Patogénese da pneumonia

O desenvolvimento de pneumonia adquirida na comunidade ou hospitalar ocorre como resultado da implementação de vários mecanismos patogênicos, dos quais os mais importantes são:

• interrupção do complexo sistema multiestágio de proteção dos órgãos respiratórios contra a penetração de microrganismos nas seções respiratórias dos pulmões;
• mecanismos de desenvolvimento de inflamação local do tecido pulmonar;
• formação de manifestações sistêmicas da doença;
• formação de complicações.

Em cada caso específico, as características da patogênese e do curso clínico da pneumonia são determinadas pelas propriedades do patógeno e pelo estado de vários sistemas do macrorganismo envolvido na inflamação.

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Vias de penetração de microrganismos nas partes respiratórias dos pulmões

Existem três maneiras principais pelas quais os microrganismos entram no trato respiratório dos pulmões:

A via broncogênica é a via mais comum de infecção do tecido pulmonar. Na maioria dos casos, a disseminação broncogênica de microrganismos ocorre como resultado da microaspiração do conteúdo da orofaringe. Sabe-se que, em uma pessoa saudável, a microflora da orofaringe é representada por um grande número de bactérias aeróbicas e anaeróbicas. Pneumococos, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, bactérias anaeróbicas e até mesmo Escherichia coli gram-negativa, Bacilo de Friedlander e Proteus são encontrados aqui.

Sabe-se que a microaspiração do conteúdo orofaríngeo ocorre em pessoas saudáveis, por exemplo, durante o sono. No entanto, normalmente, as vias aéreas localizadas distalmente às cordas vocais (laringe) permanecem sempre estéreis ou contêm uma pequena quantidade de flora bacteriana. Isso ocorre como resultado do funcionamento normal do sistema de defesa (depuração mucociliar, reflexo da tosse, sistemas de defesa humoral e mediado por células).

Sob a influência desses mecanismos, a secreção orofaríngea é efetivamente removida e não ocorre colonização do trato respiratório inferior por microrganismos.

A aspiração mais massiva para o trato respiratório inferior ocorre quando os mecanismos de autolimpeza estão comprometidos. Isso é mais frequentemente observado em pacientes idosos, em pessoas com comprometimento da consciência, incluindo aquelas em estado de intoxicação alcoólica, em caso de overdose de pílulas para dormir ou drogas, em casos de encefalopatia metabólica discirculatória, síndrome convulsiva, etc. Nesses casos, observa-se frequentemente a supressão do reflexo da tosse e o reflexo que causa um espasmo reflexo da glote (JV Hirschman).

A probabilidade de disfagia e aspiração de conteúdo orofaríngeo aumenta significativamente em pacientes com doenças gastrointestinais - acalasia do esôfago, refluxo gastroesofágico, hérnia diafragmática, diminuição do tônus do esôfago e estômago com hipo e acloridria.

Disfunção de deglutição e alta probabilidade de aspiração também são observadas em pacientes com doenças sistêmicas do tecido conjuntivo: polimiosite, esclerodermia sistêmica, doença mista do tecido conjuntivo (síndrome de Sharp), etc.

Um dos mecanismos mais importantes para o desenvolvimento da pneumonia nosocomial é o uso de tubo endotraqueal em pacientes em ventilação pulmonar artificial (VPA). O próprio momento da intubação é caracterizado pelo maior risco de aspiração e é o principal mecanismo patogênico para o desenvolvimento de pneumonia por aspiração adquirida no hospital nas primeiras 48 horas de VPA. No entanto, o próprio tubo endotraqueal, impedindo o fechamento da glote, contribui para o desenvolvimento da microaspiração. Ao girar a cabeça e o corpo, ocorrem inevitavelmente movimentos do tubo endotraqueal, contribuindo para a penetração de secreção nas partes distais do trato respiratório e a disseminação do tecido pulmonar (RG Wunderink).

Um importante mecanismo de colonização do trato respiratório por microrganismos é a interrupção do transporte mucociliar, que ocorre sob a influência do tabagismo, álcool, infecções respiratórias virais, exposição ao ar frio ou quente, bem como em pacientes com bronquite crônica e em idosos.

Deve-se lembrar que pneumococos, Haemophilus influenzae e outros microrganismos que colonizam as porções distais das vias aéreas, após aderirem à superfície das células epiteliais, são capazes de produzir fatores que danificam o epitélio ciliado e retardam ainda mais sua movimentação. Em pacientes com bronquite crônica, a membrana mucosa da traqueia e dos brônquios está sempre colonizada por microrganismos, principalmente pneumococos e Haemophilus influenzae.

Um fator importante na colonização das vias respiratórias dos pulmões é a disfunção de linfócitos, macrófagos e neutrófilos, bem como da defesa humoral, em particular a produção de IgA. Esses distúrbios também podem ser agravados por hipotermia, tabagismo, infecção respiratória viral, hipóxia, anemia, inanição e diversas doenças crônicas que levam à supressão da imunidade celular e humoral.

