma luminescência linear característica de imunoglobulinas ao longo da membrana basal glomerular. O diagnóstico de glomerulonefrite anti-GBM baseia-se na detecção por imunofluorescência de depósitos característicos de anticorpos IgG (mas, às vezes, IgA ou IgM-AT) ao longo da membrana basal glomerular. Em 2/3 dos pacientes, os depósitos de imunoglobulinas são acompanhados por depósitos de C3 e componentes da via clássica do complemento. Os anticorpos circulantes contra a membrana basal glomerular são detectados por imunofluorescência indireta ou por um radioimunoensaio mais sensível.

Nefrite do complexo imune

Os imunocomplexos (CI) são compostos macromoleculares que surgem da interação de um antígeno com anticorpos, podendo ocorrer tanto na corrente sanguínea (imunocomplexos circulantes) quanto nos tecidos. Os imunocomplexos circulantes são removidos da corrente sanguínea principalmente por fagócitos mononucleares fixados no fígado.

Nos glomérulos renais, em condições fisiológicas, os imunocomplexos circulantes são depositados no mesângio, onde são fagocitados por fagócitos mesangiais residentes ou monócitos-macrófagos provenientes da circulação. Se a quantidade de imunocomplexos circulantes depositados exceder a capacidade de depuração do mesângio, os imunocomplexos circulantes permanecem retidos no mesângio por um longo período, agregando-se com a formação de grandes imunocomplexos insolúveis, o que cria condições para a ativação prejudicial de toda a cascata do complemento.

Depósitos de imunocomplexos também podem ser formados nos glomérulos de outra forma: localmente (in situ), com a deposição, primeiramente, do antígeno nos glomérulos e, em seguida, do anticorpo, que se combina com o antígeno localmente, formando depósitos de imunocomplexos no mesângio e no espaço subendotelial. Com o aumento da permeabilidade da parede capilar, moléculas de antígenos e anticorpos podem atravessar a membrana basal dos glomérulos e se combinar no espaço subepitelial.

A carga negativa da membrana basal glomerular promove a “implantação” de moléculas de antígenos carregadas positivamente (antígenos bacterianos, virais, tumorais, haptenos medicinais, etc.) na parede capilar, seguida pela formação de complexos imunes in situ.

Em estudos de imunofluorescência do tecido renal, os complexos imunes produzem uma fluorescência granular característica de imunoglobulinas no mesângio ou ao longo da membrana basal glomerular.

O papel do complemento no dano glomerular está associado à sua ativação local nos glomérulos de imunocomplexos ou anticorpos contra a membrana basal glomerular. Como resultado dessa ativação, são formados fatores com atividade quimiotática para neutrófilos e monócitos, causando degranulação de basófilos e mastócitos, bem como o "fator de ataque à membrana", que danifica diretamente as estruturas da membrana. A formação do "fator de ataque à membrana" é um mecanismo de dano à membrana basal glomerular na nefropatia membranosa, associado à ativação local do complemento por depósitos subepiteliais de imunocomplexos.

Citocinas e fatores de crescimento são produzidos tanto por células inflamatórias infiltrantes (linfócitos, monócitos, neutrófilos) quanto pelas próprias células glomerulares e intersticiais. As citocinas atuam de forma parácrina (nas células vizinhas) ou autócrina (na célula que as sintetiza). Fatores de crescimento de origem extrarrenal também podem causar reações inflamatórias nos glomérulos. Inibidores naturais de citocinas e fatores de crescimento foram identificados, incluindo formas solúveis e antagonistas de receptores. Citocinas com efeitos pró-inflamatórios (interleucina-1, TNF-alfa), proliferativos (fator de crescimento derivado de plaquetas) e fibrosantes (TGF-β) foram identificadas, embora essa divisão seja um tanto artificial devido à sobreposição significativa de seus espectros de ação.

As citocinas interagem com outros mediadores da lesão renal. A angiotensina II (All) in vivo induz a expressão do fator de crescimento derivado de plaquetas e do TGF-β em células musculares lisas e mesangiais, levando à proliferação celular e à produção de matriz. Esse efeito é significativamente inibido pela administração de inibidores da ECA ou antagonistas dos receptores da angiotensina II.

Manifestações típicas da resposta inflamatória glomerular ao dano imunológico são a proliferação (hipercelularidade) e a expansão da matriz mesangial. A hipercelularidade é uma característica comum a muitas formas de inflamação glomerular, consequência da infiltração glomerular por leucócitos mononucleares e neutrofílicos circulantes, que são a causa do dano, e do aumento da proliferação das células mesangiais, epiteliais e endoteliais do próprio glomérulo. Descobriu-se que muitos fatores de crescimento estimulam populações individuais de células glomerulares e tubulares a sintetizar componentes da matriz extracelular, o que leva ao seu acúmulo.

