Mecanismo de ação das hormonas hipofisárias e hipotalâmicas

A regulação hormonal inicia-se com o processo de síntese e secreção de hormônios nas glândulas endócrinas. Elas estão funcionalmente interligadas e constituem um todo único. O processo de biossíntese hormonal, realizado em células especializadas, ocorre espontaneamente e é geneticamente determinado. O controle genético da biossíntese da maioria dos hormônios proteico-peptídicos, em particular os hormônios adeno-hipofisótropos, é frequentemente realizado diretamente nos polissomos dos hormônios precursores ou no nível de formação do mRNA do próprio hormônio, enquanto a biossíntese dos hormônios hipotalâmicos é realizada pela formação de mRNA de enzimas proteicas que regulam vários estágios da formação hormonal, ou seja, ocorre a síntese extra-ribossômica. A formação da estrutura primária dos hormônios proteico-peptídicos é o resultado da tradução direta das sequências de nucleotídeos do mRNA correspondente sintetizado nos sítios ativos do genoma das células produtoras de hormônios. A estrutura da maioria dos hormônios proteicos ou de seus precursores é formada nos polissomos de acordo com o esquema geral da biossíntese de proteínas. Deve-se notar que a capacidade de sintetizar e traduzir o mRNA desse hormônio ou de seus precursores é específica do aparato nuclear e dos polissomos de um determinado tipo celular. Assim, o STH é sintetizado em pequenos eosinófilos da adeno-hipófise, a prolactina em grandes células eosinofílicas e as gonadotrofinas em células basofílicas especiais. A biossíntese de TRH e LH-RH em células hipotalâmicas ocorre de forma um pouco diferente. Esses peptídeos não são formados em polissomos na matriz de mRNA, mas na parte solúvel do citoplasma, sob a influência dos sistemas sintetases correspondentes.

A tradução direta do material genético, em casos de secreção da maioria dos hormônios polipeptídicos, frequentemente leva à formação de precursores pouco ativos – pré-pró-hormônios polipeptídicos (pré-hormônios). A biossíntese de um hormônio polipeptídico consiste em duas etapas distintas: a síntese ribossomal de um precursor inativo na matriz de mRNA e a formação pós-traducional de um hormônio ativo. A primeira etapa ocorre necessariamente nas células da adeno-hipófise, enquanto a segunda também pode ocorrer fora dela.

A ativação pós-traducional de precursores hormonais é possível de duas maneiras: pela degradação enzimática em múltiplos estágios de moléculas de precursores moleculares grandes traduzidos com diminuição do tamanho da molécula do hormônio ativado e pela associação não enzimática de subunidades pró-hormonais com aumento do tamanho da molécula do hormônio ativado.

No primeiro caso, a ativação pós-traducional é característica de AKTU, beta-lipotropina e, no segundo, de hormônios glicoproteicos, em particular gonadotrofinas e TSH.

A ativação sequencial de hormônios proteico-peptídicos tem um significado biológico direto. Em primeiro lugar, limita os efeitos hormonais no local de formação; em segundo lugar, proporciona condições ideais para a manifestação de efeitos regulatórios polifuncionais com uso mínimo de material genético e de construção, além de facilitar o transporte celular de hormônios.

A secreção de hormônios ocorre, via de regra, espontaneamente, e não de forma contínua e uniforme, mas impulsivamente, em porções distintas e separadas. Isso aparentemente se deve à natureza cíclica dos processos de biossíntese, deposição intracelular e transporte de hormônios. Em condições fisiológicas normais, o processo secretor deve fornecer um certo nível basal de hormônios nos fluidos circulantes. Esse processo, assim como a biossíntese, está sob o controle de fatores específicos. A secreção de hormônios hipofisários é determinada principalmente pelos hormônios liberadores correspondentes do hipotálamo e pelo nível de hormônios circulantes no sangue. A formação dos próprios hormônios liberadores hipotalâmicos depende da influência de neurotransmissores de natureza adrenérgica ou colinérgica, bem como da concentração de hormônios das glândulas-alvo no sangue.

A biossíntese e a secreção estão intimamente relacionadas. A natureza química do hormônio e as características de seus mecanismos de secreção determinam o grau de conjugação desses processos. Assim, esse indicador é máximo no caso da secreção de hormônios esteroides, que se difundem com relativa liberdade através das membranas celulares. A magnitude da conjugação da biossíntese e da secreção de hormônios proteico-peptídicos e catecolaminas é mínima. Esses hormônios são liberados dos grânulos secretores celulares. Uma posição intermediária nesse indicador é ocupada pelos hormônios tireoidianos, que são secretados pela liberação de uma forma ligada a proteínas.

Assim, deve-se enfatizar que a síntese e a secreção de hormônios da hipófise e do hipotálamo são realizadas até certo ponto separadamente.