Assim, a diminuição da função de drenagem dos brônquios e outros distúrbios descritos no sistema de autolimpeza das vias aéreas, juntamente com a microaspiração do conteúdo da orofaringe, criam condições para a semeadura broncogênica da parte respiratória dos pulmões com microrganismos patogênicos e oportunistas.

Deve-se ter em mente que, sob a influência de alguns fatores endógenos e exógenos, a composição da microflora orofaríngea pode mudar significativamente. Por exemplo, em pacientes com diabetes, alcoolismo e outras doenças concomitantes, a proporção de microrganismos gram-negativos, em particular E. coli e Proteus, aumenta significativamente. A longa permanência do paciente no hospital, especialmente na unidade de terapia intensiva, também tem esse efeito.

Os fatores mais importantes que contribuem para a penetração broncogênica de microrganismos patogênicos nas partes respiratórias dos pulmões são:

1. Microaspiração de conteúdo orofaríngeo, inclusive quando utilizado tubo endotraqueal em pacientes em ventilação mecânica.
2. Distúrbios na função de drenagem do trato respiratório como resultado de processos inflamatórios crônicos nos brônquios em pacientes com bronquite crônica, infecções respiratórias virais repetidas, sob influência de tabagismo, excesso de álcool, hipotermia grave, exposição ao ar frio ou quente, irritantes químicos, bem como em idosos e indivíduos senis.
3. Danos aos mecanismos de defesa não específicos (incluindo imunidade celular e humoral local).
4. Alterações na composição da microflora do trato respiratório superior.

A via aérea de infecção das partes respiratórias dos pulmões está associada à disseminação de patógenos pelo ar inalado. Essa via de penetração de microrganismos no tecido pulmonar tem muito em comum com a via broncogênica de infecção, pois depende em grande parte do estado do sistema de defesa broncopulmonar. A diferença fundamental é que não é a microflora oportunista contida na secreção aspirada da cavidade oral (pneumococos, Haemophilus influenzae, Moraxella, estreptococos, anaeróbios etc.) que entra nos pulmões por meio de gotículas transportadas pelo ar, mas patógenos que normalmente não são encontrados na cavidade oral (legionella, micoplasma, clamídia, vírus etc.).

A via hematogênica de penetração de microrganismos no tecido pulmonar torna-se importante na presença de focos sépticos distantes e bacteremia. Essa via de infecção é observada em casos de sepse, endocardite infecciosa, tromboflebite séptica das veias pélvicas, etc.

A via contagiosa de infecção do tecido pulmonar está associada à disseminação direta de patógenos de órgãos infectados adjacentes aos pulmões, por exemplo, com mediastinite, abscesso hepático, como resultado de uma ferida penetrante no tórax, etc.

As vias broncogênicas e aéreas de penetração da microflora nas partes respiratórias dos pulmões são de grande importância para o desenvolvimento da pneumonia adquirida na comunidade e quase sempre estão associadas a comprometimentos graves da função de barreira do trato respiratório. As vias hematogênicas e contagiosas são muito menos comuns e são consideradas vias adicionais de infecção pulmonar e desenvolvimento de pneumonia predominantemente hospitalar (nosocomial).

Mecanismos de desenvolvimento da inflamação local do tecido pulmonar

A inflamação é uma reação universal do corpo a quaisquer influências que perturbem a homeostase e tem como objetivo neutralizar o fator prejudicial (nesse caso, um microrganismo) e/ou separar a área danificada do tecido das áreas vizinhas e de todo o corpo.

O processo de formação da inflamação, como se sabe, compreende 3 etapas:

1. alteração (dano tecidual);
2. distúrbios da microcirculação com exsudação e emigração de células sanguíneas;
3. proliferação.

Alteração

O primeiro e mais importante componente da inflamação é a alteração (dano) do tecido pulmonar. A alteração primária está associada ao efeito de microrganismos sobre os alveolócitos ou células epiteliais do trato respiratório e é determinada, em primeiro lugar, pelas propriedades biológicas do próprio patógeno. As bactérias que aderem à superfície dos alveolócitos tipo II secretam endotoxinas, proteases (hialuronidase, metaloproteinase), peróxido de hidrogênio e outras substâncias que danificam o tecido pulmonar.

A contaminação bacteriana maciça e os danos ao tecido pulmonar (alteração primária) atraem um grande número de neutrófilos, monócitos, linfócitos e outros elementos celulares para a zona de inflamação, que são projetados para neutralizar o patógeno e eliminar os danos ou a morte da própria célula.

O papel principal nesse processo é desempenhado pelos neutrófilos, que garantem a fagocitose das bactérias e sua destruição devido à ativação de hidrolases e peroxidação lipídica. Durante a fagocitose bacteriana nos neutrófilos, a taxa de todos os processos metabólicos e a intensidade da respiração aumentam significativamente, e o oxigênio é consumido principalmente para a formação de compostos peróxidos - peróxido de hidrogênio (H2O2), radicais de íons hidróxido (HO+), oxigênio singlete (O2) e outros, que têm um efeito bactericida pronunciado. Além disso, os neutrófilos que migram para o local da inflamação criam uma alta concentração de íons (acidose), o que proporciona condições favoráveis à ação das hidrolases que eliminam os corpos microbianos mortos.

