Neutropenia (agranulocitose, granulocitopenia)

Neutropenia (agranulocitose, granulocitopenia) é uma diminuição do número de neutrófilos (granulócitos) no sangue. Com neutropenia grave, o risco e a gravidade de infecções bacterianas e fúngicas aumentam. Os sintomas de infecção podem ser sutis, mas a febre está presente na maioria das infecções graves. O diagnóstico é feito pela contagem de leucócitos, mas a causa da neutropenia também deve ser determinada. A presença de febre sugere infecção e a necessidade de antibióticos empíricos de amplo espectro. O tratamento com fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos ou fator estimulador de colônias de granulócitos é eficaz na maioria dos casos.

Os neutrófilos são a principal defesa do corpo contra infecções bacterianas e fúngicas. Na neutropenia, a resposta inflamatória do corpo a esse tipo de infecção é ineficaz. O limite inferior do nível normal de neutrófilos (o número total de neutrófilos segmentados e em bastonetes) em pessoas brancas é de 1.500/μl, sendo ligeiramente menor em pessoas negras (cerca de 1.200/μl).

A gravidade da neutropenia está associada ao risco relativo de infecção e é classificada como leve (1000-1500/μl), moderada (500-1000/μl) e grave (< 500/μl). Quando a contagem de neutrófilos cai abaixo de 500/μl, a flora microbiana endógena (por exemplo, oral ou gastrointestinal) pode causar infecção. Quando a contagem de neutrófilos cai abaixo de 200/μl, a resposta inflamatória pode estar ausente. A neutropenia aguda grave, especialmente na presença de fatores concomitantes (por exemplo, câncer), também tem um efeito negativo no sistema imunológico e predispõe ao desenvolvimento de uma infecção rapidamente fatal. A integridade da pele e das membranas mucosas, o suprimento sanguíneo do tecido e o estado energético do paciente afetam o risco de complicações infecciosas. As complicações infecciosas mais comuns em pacientes com neutropenia profunda são inflamação do tecido subcutâneo, abscesso hepático, furunculose e septicemia. A presença de cateteres nos vasos e locais de punção é um fator de risco adicional para o desenvolvimento de infecções, entre as quais os patógenos mais comuns são estafilococos coagulase-negativos e Staphylococcus aureus. Estomatite, gengivite, paraproctite, colite, sinusite, paroníquia e otite média são comuns. Pacientes com neutropenia prolongada após transplante de medula óssea ou quimioterapia, bem como aqueles em uso de altas doses de glicocorticoides, estão predispostos ao desenvolvimento de infecções fúngicas.

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Causas da Neutropenia

A neutropenia aguda (que se desenvolve ao longo de horas ou dias) pode resultar do consumo rápido, destruição ou produção prejudicada de neutrófilos. A neutropenia crônica (que dura meses a anos) geralmente se deve à diminuição da produção celular ou ao sequestro excessivo no baço. A neutropenia pode ser classificada como primária, devido a uma deficiência intrínseca de células mieloides na medula óssea, ou secundária, devido a fatores externos que afetam as células mieloides da medula óssea.

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Neutropenia devido a um defeito intrínseco na maturação da medula óssea de células mieloides ou seus precursores

Este tipo de neutropenia é incomum. A neutropenia cíclica é uma doença granulocitopoiética congênita rara, transmitida de forma autossômica dominante. Caracteriza-se por flutuações regulares e periódicas no número de neutrófilos periféricos. O período médio de flutuações é de 21+3 dias.

A neutropenia congênita grave (síndrome de Kostmann) é uma doença rara que ocorre esporadicamente e é caracterizada por uma interrupção da maturação mieloide na medula óssea no estágio de promielócito, resultando em uma contagem absoluta de neutrófilos inferior a 200/μl.

A neutropenia idiopática crônica é um grupo de doenças raras e pouco compreendidas que envolvem células-tronco comprometidas com a linhagem mieloide; as linhagens de hemácias e plaquetas são preservadas. O baço não está aumentado. A neutropenia benigna crônica é um subtipo de neutropenia idiopática crônica em que outras funções imunológicas permanecem intactas, mesmo com contagens de neutrófilos abaixo de 200/μL; infecções graves geralmente são incomuns, provavelmente porque, às vezes, neutrófilos adequados são produzidos em resposta à infecção.