O principal elemento estrutural e funcional do processo secretor de hormônios proteicos-peptídicos são os grânulos ou vesículas secretoras. São formações morfológicas especiais de formato ovoide, de vários tamanhos (100-600 nm), circundadas por uma fina membrana lipoproteica. Os grânulos secretores das células produtoras de hormônios surgem do complexo de Golgi. Seus elementos circundam o pró-hormônio ou hormônio, formando gradualmente grânulos que desempenham uma série de funções inter-relacionadas no sistema de processos que causam a secreção hormonal. Eles podem ser o local de ativação de pró-hormônios peptídicos. A segunda função desempenhada pelos grânulos é o armazenamento de hormônios na célula até o momento da ação de um estímulo secretor específico. A membrana dos grânulos limita a liberação de hormônios no citoplasma e os protege da ação de enzimas citoplasmáticas que podem inativá-los. Substâncias e íons especiais contidos dentro dos grânulos têm certa importância nos mecanismos de deposição. Estes incluem proteínas, nucleotídeos e íons, cuja principal função é formar complexos não covalentes com hormônios e impedir sua penetração através da membrana. Os grânulos secretores têm outra qualidade muito importante: a capacidade de se mover para a periferia da célula e transportar os hormônios neles depositados para as membranas plasmáticas. O movimento dos grânulos é realizado dentro das células com a participação de organelas celulares: microfilamentos (com 5 nm de diâmetro), constituídos por proteína actina, e microtubos ocos (com 25 nm de diâmetro), constituídos por um complexo de proteínas contráteis, tubulina e dineína. Se for necessário bloquear os processos secretores, geralmente são utilizados medicamentos que destroem os microfilamentos ou dissociam os microtubos (citocalasina B, colchicina, vinblastina). O transporte intracelular de grânulos requer custos energéticos e a presença de íons cálcio. As membranas dos grânulos e as membranas plasmáticas, com a participação do cálcio, entram em contato uma com a outra, e a secreção é liberada no espaço extracelular através dos "poros" formados na membrana celular. Esse processo é chamado de exocitose. Os grânulos esvaziados conseguem, em alguns casos, se reconstruir e retornar ao citoplasma.

O ponto de gatilho no processo de secreção de hormônios proteico-peptídicos é o aumento da formação de AMP (AMPc) e o aumento da concentração intracelular de íons cálcio, que penetram na membrana plasmática e estimulam a transição dos grânulos hormonais para a membrana celular. Os processos descritos acima são regulados tanto intracelularmente quanto extracelularmente. Se a regulação intracelular e a autorregulação da função produtora de hormônios das células da hipófise e do hipotálamo forem significativamente limitadas, os mecanismos de controle sistêmico garantem a atividade funcional da hipófise e do hipotálamo de acordo com o estado fisiológico do corpo. A violação dos processos regulatórios pode levar a patologias graves das funções das glândulas e, consequentemente, de todo o corpo.

As influências regulatórias podem ser divididas em estimulantes e inibidoras. Todos os processos regulatórios baseiam-se no princípio da retroalimentação. O papel principal na regulação das funções hormonais da hipófise pertence às estruturas do sistema nervoso central, principalmente ao hipotálamo. Assim, os mecanismos fisiológicos de controle da hipófise podem ser divididos em neurais e hormonais.

Ao considerar os processos de regulação da síntese e secreção dos hormônios hipofisários, é necessário, em primeiro lugar, destacar o hipotálamo, com sua capacidade de sintetizar e secretar neuro-hormônios – os hormônios liberadores. Como indicado, a regulação dos hormônios adeno-hipofisários é realizada com o auxílio de hormônios liberadores sintetizados em certos núcleos do hipotálamo. Os elementos de pequenas células dessas estruturas hipotalâmicas possuem vias condutoras que entram em contato com os vasos da rede capilar primária, por onde os hormônios liberadores entram, alcançando as células adeno-hipofisárias.

Considerando o hipotálamo como um centro neuroendócrino, ou seja, como um local de transformação de um impulso nervoso em um sinal hormonal específico, cujo portador são os hormônios liberadores, os cientistas estudam a possibilidade da influência de vários sistemas mediadores diretamente nos processos de síntese e secreção de hormônios adeno-hipofisários. Utilizando técnicas metodológicas aprimoradas, os pesquisadores identificaram, por exemplo, o papel da dopamina na regulação da secreção de vários hormônios trópicos da adeno-hipófise. Nesse caso, a dopamina atua não apenas como um neurotransmissor que regula a função do hipotálamo, mas também como um hormônio liberador que participa da regulação da função da adeno-hipófise. Dados semelhantes foram obtidos com relação à norepinefrina, que participa do controle da secreção de ACTH. O fato do controle duplo da síntese e secreção de hormônios adeno-hipofisiotrópicos foi agora estabelecido. O principal ponto de aplicação de vários neurotransmissores no sistema de regulação dos hormônios liberadores hipotalâmicos são as estruturas hipotalâmicas nas quais são sintetizados. Atualmente, o espectro de substâncias fisiologicamente ativas envolvidas na regulação dos neuro-hormônios hipotalâmicos é bastante amplo. Trata-se de neurotransmissores clássicos de natureza adrenérgica e colinérgica, diversos aminoácidos e substâncias com efeito semelhante à morfina — endorfinas e encefalinas. Essas substâncias constituem o principal elo entre o sistema nervoso central e o sistema endócrino, o que, em última análise, garante sua unidade no corpo. A atividade funcional das células neuroendócrinas hipotalâmicas pode ser controlada diretamente por várias partes do cérebro, utilizando impulsos nervosos provenientes de diversas vias aferentes.