Os monócitos também são capazes de se acumular rapidamente no centro da inflamação, realizando endocitose na forma de pinocitose e fagocitose de várias partículas que variam em tamanho de 0,1 a 10 µm, incluindo microrganismos e vírus, transformando-se gradualmente em macrófagos.

Linfócitos e células linfoides produzem imunoglobulinas IgA e IgG, cuja ação visa aglutinar bactérias e neutralizar suas toxinas.

Assim, os neutrófilos e outros elementos celulares desempenham a função protetora mais importante, visando principalmente a eliminação de microrganismos e suas toxinas. Ao mesmo tempo, todos os fatores descritos de agressão antimicrobiana aos leucócitos, incluindo enzimas lisossomais liberadas, proteases e metabólitos ativos de oxigênio, têm um efeito citotóxico prejudicial pronunciado sobre os alveolócitos, o epitélio do trato respiratório, os microvasos e os elementos do tecido conjuntivo. Tal dano ao tecido pulmonar, causado por seus próprios fatores de defesa celular e humoral e denominado "alteração secundária", é uma reação natural do corpo à introdução de um patógeno no parênquima pulmonar. Seu objetivo é limitar (localizar) os agentes infecciosos e o tecido pulmonar por eles danificado em todo o corpo. A alteração secundária é, portanto, parte integrante de qualquer processo inflamatório.

A alteração secundária do tecido pulmonar que se iniciou no foco inflamatório, causada pela ação de neutrófilos e outros elementos celulares que migram para o foco inflamatório, não depende mais do agente infeccioso e, para seu desenvolvimento, não há necessidade da presença adicional do microrganismo no foco inflamatório. Em outras palavras, a alteração secundária e as fases subsequentes da inflamação se desenvolvem de acordo com suas próprias leis, independentemente de o agente causador da pneumonia estar presente no tecido pulmonar ou já ter sido neutralizado.

Naturalmente, as manifestações morfológicas e funcionais das alterações primárias e secundárias do tecido pulmonar como um todo dependem tanto das propriedades biológicas do patógeno da pneumonia quanto da capacidade dos elementos da imunidade celular e humoral do macrorganismo de resistir à infecção. Essas alterações variam amplamente: desde pequenos distúrbios estruturais e funcionais do tecido pulmonar até sua destruição (necrobiose) e morte (necrose). O papel mais importante nesse processo é desempenhado pelo estado do elo mediador da inflamação.

Como resultado da alteração primária e secundária do tecido pulmonar no foco da inflamação, a taxa de processos metabólicos aumenta acentuadamente, o que, juntamente com a deterioração do tecido, leva a: 1) acúmulo de produtos ácidos no foco da inflamação (acidose), 2) aumento da pressão osmótica (hiperosmia) e 3) aumento da pressão coloidosmótica devido à degradação de proteínas e aminoácidos. Essas alterações, por razões semelhantes, contribuem para o movimento de fluido do leito vascular para o foco da inflamação (exsudação) e para o desenvolvimento de edema inflamatório do tecido pulmonar.

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Mediadores inflamatórios

Durante o processo de alteração primária e secundária, grandes quantidades de mediadores humorais e celulares da inflamação são liberados, os quais determinam essencialmente todos os eventos subsequentes que ocorrem no foco inflamatório. Os mediadores humorais são formados em meios líquidos (plasma e fluido tecidual), os mediadores celulares são liberados durante a destruição das estruturas dos elementos celulares envolvidos na inflamação ou são formados novamente nas células durante o processo inflamatório.

Os mediadores humorais da inflamação incluem alguns derivados do complemento (C5a, C3a, C3b e o complexo C5-C9), bem como cininas (bradicinina, calidina).

O sistema complemento consiste em aproximadamente 25 proteínas (componentes do complemento) encontradas no plasma e no fluido tecidual. Alguns desses componentes desempenham um papel na proteção do tecido pulmonar contra microrganismos estranhos. Eles destroem células bacterianas, bem como células do próprio corpo infectadas por vírus. O fragmento C3b está envolvido na opsopização de bactérias, o que facilita sua fagocitose pelos macrófagos.

O fragmento-chave do complemento é o componente C3, que é ativado por duas vias: clássica e alternativa. A via clássica de ativação do complemento é "iniciada" pelos imunocomplexos IgG e IgM, e a alternativa, diretamente por polissacarídeos bacterianos e agregados de IgG, IgA e IgE.

