O que causa glomerulonefrite?

As causas da glomerulonefrite ainda são desconhecidas. No desenvolvimento de alguns deles estabeleceu o papel da infecção - bacterianas, em especial as estirpes nefritogennyh do grupo estreptococo beta-hemolítico A (epidemia de glomerulonefrite pós-estreptocócica aguda, e hoje em dia representam realidade), um vírus, em particular da hepatite B e infecção C, o HIV; Preparações medicinais (ouro, D-penicilamina); tumores e outros fatores de origem exógena e endógena.

Patogênese da glomerulonefrite

Estímulos infecciosos e outros induzem glomerulonefrite, induzindo uma resposta imune com a formação e deposição de anticorpos e complexos imunes nos glomérulos do rim e / ou aumentando a resposta imune mediada por células. Após a activação inicial da lesão do complemento que ocorre, a atracção de leucócitos circulantes a síntese de várias quimiocinas, citocinas e factores de crescimento vschelenie enzimas proteolíticas, a activação da cascata de coagulação, a formação de substâncias de mediador lipídico. A ativação de células residentes nos rins conduz a um maior fortalecimento das mudanças destrutivas e desenvolvimento de componentes da matriz extracelular (fibrose). Essa mudança (remodelação) da matriz glomerular e intersticial é facilitada por fatores hemodinâmicos: hipertensão intraglomerular e hiperfiltração sistêmica e adaptativa, ação nefrotóxica da proteinúria e apoptose perturbada. Quando os processos de inflamação persistem, glomerulosclerose e fibrose intersticial, a base fisiopatológica da progressão da insuficiência renal aumenta.

Quando a microscopia de imunofluorescência nos glomérulos dos rins observou:

• 75-80% dos pacientes - deposição granular de complexos imunes contendo IgG, nas membranas basais glomerulares e no mesangium;
• em 5% dos pacientes - deposição linear contínua de IgG ao longo das paredes dos capilares;
• Em 10-15% dos pacientes, os depósitos imunes não são detectados.

Glomerulonefrite de anticorpo (anti-BMC). Os anticorpos são direcionados ao antígeno da parte não colagenosa da membrana basal do glomérulo (glicoproteína), alguns deles também reagem com antígenos da membrana basal dos túbulos renais e alvéolos pulmonares. As lesões estruturais mais severas da membrana basal glomerular são observadas com o desenvolvimento de semilúnio, proteinúria maciça e insuficiência renal precoce. O principal mediador do dano são os monócitos que se infiltram nos glomérulos e também formam meia lua na cavidade da cápsula de Bowman (cápsula do glomérulo), penetrando lá após a fibrina através de defeitos anatômicos na membrana basal dos glomérulos.

A imunofluorescência de anticorpos contra a membrana basal dos glomérulos fornece uma luminescência linear característica de imunoglobulinas ao longo da membrana basal dos glomérulos. O diagnóstico de glomerulonefrite anti-BMC baseia-se na detecção de imunofluorescência de uma deposição característica de anticorpos IgG (mas às vezes IgA ou IgM-AT) ao longo da membrana basal dos glomérulos. Em 2/3 pacientes, os depósitos de imunoglobulina são acompanhados por depósitos de C3 e componentes da via de ativação clássica do complemento. Os anticorpos circulantes para a membrana basal dos glomérulos são detectados por imunofluorescência indireta ou por um radioimunoensaio mais sensível.

Nefrite imunocomplexa

Os complexos imunes (IR) são compostos macromoleculares que surgem quando um antígeno interage com anticorpos, o que pode ocorrer tanto na corrente sanguínea (complexos imunes circulantes) quanto nos tecidos. Da corrente sanguínea, os complexos imunes circulantes são removidos principalmente por fagócitos mononucleares fixos do fígado.

Nos glomérulos renais em condições fisiológicas, os complexos imunes circulantes são depositados no mesangium, onde são fagocitados por fagócitos mesangiais residentes ou por macrófagos monocíticos provenientes da circulação. Se o número de complexos imunes circulantes depositados exceder a capacidade de purificação do mesangium, os complexos imunes circulantes persistem durante muito tempo no mesangium, são agregados com a formação de grandes complexos imunes insolúveis, o que cria condições para a ativação prejudicial de toda a cascata do complemento.