Recentemente, surgiu outro problema na neuroendocrinologia: o estudo do papel funcional dos hormônios liberadores localizados em outras estruturas do sistema nervoso central, fora do hipotálamo e não diretamente relacionados à regulação hormonal das funções adeno-hipofisárias. Foi confirmado experimentalmente que eles podem ser considerados tanto neurotransmissores quanto neuromoduladores de diversos processos sistêmicos.

No hipotálamo, os hormônios liberadores estão localizados em certas áreas ou núcleos. Por exemplo, o LH-RH está localizado no hipotálamo anterior e mediobasal, o TRH no hipotálamo médio e o CRH principalmente em suas seções posteriores. Isso não exclui a distribuição difusa de neuro-hormônios na glândula.

A principal função dos hormônios adeno-hipofisários é ativar uma série de glândulas endócrinas periféricas (córtex adrenal, glândula tireoide, gônadas). Os hormônios trópicos hipofisários - ACTH, TSH, LH e FSH, STH - causam respostas específicas. Assim, o primeiro causa proliferação (hipertrofia e hiperplasia) da zona fascicular do córtex adrenal e aumento da síntese de glicocorticoides em suas células; o segundo é o principal regulador da morfogênese do aparelho folicular da glândula tireoide, vários estágios de síntese e secreção de hormônios tireoidianos; O LH é o principal estimulador da ovulação e formação do corpo lúteo nos ovários, crescimento de células intersticiais nos testículos, síntese de estrogênios, progestinas e andrógenos gonadais; O FSH acelera o crescimento dos folículos ovarianos, sensibiliza-os à ação do LH e também ativa a espermatogênese; O STH, atuando como estimulador da secreção de somatomedinas pelo fígado, determina o crescimento linear do corpo e os processos anabólicos; o LTH promove a manifestação da ação das gonadotrofinas.

Deve-se notar também que os hormônios trópicos hipofisários, atuando como reguladores das funções das glândulas endócrinas periféricas, são frequentemente capazes de exercer um efeito direto. Por exemplo, o ACTH, como principal regulador da síntese de glicocorticoides, produz uma série de efeitos extra-adrenais, em particular lipolíticos e estimulantes dos melanócitos.

Hormônios de origem hipotálamo-hipofisária, ou seja, proteína-peptídeo, desaparecem do sangue muito rapidamente. Sua meia-vida não excede 20 minutos e, na maioria dos casos, dura de 1 a 3 minutos. Os hormônios proteína-peptídeo acumulam-se rapidamente no fígado, onde sofrem intensa degradação e inativação sob a ação de peptidases específicas. Esse processo também pode ser observado em outros tecidos, bem como no sangue. Os metabólitos dos hormônios proteína-peptídeo são aparentemente excretados principalmente na forma de aminoácidos livres, seus sais e pequenos peptídeos. São excretados principalmente na urina e na bile.

Os hormônios geralmente apresentam um tropismo de ação fisiológica bastante pronunciado. Por exemplo, o ACTH atua nas células do córtex adrenal, tecido adiposo e tecido nervoso; as gonadotrofinas atuam nas células das gônadas, hipotálamo e diversas outras estruturas, ou seja, em órgãos, tecidos e células-alvo. Os hormônios da hipófise e do hipotálamo exercem uma ampla gama de ação fisiológica em diferentes tipos de células e em diversas reações metabólicas nas mesmas células. As estruturas do corpo, de acordo com o grau de dependência de suas funções em relação à ação de determinados hormônios, são divididas em dependentes de hormônios e sensíveis a hormônios. Se as primeiras são completamente condicionadas pela presença de hormônios em processo de plena diferenciação e funcionamento, então as células sensíveis a hormônios exibem claramente suas características fenotípicas mesmo sem o hormônio correspondente, cujo grau de manifestação é modulado por ele em uma faixa diferente e determinado pela presença de receptores especiais na célula.

A interação dos hormônios com as proteínas receptoras correspondentes é reduzida à ligação não covalente e reversível de moléculas hormonais e receptoras, resultando na formação de complexos específicos de proteína-ligante capazes de incluir múltiplos efeitos hormonais na célula. Se a proteína receptora estiver ausente, ela se torna resistente à ação de concentrações fisiológicas do hormônio. Os receptores são representantes periféricos necessários da função endócrina correspondente, determinando a sensibilidade fisiológica inicial da célula reagente ao hormônio, ou seja, a possibilidade e a intensidade de recepção, condução e implementação da síntese hormonal na célula.

A eficácia da regulação hormonal do metabolismo celular é determinada tanto pela quantidade de hormônio ativo que entra na célula-alvo quanto pelo nível de receptores nela.