Ambas as vias de ativação resultam na clivagem do componente C3 e na formação do fragmento C3b, que desempenha diversas funções: ativa todos os outros componentes do complemento, opsoniza bactérias, etc. A principal ação bactericida é realizada pelo chamado complexo de ataque à membrana, composto por vários componentes do complemento (C5-C9), que se fixa à membrana de uma célula estranha, se insere na membrana celular e rompe sua integridade. Água e eletrólitos entram na célula através dos canais resultantes, o que leva à sua morte. No entanto, o mesmo destino aguarda as células danificadas do próprio tecido pulmonar se elas adquirirem as propriedades de um agente estranho.

Outros componentes do complemento (C3a, C5a) têm a capacidade de aumentar a permeabilidade dos pós-capilares e capilares, atuar nos mastócitos e, assim, aumentar a liberação de histamina e também “atrair” neutrófilos para o local da inflamação (C5a), desempenhando a função de quimiotaxia.

As cininas são um grupo de polipeptídeos com alta atividade biológica. São formadas a partir de precursores inativos presentes no plasma sanguíneo e nos tecidos. A ativação do sistema calicreína-cinina ocorre com qualquer dano tecidual, por exemplo, no endotélio capilar. Sob a influência do fator Chagemal ativado (fator XII da coagulação sanguínea), as pré-calicreínas são convertidas na enzima calicreína, que, por sua vez, ao atuar sobre a proteína cininogênio, leva à formação de bradicinina, o principal efetor do sistema calicreína-cinina. Ao mesmo tempo, a calidina-10 é formada a partir do cininogênio, que difere da bradicinina pela presença de um resíduo adicional de lisina na molécula.

O principal efeito biológico da bradicinina é uma dilatação pronunciada das arteríolas e um aumento da permeabilidade dos microvasos. Além disso, a bradicinina:

• inibe a emigração de neutrófilos para o local da inflamação;
• estimular a migração de linfócitos e a secreção de algumas citocinas;
• melhora a proliferação de fibroblastos e a síntese de colágeno;
• reduz o limiar de sensibilidade dos receptores de dor se eles estiverem localizados no local da inflamação, contribuindo assim para a ocorrência da síndrome dolorosa;
• atua nos mastócitos, aumentando a liberação de histamina;
• aumenta a síntese de prostaglandinas por vários tipos de células.

Os principais efeitos pró-inflamatórios da bradicinina, que é produzida em excesso durante o dano tecidual, são:

• vasodilatação;
• aumento da permeabilidade vascular;
• aceleração da migração de linfócitos para o local da inflamação e da formação de certas citocinas;
• aumento da sensibilidade dos receptores de dor;
• potencializando os processos de proliferação de fibroblastos e síntese de colágeno.

A ação da bradicinina é completamente bloqueada por cininases localizadas em vários tecidos. Vale lembrar que a enzima conversora de angiotensina (ECA), às vezes chamada de "cininase-II", também possui a capacidade de destruir a bradicinina.

Numerosos mediadores celulares de inflamação são representados por aminas vasoativas, metabólitos do ácido araquidônico, enzimas lisossômicas, citocinas, metabólitos ativos de oxigênio, neuropeptídeos, etc.

A histamina é o mediador celular mais importante da inflamação. É formada a partir da L-histidina pela enzima histidina descarboxilase. A principal fonte de histamina são os mastócitos e, em menor extensão, os basófilos e os trombócitos. Os efeitos da histamina são realizados através de dois tipos de receptores de membrana atualmente conhecidos: H1-H2. A estimulação dos receptores H1 causa contração da musculatura lisa brônquica, aumento da permeabilidade vascular e estreitamento das vênulas, enquanto a estimulação dos receptores H2 aumenta a secreção pelas glândulas brônquicas, aumenta a permeabilidade vascular e dilata as arteríolas.

No desenvolvimento da inflamação, os efeitos vasculares da histamina são os mais significativos. Como o pico de sua ação ocorre 1 a 2 minutos após a liberação dos mastócitos e a duração da ação não excede 10 minutos, a histamina, assim como o neurotransmissor serotonina, são considerados os principais mediadores dos distúrbios microcirculatórios iniciais no foco da inflamação e do rápido aumento da permeabilidade vascular. Curiosamente, ao atuar nos receptores da parede vascular, a histamina causa dilatação das arteríolas e, por meio dos receptores H1, estreitamento das vênulas, o que é acompanhado por aumento da pressão intracapilar e aumento da permeabilidade vascular.

Além disso, ao atuar nos receptores H2 dos neutrófilos, a histamina limita, em certa medida, sua atividade funcional (efeito anti-inflamatório). Ao atuar nos receptores H1 dos monócitos, a histamina, ao contrário, estimula sua atividade pró-inflamatória.

Os principais efeitos da histamina liberada pelos grânulos dos mastócitos após a ativação são:

• constrição brônquica;
• dilatação das arteríolas;
• aumento da permeabilidade vascular;
• estimulação da atividade secretora das glândulas brônquicas;
• estimulação da atividade funcional dos monócitos durante a inflamação e inibição da função dos neutrófilos.