Os depósitos de complexos imunes podem formar nos glomérulos e de outra forma - localmente (in situ) com o primeiro antígeno depositado nos glomérulos e, em seguida, anticorpos que se ligam ao antígeno localmente, formando os depósitos de complexos imunes no mesangium e subendotelial. Com o aumento da permeabilidade da parede capilar, as moléculas de antígenos e anticorpos podem atravessar a membrana basal dos glomérulos e se conectar uns aos outros no espaço subepitelial.

A carga negativa da membrana glomerular basal facilita a "implantação" de moléculas antigénicas positivamente carregadas (antígenos bacterianos, virais, tumorais, haptenos medicinais, etc.) na parede capilar, seguida da formação de complexos imunes in situ.

Nos estudos de imunofluorescência do tecido renal, os complexos imunes fornecem luminescência granular característica de imunoglobulinas no mesangium ou ao longo da membrana basal dos glomérulos.

O papel do complemento no dano glomerular está associado à sua ativação local nos glomérulos de complexos imunes ou anticorpos à membrana basal dos glomérulos. Como resultado da ativação, são formados fatores que possuem atividade quimiotáctica para neutrófilos e monócitos, causando degranação de basófilos e mastócitos, e um "fator de ataque de membrana" que danifica diretamente as estruturas da membrana. A formação de um "fator de ataque de membrana" é um mecanismo de dano à membrana basal glomerular em nefropatia membranosa associada à ativação local do complemento com depósitos subepietários de complexos imunes.

As citoquinas e os fatores de crescimento são produzidos tanto pela infiltração de células inflamatórias (linfócitos, monócitos, neutrófilos) quanto por suas próprias células glomerulares e interstícios. As citocinas atuam na paracrina (nas células vizinhas) ou autocraticamente (na célula que as sintetiza). Os fatores de crescimento que têm uma origem extrarrenal também podem causar reações inflamatórias nos glomérulos. Inibidores naturais de citocinas e fatores de crescimento, que incluem formas solúveis e antagonistas de receptores, foram identificados. Foram isolados os citocinas com efeitos pró-inflamatórios (interleucina-1, TNF-alfa), proliferativo (factor de crescimento derivado de plaquetas) e fibrosante (TGF-b), embora esta divisão seja um pouco artificial devido a uma sobreposição significativa nos espectros de sua ação.

As citocinas interagem com outros mediadores de danos nos rins. A angiotensina II (Todos) in vivo induz a expressão do factor de crescimento derivado de plaquetas e TGF-b em células musculares e mesangiais lisas, levando a proliferação celular e produção de matriz. Este efeito é significativamente suprimido pela administração de inibidores da ECA ou antagonistas dos receptores da angiotensina II.

As manifestações típicas da reação inflamatória dos glomérulos ao dano imune são a proliferação (hipercelularidade) e a expansão da matriz mesangial. Hipercelularidade - uma característica comum de muitas formas de inflamação glomerular, uma consequência da infiltração de leucócitos mononucleares glomérulos circulantes e neutrófilos, que são a causa do dano, e promoveu a proliferação próprio mesangiais, células epiteliais e endoteliais do glomérulo. Verificou-se que muitos dos fatores de crescimento estimulam populações individuais de células glomerulares e tubulares para sintetizar componentes da matriz extracelular, o que leva à sua acumulação.

A acumulação da matriz glomerular é uma manifestação de uma inflamação prolongada, muitas vezes acompanhada de esclerose e obliteração dos glomérulos e fibrose intersticial. Este, por sua vez, é o sinal mais brilhante da progressão constante da doença e do desenvolvimento da insuficiência renal crônica.

Resposta imunitária patológica que provoca danos no rim: glomérulos, interstício e túbulos - em muitos casos eventualmente pára, e que causaram danos ao fim por meio de reparação (cura) com resultados diferentes - de restauração completa da estrutura dos glomérulos a glomerulosclerose global, - a base de insuficiência renal progressiva.