A neutropenia também pode resultar de insuficiência da medula óssea em síndromes raras (por exemplo, disceratose congênita, glicogenose tipo IB, síndrome de Shwachman-Diamond, síndrome de Chediak-Higashi). A neutropenia é uma característica da mielodisplasia (na qual pode ser acompanhada por alterações megaloblastoides na medula óssea), anemia aplástica e pode ocorrer na disgamaglobulinemia e na hemoglobinúria paroxística noturna.

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Sintomas de agranulocitose

A neutropenia não se manifesta até que ocorra uma infecção. A febre costuma ser o único sinal de infecção. Sintomas locais podem se desenvolver, mas geralmente são sutis. Pacientes com neutropenia induzida por medicamentos devido à hipersensibilidade podem apresentar febre, erupção cutânea e linfadenopatia.

Alguns pacientes com neutropenia crônica benigna e contagem de neutrófilos inferior a 200/μL podem não apresentar infecções graves. Pacientes com neutropenia cíclica ou neutropenia congênita grave frequentemente apresentam úlceras orais, estomatite, faringite e linfadenopatia durante o período de neutropenia crônica grave. Pneumonia e septicemia são comuns.

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Classificação da neutropenia

Categoria de classificação	Etiologia
Neutropenia devido à deficiência intrínseca da maturação da medula óssea de células mieloides ou seus precursores	Anemia aplástica. Neutropenia idiopática crônica, incluindo neutropenia benigna. Neutropenia cíclica. Mielodisplasia. Neutropenia associada à disgamaglobulinemia. Hemoglobinúria paroxística noturna. Neutropenia congênita grave (síndrome de Kostmann). Neutropenia associada à síndrome (por exemplo, disceratose congênita, doença de armazenamento de glicogênio tipo 1B, síndrome de Shwachman-Diamond)
Neutropenia secundária	Alcoolismo. Neutropenia autoimune, incluindo neutropenia secundária crônica na AIDS. Substituição de medula óssea em câncer, mielofibrose (por exemplo, devido a granuloma), doença de Gaucher. Quimioterapia ou radiação citotóxica. Neutropenia induzida por medicamentos. Deficiência de vitamina B12 ou folato. Hiperesplenismo. Infecções. Transtorno linfoproliferativo T

Neutropenia secundária

A neutropenia secundária pode resultar do uso de certos medicamentos, infiltração ou substituição da medula óssea, infecções ou reações imunológicas.

A neutropenia induzida por medicamentos é a causa mais comum de neutropenia, que pode envolver diminuição da produção de neutrófilos devido à toxicidade, idiossincrasia, hipersensibilidade ou aumento da destruição de neutrófilos no sangue periférico por mecanismos imunológicos. Na neutropenia tóxica, há um efeito dose-dependente em resposta à medicação (p. ex., fenotiazinas). Reações idiossincráticas ocorrem de forma imprevisível e podem ocorrer com uma ampla gama de medicamentos, incluindo medicamentos alternativos, extratos e toxinas. Reações de hipersensibilidade são eventos raros e às vezes ocorrem com anticonvulsivantes (p. ex., fenitoína, fenobarbital). Essas reações podem durar dias, meses ou anos. Hepatite, nefrite, pneumonia ou anemia aplástica são frequentemente acompanhadas de neutropenia induzida por uma reação de hipersensibilidade. A neutropenia induzida por medicamentos imunológicos ocorre com medicamentos que têm propriedades haptênicas e estimulam a formação de anticorpos e geralmente dura cerca de 1 semana após a interrupção da medicação. A neutropenia imune é causada por medicamentos como aminopirina, propiltiouracil, penicilinas ou outros antibióticos. Previsivelmente, ocorre neutropenia grave dose-dependente após o uso de antineoplásicos citotóxicos ou radioterapia que suprimem a hematopoiese da medula óssea. Neutropenia devido à hematopoiese ineficaz pode ocorrer na anemia megaloblástica causada por deficiência de vitamina B12 e folato _. Anemia macrocítica e, às vezes, trombocitopenia geralmente se desenvolvem simultaneamente.