Também é preciso lembrar dos efeitos sistêmicos dos níveis elevados de histamina: hipotensão, taquicardia, vasodilatação, rubor facial, dor de cabeça, coceira na pele, etc.

Os eicosanoides são o elo mediador central da reação inflamatória. São formados no processo de metabolismo do ácido aro-hidônico por quase todos os tipos de células nucleares (mastócitos, monócitos, basófilos, neutrófilos, trombócitos, eosinófilos, linfócitos, células epiteliais e endoteliais) mediante estimulação.

O ácido araquidônico é formado a partir de fosfolipídios das membranas celulares sob a ação da fosfolipase A2. O metabolismo posterior do ácido araquidônico ocorre por duas vias: ciclooxigenase e lipoxigenase. A via da ciclooxigenase leva à formação de prostaglandinas (PG) e tromboxano A2g (TXA2), enquanto a via da lipoxigenase leva à formação de leucotrienos (LT). A principal fonte de prostaglandinas e leucotrienos são mastócitos, monócitos, neutrófilos e linfócitos que migraram para o local da inflamação. Os basófilos participam apenas da formação de leucotrienos.

Sob a influência das prostaglandinas PGD2, PGE2 e dos leucotrienos LTC4, LTD4 e LTE4, ocorre expansão significativa das arteríolas e aumento da permeabilidade vascular, o que contribui para o desenvolvimento de hiperemia inflamatória e edema. Além disso, PGD2, PGE2, PGF2b, tromboxano A2 e os leucotrienos LTQ, LTD4 e LTE4, juntamente com histamina e acetilcolina, causam contração da musculatura lisa brônquica e broncoespasmo, enquanto os leucotrienos LTC4, LTD4 e LTE4 causam aumento da secreção de muco. A prostaglandina PGE2 aumenta a sensibilidade dos receptores de dor à bradicinina e à histamina.

Os principais efeitos das prostaglandinas e leucotrienos no foco da inflamação

Metabólitos do ácido araquidônico	Principais efeitos no foco da inflamação
Prostaglandinas e tromboxano A 2
PGD 2	Broncoespasmo Vasodilatação Aumento da permeabilidade vascular Supressão da atividade secretora e proliferativa dos linfócitos
PGE 2	Broncoespasmo Vasodilatação Aumento da permeabilidade vascular Aumento da temperatura corporal Aumento da sensibilidade dos receptores de dor à bradicinina e à histamina
PGF -2a	Broncoespasmo Estreitamento dos vasos pulmonares
IGP	Estreitamento dos vasos pulmonares Supressão da atividade secretora e proliferativa dos linfócitos
TXA 2	Contração do músculo liso, broncoespasmo Estreitamento dos vasos pulmonares Quimiotaxia e adesão de leucócitos Aumento da agregação e ativação plaquetária
Leucotrienos
LTB 4	Quimiotaxia e adesão de leucócitos Supressão da atividade secretora e proliferativa dos linfócitos
LTC 4	Broncoespasmo Vasodilatação Aumento da permeabilidade vascular Aumento da secreção de muco nos brônquios
LTDA 4	Broncoespasmo Vasodilatação Aumento da permeabilidade vascular Aumento da secreção de muco nos brônquios
LTE 4	Broncoespasmo Vasodilatação Aumento da permeabilidade vascular Aumento da secreção de muco nos brônquios Hiperatividade brônquica

É interessante notar que as prostaglandinas PGF2a, PGI e tromboxano A2 não causam vasodilatação, mas sim sua constrição e, consequentemente, previnem o desenvolvimento de edema inflamatório. Isso indica que os eicosanoides têm a capacidade de modular os principais processos fisiopatológicos característicos da inflamação. Por exemplo, alguns metabólitos do ácido araquidônico estimulam a quimiotaxia de leucócitos, aumentando sua migração para o local da inflamação (LTB4, TXA2, PGE2), enquanto outros, ao contrário, suprimem a atividade de neutrófilos e linfócitos (PGF2b).

Os principais efeitos fisiopatológicos da maioria dos metabólitos do ácido araquidônico (prostaglandinas e leucotrienos) no local da inflamação são:

• vasodilatação;
• aumento da permeabilidade vascular;
• aumento da secreção de muco;
• contração da musculatura lisa dos brônquios;
• aumento da sensibilidade dos receptores de dor;
• aumento da migração de leucócitos para o local da inflamação.

Alguns eicosanoides têm efeitos opostos, demonstrando o importante papel regulador das prostaglandinas e leucotrienos no processo inflamatório.

As citocinas são um grupo de polipeptídeos formados durante a estimulação de leucócitos, células endoteliais e outras células, determinando não apenas muitas alterações fisiopatológicas locais que ocorrem no foco da inflamação, mas também uma série de manifestações gerais (sistêmicas) da inflamação. Atualmente, são conhecidas cerca de 20 citocinas, sendo as mais importantes as interleucinas 1-8 (IL-1-8), o fator de necrose tumoral (TNFa) e os interferons. As principais fontes de citocinas são macrófagos, linfócitos T, monócitos e algumas outras células.