As ideias modernas sobre a regulação da fibrogénese nos permitem considerar que as diferenças entre cura com restauração da estrutura e função normais e o desenvolvimento da fibrose tecidual são conseqüência da ruptura do equilíbrio local entre fatores endócrinos, paracrinos e autocrinos que regulam a proliferação e a função sintética dos fibroblastos. Um papel especial neste processo é desempenhado por fatores de crescimento como o TGF-beta, o fator de crescimento derivado de plaquetas, o principal fator de crescimento de fibroblastos e angiotensina II, que é mais conhecido por seus efeitos hemodinâmicos.

A absorção e a utilização da matriz mesangial e intersticial depositada ocorrem sob a ação das enzimas proteolíticas liberadas. Em glomérulos normais existem enzimas que degradam a matriz, tais como serina proteases (ativadores de plasminogênio, elastase) e metaloproteinases de matriz (colagenase intersticial, gelatinase, estromolisina). Cada uma dessas enzimas possui inibidores naturais, entre os quais um importante inibidor do ativador do plasminogênio tipo 1 desempenha um papel regulador importante no rim. Um aumento na secreção da enzima fibrinolítica ou uma diminuição da atividade inibidora pode promover a reabsorção de proteínas da matriz extracelular previamente depositadas. Assim, o acúmulo da matriz extracelular é devido tanto ao aprimoramento da síntese de uma série de seus componentes como à redução de sua clivagem.

Apresentação do papel de liderança do regulamento de violações de fibrogênese na progressão da doença renal em muitos aspectos, explica a hipótese sobre a importância de fatores hemodinâmicos e hipertrofia glomerular. Embora uma melhor conhecido como um factor que influencia o tónus vascular, no presente momento sabe-se que é um factor importante para a proliferação de células musculares lisas dos vasos sanguíneos e células mesangiais semelhantes de glomérulos, indução de síntese de TGF-beta, factor de crescimento derivado de plaquetas e a activação de TGF -beta da sua forma latente.

O papel da angiotensina II como um fator de crescimento potencialmente prejudicial pode explicar parcialmente as observações quando o uso de inibidores da ECA protegidos contra a progressão da doença na ausência de alterações na hemodinâmica glomerular ou aumento da pressão nos capilares glomerulares, isto é, Os mecanismos de adaptação à perda de massa renal podem estimular a produção e atuar em conjunto com fatores que contribuem para o desenvolvimento da fibrose.

Uma característica permanente das formas proteinúricas de nefrite é a presença simultaneamente com a inflamação glomerular e tubulointersticial. Nos últimos anos, foi estabelecido que a proteinúria pronunciada e prolongada atua no intersticio como uma toxina interna, uma vez que a reabsorção de proteínas filtradas ativa o epitélio dos túbulos proximais.

A ativação de células tubulares em resposta à sobrecarga de proteínas leva à estimulação de genes de substâncias inflamatórias e vasoativas - citocinas pró-inflamatórias, MCP-1 e endotelina. Estas substâncias, sintetizadas em grandes quantidades, são segregadas através das secções basolaterais das células tubulares e, ao atrair outras células inflamatórias, contribuem para a reação intersticial inflamatória, que na maioria das formas de glomerulonefrite freqüentemente antecede o desenvolvimento de nefrosclerose.

O TGF-beta é a citocina fibrogênica mais importante, pois aumenta a síntese e inibe a destruição da matriz, sendo um chemoattractante forte para monócitos e fibroblastos. A principal fonte de produção de TGF-beta na inflamação intersticial, aparentemente, são células intersticiais e tubulares. O fator de crescimento de trombócitos também tem um efeito fibrogênico e, como o TGF-beta, pode transformar fibroblastos intersticiais em miofibroblastos. O AN também é produzido por células tubulares; estimula a produção de TGF-beta em células tubulares renais e induz a expressão de TGF-beta em fibroblastos. Finalmente, outro mediador fibrogênico é o endotélio-1, que, além de outras células residentes, é expresso pelas células dos túbulos proximal e distal. É capaz de estimular a proliferação de fibroblastos renais e aumentar a síntese de colágeno neles.