A infiltração da medula óssea por leucemia, mieloma múltiplo, linfoma ou metástase de tumores sólidos (p. ex., câncer de mama, câncer de próstata) pode prejudicar a produção de neutrófilos. A mielofibrose induzida por tumor pode exacerbar ainda mais a neutropenia. A mielofibrose também pode ocorrer com infecções granulomatosas, doença de Gaucher e radioterapia. O hiperesplenismo de qualquer causa pode resultar em neutropenia leve, trombocitopenia e anemia.

Infecções podem causar neutropenia por prejudicar a produção de neutrófilos ou por induzir destruição imunológica ou consumo rápido de neutrófilos. A sepse é a causa mais grave de neutropenia. A neutropenia que ocorre com infecções virais típicas da infância desenvolve-se nos primeiros 1 a 2 dias e pode durar de 3 a 8 dias. A neutropenia transitória pode resultar da redistribuição de neutrófilos da circulação induzida por vírus ou endotoxinas para um reservatório local. O álcool pode contribuir para a neutropenia por inibir a resposta dos neutrófilos da medula óssea durante infecções (p. ex., pneumonia pneumocócica).

A neutropenia secundária crônica frequentemente acompanha o HIV, pois há prejuízo na produção e aumento da destruição de neutrófilos por anticorpos. A neutropenia autoimune pode ser aguda, crônica ou episódica. Os anticorpos podem ser direcionados contra os próprios neutrófilos ou seus precursores na medula óssea. A maioria dos pacientes com neutropenia autoimune apresenta doenças autoimunes ou linfoproliferativas (p. ex., LES, síndrome de Felty).

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Diagnóstico de neutropenia

Suspeita-se de neutropenia em pacientes com infecções frequentes, graves ou incomuns, ou em pacientes com fatores de risco para neutropenia (por exemplo, recebendo terapia citotóxica ou radioterapia). O diagnóstico é confirmado pela realização de um hemograma completo.

A tarefa prioritária é confirmar a presença de infecção. Como a infecção pode apresentar sinais sutis, é necessário um exame sistemático das áreas mais frequentemente afetadas: mucosas do trato digestivo (cavidade oral, faringe, ânus), pulmões, abdômen, trato urinário, pele e unhas, locais de punção venosa e cateterismo vascular.

Na neutropenia aguda, é necessária uma avaliação laboratorial rápida. Em pacientes com febre, hemoculturas para culturas bacterianas e fúngicas devem ser realizadas pelo menos duas vezes; se houver cateter venoso, o sangue para cultura é coletado do cateter e separadamente de uma veia periférica. Na presença de drenagem permanente ou crônica, também é necessário material para cultivo microbiológico de micobactérias e fungos atípicos. Material para exame citológico e microbiológico é coletado de lesões cutâneas. Urinálise, urocultura e radiografia de tórax são realizadas em todos os pacientes. Na presença de diarreia, é necessário exame de fezes para enterobactérias patogênicas e toxinas de Clostridium difficile.

Se você tiver sintomas ou sinais de sinusite (por exemplo, dor de cabeça posicional, dor no maxilar superior ou nos dentes superiores, inchaço na área facial, secreção nasal), um raio X ou uma tomografia computadorizada podem ser úteis.

O próximo passo é determinar a causa da neutropenia. A anamnese é estudada: quais medicamentos ou outras drogas e, possivelmente, venenos o paciente tomou. O paciente é examinado para detectar esplenomegalia ou sinais de outras doenças (por exemplo, artrite, linfadenopatia).