No foco da inflamação, as citocinas regulam a interação de macrófagos, neutrófilos, linfócitos e outros elementos celulares e, juntamente com outros mediadores, determinam a natureza da reação inflamatória como um todo. As citocinas aumentam a permeabilidade vascular, promovem a migração de leucócitos para o foco da inflamação e sua adesão, aumentam a fagocitose de microrganismos, bem como os processos reparativos no foco da lesão. As citocinas estimulam a proliferação de linfócitos T e B, bem como a síntese de anticorpos de diferentes classes.

Essa estimulação dos linfócitos B ocorre com a participação obrigatória das interleucinas IL-4, IL-5 e IL-6, liberadas pelos linfócitos T. Como resultado, sob a influência de citocinas, ocorre a proliferação de linfócitos B, produzindo células T. Estes últimos são fixados nas membranas dos mastócitos, que são "preparados" para isso pela ação da interleucina IL-3.

Assim que o mastócito revestido de IgG encontra o antígeno correspondente, e este se liga ao anticorpo localizado em sua superfície, ocorre a degranulação do mastócito, da qual um grande número de mediadores inflamatórios (histamina, prostaglandinas, leucotrienos, proteases, citocinas, fator de ativação plaquetária, etc.) são liberados, iniciando o processo inflamatório.

Além dos efeitos locais observados diretamente no local da inflamação, as citocinas participam das manifestações sistêmicas gerais da inflamação. Elas estimulam os hepatócitos a produzir proteínas da fase aguda da inflamação (IL-1, IL-6, IL-11, TNF, etc.), afetam a medula óssea, estimulando todos os brotos de hematopoiese (IL-3, IL-11), ativam o sistema de coagulação sanguínea (TNFa), participam do aparecimento de febre, etc.

No foco da inflamação, as citocinas aumentam a permeabilidade vascular, promovem a migração de leucócitos para o foco da inflamação, aumentam a fagocitose de microrganismos, processos reparadores no foco do dano, estimulam a síntese de anticorpos e também participam de manifestações sistêmicas gerais da inflamação.

O fator de ativação plaquetária (PAF) é produzido em mastócitos, neutrófilos, monócitos, macrófagos, eosinófilos e trombócitos. É um potente estimulador da agregação plaquetária e da subsequente ativação do fator XII de coagulação sanguínea (fator de Hageman), que por sua vez estimula a formação de cininas. Além disso, o PAF causa infiltração celular pronunciada da mucosa respiratória, bem como hiper-reatividade brônquica, acompanhada de tendência ao broncoespasmo.

Proteínas catiônicas liberadas por grânulos específicos de neutrófilos possuem altas propriedades bactericidas. Devido à interação eletrostática, elas são adsorvidas na membrana carregada negativamente da célula bacteriana, rompendo sua estrutura, o que resulta na morte da célula bacteriana. No entanto, deve-se lembrar que as proteínas catiônicas, além de sua função protetora, têm a capacidade de danificar suas próprias células endoteliais, o que aumenta significativamente a permeabilidade vascular.

As enzimas lisossomais garantem principalmente a destruição (lise) de restos celulares bacterianos, bem como de células danificadas e mortas do próprio tecido pulmonar. A principal fonte de proteases lisossomais (elastase, catepsina G e colagenases) são neutrófilos, monócitos e macrófagos. No local da inflamação, as proteases causam uma série de efeitos: danificam a membrana basal vascular, aumentam a permeabilidade vascular e destroem restos celulares.

Em alguns casos, o dano à matriz do tecido conjuntivo do endotélio vascular por proteases leva à fragmentação grave da célula endotelial, o que pode resultar no desenvolvimento de hemorragias e tromboses. Além disso, enzimas lisossomais ativam o sistema complemento, o sistema calicreína-cinina, o sistema de coagulação e a fibrinólise, liberando citocinas das células, o que mantém a inflamação.

Metabólitos ativos de oxigênio

O aumento da intensidade de todos os processos metabólicos no local da inflamação, a “explosão respiratória” dos fagócitos durante sua estimulação, a ativação do metabolismo do ácido araquidônico e outros processos enzimáticos na célula são acompanhados pela formação excessiva de formas de radicais livres de oxigênio:

• ânion superóxido (O');
• radical hidróxido (HO');
• oxigênio singlete (O'3);.
• peróxido de hidrogênio (H2O2), etc.

Devido ao fato de os orbitais atômicos ou moleculares externos dos metabólitos ativos de oxigênio conterem um ou mais elétrons desemparelhados, eles apresentam maior reatividade para interagir com outras moléculas, causando a chamada oxidação de biomoléculas por radicais livres (ou peróxidos). De particular importância é a oxidação de lipídios por radicais livres, como os fosfolipídios, que fazem parte das membranas celulares. Como resultado da oxidação de radicais livres, os lipídios insaturados são rapidamente destruídos, a estrutura e a função da membrana celular são interrompidas e, por fim, a célula morre.