O acúmulo de matriz glomerular é uma manifestação de inflamação crônica, frequentemente acompanhada de esclerose e obliteração dos glomérulos, além de fibrose intersticial. Este, por sua vez, é o sinal mais evidente da progressão constante da doença e do desenvolvimento de insuficiência renal crônica.

A resposta imune patológica que causa danos ao tecido renal: glomérulos, interstício e túbulos, em muitos casos cessa com o tempo, e o dano que causa termina em reparação (cura) com vários resultados - desde a restauração completa da estrutura glomerular até a glomeruloesclerose global - a base da insuficiência renal progressiva.

Os conceitos atuais de regulação da fibrogênese sugerem que as diferenças entre a cicatrização com restauração da estrutura e função normais e o desenvolvimento de fibrose tecidual são consequência de uma perturbação do equilíbrio local entre fatores endócrinos, parácrinos e autócrinos que regulam a proliferação e a função sintética dos fibroblastos. Um papel especial nesse processo é desempenhado por fatores de crescimento como o TGF-beta, o fator de crescimento derivado de plaquetas, o fator básico de crescimento de fibroblastos e a angiotensina II, mais conhecida por seus efeitos hemodinâmicos.

A reabsorção e a utilização da matriz mesangial e intersticial depositada ocorrem sob a ação de enzimas proteolíticas secretadas. Os glomérulos normais contêm enzimas destruidoras da matriz, como serina proteases (ativadores do plasminogênio, elastase) e metaloproteinases da matriz (colagenase intersticial, gelatinase, estromlisina). Cada uma dessas enzimas possui inibidores naturais, entre os quais o inibidor do ativador do plasminogênio tipo 1 desempenha um importante papel regulador no rim. Um aumento na secreção da enzima fibrinolítica ou uma diminuição na atividade do inibidor pode promover a reabsorção de proteínas previamente depositadas da matriz extracelular. Assim, o acúmulo de matriz extracelular ocorre devido tanto ao aumento na síntese de vários de seus componentes quanto à diminuição em sua degradação.

A ideia do papel preponderante dos distúrbios da regulação da fibrogênese na progressão das doenças renais explica em grande parte a hipótese da importância dos fatores hemodinâmicos e da hipertrofia glomerular. Embora a NA seja mais conhecida como um fator que influencia o tônus vascular, descobriu-se agora que ela é um fator importante na proliferação de células musculares lisas vasculares e células mesangiais relacionadas dos glomérulos renais, na indução da síntese de TGF-beta, fator de crescimento derivado de plaquetas, e na ativação do TGF-beta a partir de sua forma latente.

O papel da angiotensina II como um fator de crescimento potencialmente prejudicial pode explicar, em parte, a observação de que o uso de inibidores da ECA protegeu contra a progressão da doença na ausência de quaisquer alterações na hemodinâmica glomerular ou aumentos na pressão capilar glomerular, ou seja, mecanismos de adaptação à perda de massa renal podem estimular a produção e agir em conjunto com fatores que promovem a fibrose.

Uma característica constante das formas proteinúricas de nefrite é a presença de inflamação glomerular e túbulo-intersticial. Nos últimos anos, estabeleceu-se que a proteinúria grave e prolongada atua no interstício como uma toxina interna, uma vez que a reabsorção de proteínas filtradas ativa o epitélio dos túbulos proximais.

A ativação de células tubulares em resposta à sobrecarga proteica leva à estimulação de genes que codificam substâncias inflamatórias e vasoativas – citocinas pró-inflamatórias, MCP-1 e endotelinas. Essas substâncias, sintetizadas em grandes quantidades, são secretadas pelas partes basolaterais das células tubulares e, ao atrair outras células inflamatórias, contribuem para a reação inflamatória intersticial, que, na maioria das formas de glomerulonefrite, frequentemente precede o desenvolvimento de nefroesclerose.

O TGF-beta é a citocina fibrogênica mais importante, pois aumenta a síntese e suprime a degradação da matriz, sendo um forte quimiotático para monócitos e fibroblastos. A principal fonte de produção de TGF-beta na inflamação intersticial são aparentemente as células intersticiais e tubulares. O fator de crescimento derivado de plaquetas também tem um efeito fibrogênico e, como o TGF-beta, pode transformar fibroblastos intersticiais em miofibroblastos. O NA também é produzido por células tubulares; ele estimula a produção de TGF-beta em células tubulares renais e induz a expressão de TGF-beta em fibroblastos. Finalmente, outro mediador fibrogênico é o endotelial-1, que, além de outras células residentes, é expresso por células tubulares proximais e distais. Ele é capaz de estimular a proliferação de fibroblastos renais e aumentar a síntese de colágeno neles.