A detecção de anticorpos antineutrófilos sugere a presença de neutropenia imune. Em pacientes com risco de desenvolver deficiência de vitamina B12 e folato, _seus níveis sanguíneos são determinados. O mais importante é o exame da medula óssea, que determina se a neutropenia é devida à diminuição da produção de neutrófilos ou é secundária ao aumento da destruição ou consumo celular (produção normal ou aumentada de neutrófilos). O exame da medula óssea também pode indicar uma causa específica para a neutropenia (por exemplo, anemia aplástica, mielofibrose, leucemia). Estudos adicionais da medula óssea são realizados (por exemplo, análise citogenética, colorações especiais e citometria de fluxo para o diagnóstico de leucemia, outros tipos de câncer e infecções). Em pacientes com neutropenia crônica desde a infância, febre recorrente e histórico de gengivite crônica, uma contagem de leucócitos com diferencial deve ser obtida 3 vezes por semana durante 6 semanas para determinar se há neutropenia cíclica. As contagens de plaquetas e reticulócitos devem ser obtidas ao mesmo tempo. Os níveis de eosinófilos, reticulócitos e plaquetas frequentemente oscilam em sincronia com os níveis de neutrófilos, enquanto monócitos e linfócitos podem oscilar de forma diferente. Outros exames para determinar a causa da neutropenia dependem da suspeita diagnóstica. Diferenciar entre neutropenia causada por certos antibióticos e infecção pode ser difícil. A contagem de leucócitos antes do início da antibioticoterapia geralmente reflete as alterações no sangue causadas pela infecção. Se a neutropenia se desenvolver durante o tratamento com um medicamento conhecido por induzir neutropenia (p. ex., cloranfenicol), a troca para um antibiótico alternativo costuma ser útil.

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Tratamento da agranulocitose

Tratamento da neutropenia aguda

Se houver suspeita de infecção, o tratamento deve ser iniciado imediatamente. Se febre ou hipotensão forem detectadas, presume-se infecção grave e antibióticos de amplo espectro em altas doses são administrados empiricamente. A seleção de antibióticos é baseada na presença dos organismos infecciosos mais prováveis, na suscetibilidade antimicrobiana e no potencial de toxicidade do regime. Devido ao risco de resistência, a vancomicina é usada apenas quando há suspeita de organismos gram-positivos resistentes a outros medicamentos. Se um cateter venoso de demora estiver presente, ele geralmente é deixado no local mesmo se houver suspeita ou comprovação de bacteremia, mas sua remoção deve ser considerada se organismos como S. aureus, Bacillus, Corynebacterium, Candida sp estiverem presentes ou se as hemoculturas forem persistentemente positivas, apesar da antibioticoterapia adequada. Infecções por estafilococos coagulase-negativos geralmente respondem bem à terapia antimicrobiana.

Se houver cultura bacteriana positiva, a antibioticoterapia é ajustada de acordo com os testes de sensibilidade. Se o paciente apresentar dinâmica positiva em até 72 horas, a antibioticoterapia é mantida por pelo menos 7 dias, até que as queixas e os sintomas de infecção desapareçam. Na neutropenia transitória (p. ex., após terapia mielossupressora), a antibioticoterapia geralmente é mantida até que a contagem de neutrófilos exceda 500 μL; no entanto, a descontinuação da terapia antimicrobiana pode ser considerada em pacientes selecionados com neutropenia persistente, especialmente quando os sintomas e sinais de inflamação desaparecem e as culturas bacterianas são negativas.

Se a febre persistir por mais de 72 horas, apesar da antibioticoterapia, considera-se uma causa não bacteriana para a febre, infecção por uma espécie resistente, superinfecção por duas espécies bacterianas, níveis séricos ou teciduais inadequados de antibióticos ou uma infecção localizada, como um abscesso. Pacientes neutropênicos com febre persistente devem ser avaliados a cada 2 a 4 dias com exame físico, cultura bacteriana e radiografia de tórax. Se o quadro clínico do paciente melhorar, exceto pela febre, o regime antibiótico original pode ser continuado. Se o quadro clínico do paciente piorar, considera-se um regime antibiótico alternativo.

Uma infecção fúngica é a causa mais provável de febre persistente e piora do quadro do paciente. A terapia antifúngica (p. ex., itraconazol, voriconazol, anfotericina, fluconazol) é adicionada empiricamente se a febre persistir sem explicação após 4 dias de antibioticoterapia de amplo espectro. Se a febre persistir após 3 semanas de terapia empírica (incluindo 2 semanas de terapia antifúngica) e a neutropenia for resolvida, considera-se a descontinuação de todos os agentes antibacterianos e a reavaliação da causa da febre.