É evidente que o alto potencial destrutivo dos metabólitos de radicais livres do oxigênio se manifesta tanto em relação às células bacterianas quanto em relação às células do próprio tecido pulmonar e aos fagócitos. Esta última circunstância indica a participação da oxidação dos radicais livres no processo inflamatório.

Também deve ser lembrado que a intensidade da oxidação de radicais livres de lipídios, carboidratos e proteínas é normalmente regulada pelo sistema de defesa antioxidante, que inibe a formação de radicais livres ou inativa os produtos de peroxidação. Os antioxidantes mais importantes incluem: superóxido dismutase; glutationa peroxidase; tocoferóis (vitamina E); ácido ascórbico (vitamina C).

Uma diminuição na proteção antioxidante, por exemplo, em pacientes que abusam do fumo ou com ingestão insuficiente de tocoferol, ácido ascórbico e selênio, contribui para uma maior progressão e inflamação prolongada.

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Distúrbios da microcirculação com exsudação e emigração de leucócitos

Diversos distúrbios vasculares que se desenvolvem no foco inflamatório após a exposição a um agente infeccioso são de importância decisiva no desenvolvimento de hiperemia inflamatória, edema e exsudação, determinando em grande parte o quadro clínico da doença. As reações inflamatórias vasculares incluem:

1. Um espasmo de curto prazo dos vasos sanguíneos que ocorre reflexivamente imediatamente após o efeito prejudicial de um agente infeccioso no tecido pulmonar.
2. Hiperemia arterial associada ao efeito de numerosos mediadores inflamatórios no tônus das arteríolas e causando dois sinais característicos de inflamação: vermelhidão e aumento local da temperatura do tecido.
3. Hiperemia venosa, que acompanha todo o curso do processo inflamatório e determina os principais distúrbios patológicos da microcirculação no local da inflamação.

A hiperemia inflamatória incompleta ou verdadeira é caracterizada por um aumento significativo no fluxo sanguíneo da área inflamada do pulmão e, simultaneamente, por distúrbios pronunciados da microcirculação devido ao aumento da viscosidade sanguínea, agregação de eritrócitos e plaquetas, tendência à trombose, diminuição do fluxo sanguíneo e até mesmo estase sanguínea em alguns ramos dos microvasos. Como resultado, ocorre o inchaço do endotélio vascular e um aumento em sua adesividade. Isso cria condições para a adesão de neutrófilos, monócitos e outros elementos celulares ao endotélio. As células endoteliais incham e tornam-se arredondadas, o que é acompanhado por um aumento nas lacunas interendoteliais através das quais ocorre a exsudação e a migração maciça de leucócitos para o tecido inflamado.

Exsudação é a exsudação da parte líquida do sangue (exsudato) que contém proteínas através da parede vascular para o tecido inflamado. Três mecanismos principais determinam o processo de exsudação.

1. Aumento da permeabilidade da parede vascular (principalmente vênulas e capilares), causado principalmente pelo impacto do próprio patógeno da pneumonia, numerosos mediadores inflamatórios, bem como distúrbios da microcirculação
2. Aumento da pressão de filtração sanguínea nos vasos localizados no local da inflamação, que é uma consequência direta da hiperemia inflamatória.
3. Aumento da pressão osmótica e oncótica no tecido inflamado, causado pela destruição de elementos celulares do tecido inflamado e pela destruição de componentes de alto peso molecular liberados pela célula. Isso aumenta o fluxo de água para o local da inflamação e agrava o edema tecidual.

Todos os três mecanismos garantem a saída da parte líquida do sangue do vaso e sua retenção no foco inflamatório. A exsudação é realizada não apenas pelas lacunas interendoteliais alargadas, mas também ativamente pelas próprias células endoteliais. Estas últimas capturam microbolhas plasmáticas e as transportam para a membrana basal, lançando-as então no tecido.

Deve-se lembrar que o exsudato inflamatório difere significativamente em composição do transudato de origem não inflamatória. Isso se deve principalmente ao fato de que, durante a inflamação, o distúrbio da permeabilidade vascular é causado pela ação de numerosos fatores leucocitários que danificam a parede vascular. No edema não inflamatório (por exemplo, no edema pulmonar hemodinâmico ou tóxico), os fatores leucocitários praticamente não têm efeito sobre a parede vascular e o distúrbio da permeabilidade vascular é expresso em menor grau.

O comprometimento significativo da permeabilidade vascular durante a inflamação é explicado pelo fato de o exsudato se caracterizar, em primeiro lugar, por um teor proteico muito alto (> 30 g/l). Além disso, com um pequeno grau de comprometimento da permeabilidade, as albuminas predominam no exsudato e, com danos mais significativos à parede vascular, as globulinas e até mesmo o fibrinogênio.

A segunda diferença entre exsudato e transudato é a composição celular do derrame patológico. O exsudato é caracterizado por um conteúdo significativo de leucócitos, principalmente neutrófilos, monócitos, macrófagos e, em caso de inflamação prolongada, linfócitos T. O transudato não se caracteriza por um alto conteúdo de elementos celulares.

Dependendo da composição proteica e celular, distinguem-se vários tipos de exsudato:

1. seroso;
2. fibrinoso;
3. purulento;
4. putrefativo;
5. hemorrágico;
6. misturado.

O exsudato seroso é caracterizado por um aumento moderado (30-50 g/l) de proteína principalmente finamente dispersa (albumina), um ligeiro aumento na densidade específica do fluido (até 1,015-1,020) e um conteúdo relativamente baixo de elementos celulares (leucócitos polimorfonucleares).

O exsudato fibrinoso indica uma perturbação significativa da permeabilidade vascular no foco da inflamação. Caracteriza-se por um teor muito elevado de fibrinogênio, que se transforma facilmente em fibrina ao entrar em contato com os tecidos lesados. Os filamentos de fibrina conferem ao exsudato uma aparência única, que lembra uma película vilosa localizada superficialmente na membrana mucosa do trato respiratório ou nas paredes dos alvéolos. A película de fibrina é facilmente separada sem romper a membrana mucosa dos alveolócitos. O exsudato fibrinoso é um sinal característico da chamada inflamação cruposa (incluindo pneumonia cruposa).

O exsudato purulento é caracterizado por um teor muito alto de proteínas e leucócitos polimorfonucleares. É típico de doenças pulmonares purulentas (abscessos, bronquiectasias, etc.) e frequentemente acompanha a inflamação causada por estreptococos. Se anaeróbios patogênicos se juntarem a essa microflora bacteriana, o exsudato adquire um caráter putrefativo – apresenta uma cor verde-suja e um odor muito desagradável e pungente.

O exsudato hemorrágico é caracterizado por um alto teor de eritrócitos, o que lhe confere uma coloração rosa ou vermelha. O aparecimento de eritrócitos no exsudato indica dano significativo à parede vascular e comprometimento da permeabilidade.

Se a inflamação aguda for causada por micróbios piogênicos, os neutrófilos predominam no exsudato. Na inflamação crônica, o exsudato contém principalmente monócitos e linfócitos, e os neutrófilos estão presentes em pequenas quantidades.

O evento central na patogênese da inflamação é a liberação de leucócitos no local da inflamação. Esse processo é iniciado por diversos agentes quimiotáticos liberados por microrganismos, fagócitos e células danificadas do próprio tecido pulmonar: peptídeos bacterianos, alguns fragmentos do complemento, metabólitos do ácido araquidônico, citocinas, produtos da degradação dos granulócitos, etc.

Como resultado da interação de agentes quimiotáticos com os receptores fagocitários, estes são ativados e todos os processos metabólicos nos fagócitos são intensificados. Ocorre a chamada "explosão respiratória", caracterizada por um raro aumento no consumo de oxigênio e na formação de seus metabólitos ativos.

Isso contribui para o aumento da adesividade dos leucócitos e sua adesão ao endotélio – desenvolve-se o fenômeno da posição marginal dos leucócitos. Os leucócitos liberam pseudópodes, que penetram nas lacunas interendoteliais. Ao entrarem no espaço entre a camada endotelial e a membrana basal, os leucócitos secretam proteinases lisossomais, que dissolvem a membrana basal. Como resultado, os leucócitos penetram no foco da inflamação e se movem "como uma ameba" para o seu centro.

Durante as primeiras 4-6 horas do início da inflamação, os neutrófilos penetram no local da inflamação a partir do leito vascular, após 16-24 horas - monócitos, que aqui se transformam em macrófagos, e somente então linfócitos.

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Proliferação

A proliferação inflamatória é entendida como a multiplicação de elementos celulares específicos do tecido perdidos em decorrência da inflamação. Os processos proliferativos começam a prevalecer em estágios mais avançados da inflamação, quando um grau suficiente de "limpeza" tecidual dos microrganismos causadores da pneumonia, bem como de leucócitos mortos e produtos de alteração do próprio tecido pulmonar, é alcançado no foco. A tarefa de "limpeza" do foco inflamatório é realizada por neutrófilos, monócitos e macrófagos alveolares, com a ajuda de enzimas lisossomais (proteinases) e citocinas liberadas.

A proliferação do tecido pulmonar ocorre devido a elementos mesenquimais do estroma e a elementos do parênquima pulmonar. Um papel importante nesse processo é desempenhado pelos fibroblastos, que sintetizam colágeno e elastina e secretam a principal substância intercelular – os glicosaminoglicanos. Além disso, sob a influência de macrófagos, ocorre proliferação de células endoteliais e musculares lisas e neoplasia de microvasos no foco inflamatório.

Com dano tecidual significativo, seus defeitos são substituídos por tecido conjuntivo em proliferação. Esse processo é a base da formação da pneumosclerose, uma das possíveis consequências da pneumonia.