A administração profilática de antibióticos em pacientes afebris com neutropenia permanece controversa. O trimetoprima-sulfametoxazol (TMP-SMX) proporciona profilaxia contra pneumonia por Pneumcystis jiroveci (anteriormente P. carinii) em pacientes com neutropenia e comprometimento da imunidade celular. Além disso, o TMP-SMX previne infecções bacterianas em pacientes com neutropenia grave por mais de uma semana. As desvantagens do TMP-SMX incluem efeitos adversos, potenciais efeitos mielossupressores, desenvolvimento de bactérias resistentes e candidíase oral. A profilaxia antifúngica de rotina não é recomendada em pacientes com neutropenia, mas pode ser útil em pacientes com alto risco de infecções fúngicas (por exemplo, após transplante de medula óssea e após terapia com altas doses de glicocorticoides).

Fatores de crescimento mieloides [fator estimulante de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) e fator estimulante de colônias de granulócitos (G-CSF)] são amplamente utilizados para aumentar a contagem de neutrófilos e prevenir infecções em pacientes com neutropenia grave (por exemplo, após transplante de medula óssea e quimioterapia intensiva). Eles são caros. No entanto, se o risco de desenvolver neutropenia febril for > 30%, os fatores de crescimento são indicados (avaliados pela contagem de neutrófilos < 500/μL, presença de infecções durante ciclos de quimioterapia anteriores, presença de comorbidades ou idade > 75 anos). Em geral, o maior benefício clínico é alcançado quando os fatores de crescimento são administrados dentro de 24 horas após o término da quimioterapia. Os fatores de crescimento mieloides são indicados em pacientes com neutropenia devido a uma reação medicamentosa idiossincrática, especialmente se for esperado um atraso na recuperação. A dose de G-CSF é de 5 mcg/kg por via subcutânea uma vez ao dia; para GM-CSF 250 mcg/m2 ^{por via subcutânea} uma vez ao dia.

Glicocorticoides, esteroides anabolizantes e vitaminas não estimulam a produção de neutrófilos, mas podem afetar sua distribuição e destruição. Se houver suspeita de neutropenia aguda em resposta a um medicamento ou toxina, todos os alérgenos potenciais devem ser descontinuados.

Bochechos com solução salina ou peróxido de hidrogênio a cada poucas horas, comprimidos analgésicos (benzocaína 15 mg a cada 3 ou 4 horas) ou bochechos com clorexidina (solução a 1%) 3 ou 4 vezes ao dia podem aliviar o desconforto causado por estomatite ou úlceras na boca e faringe. A candidíase oral ou esofágica é tratada com nistatina (400.000-600.000 UI por irrigação bucal ou por deglutição para esofagite) ou antifúngicos sistêmicos (p. ex., fluconazol). Durante a estomatite ou esofagite, uma dieta pastosa e líquida é necessária para minimizar o desconforto.

Tratamento da neutropenia crônica

A produção de neutrófilos na neutropenia cíclica congênita ou idiopática pode ser aumentada por G-CSF na dose de 1 a 10 mcg/kg por via subcutânea diariamente. O efeito pode ser mantido pela administração diária ou em dias alternados de G-CSF por meses ou anos. Pacientes com inflamação da boca e faringe (mesmo leve), febre ou outras infecções bacterianas requerem antibióticos apropriados. A administração prolongada de G-CSF pode ser usada em outros pacientes com neutropenia crônica, incluindo mielodisplasia, HIV e doenças autoimunes. Em geral, os níveis de neutrófilos aumentam, embora o benefício clínico não seja claro, particularmente em pacientes sem neutropenia grave. A ciclosporina pode ser eficaz em pacientes com neutropenia autoimune ou após transplante de órgãos.

Em alguns pacientes com aumento da destruição de neutrófilos devido a doenças autoimunes, glicocorticoides (geralmente prednisolona 0,5-1,0 mg/kg por via oral uma vez ao dia) aumentam os níveis sanguíneos de neutrófilos. Esse aumento geralmente pode ser mantido pela administração de G-CSF em dias alternados.

A esplenectomia aumenta os níveis de neutrófilos em alguns pacientes com esplenomegalia e sequestro de neutrófilos no baço (por exemplo, síndrome de Felty e leucemia de células pilosas). No entanto, a esplenectomia não é recomendada em pacientes com neutropenia grave (< 500/μL) e processos inflamatórios graves, pois esse procedimento leva ao desenvolvimento de complicações infecciosas com microrganismos encapsulados.