Miopatias inflamatórias - Tratamento

Tratamento de miopatias inflamatórias

O uso de fármacos em miopatias inflamatórias é empírico. Sua eficácia não foi confirmada em ensaios clínicos duplo-cegos, controlados por placebo, de larga escala. Além disso, muitos ensaios clínicos não identificaram subgrupos de pacientes com dermatomiosite e polimiosite. Portanto, a evolução e a verdadeira eficácia de certos tratamentos para cada uma dessas diferentes doenças permanecem obscuras. Assim, os regimes de tratamento atuais são frequentemente baseados em relatos de casos isolados. Apesar da falta de informações abrangentes, a maioria dos especialistas concorda que a terapia imunossupressora é eficaz em muitos pacientes com miopatias inflamatórias. Isso criará dificuldades éticas na condução de ensaios clínicos controlados em larga escala com esses fármacos no futuro. No entanto, esses estudos são de grande importância para avaliar a eficácia de novas abordagens mais específicas para o tratamento de miopatias inflamatórias, direcionadas contra "alvos" imunológicos que não estão sendo abordados atualmente (por exemplo, o "ataque" humoral mediado por complemento aos vasos perimisiais na dermatomiosite ou o ataque de linfócitos T citotóxicos oligoclonais às fibras musculares na polimiosite).

O tratamento tanto da dermatomiosite quanto da polimiosite geralmente começa com corticosteroides. As doses iniciais de prednisolona oral variam de 30 a 100 mg/dia, mas uma abordagem mais agressiva é preferível, pois quanto maior a dose total, maior o benefício clínico nos primeiros meses de tratamento. Além disso, quanto mais cedo o tratamento for iniciado, melhor será a probabilidade de resultado. O início tardio do tratamento reduz sua eficácia. A prednisolona geralmente é administrada uma vez ao dia pela manhã (80 a 100 mg ou 1 mg/kg) por 4 a 6 semanas até que a força muscular melhore e/ou os níveis de CPK comecem a diminuir. Embora tenha sido relatado que uma queda nos níveis de CPK geralmente precede um aumento na força muscular, observamos vários pacientes nos quais um declínio na atividade da CPK ocorreu algum tempo após a melhora da fraqueza muscular. Assim, ao determinar a dose de um corticosteroide, pode-se confiar em ambos os indicadores, mas a resposta clínica é considerada mais confiável, em vez de uma mudança em um ou outro indicador laboratorial.

Se a resposta for favorável e não houver efeitos colaterais indesejáveis, a dose de prednisolona pode ser gradualmente reduzida em 20 mg a cada 3-4 semanas até atingir uma dose de manutenção de 15-20 mg por dia ou 30 mg em dias alternados (geralmente após 4-6 meses). As reduções de dose subsequentes são feitas muito lentamente – em 2,5 mg (para uso diário) ou 5 mg (em dias alternados) a cada 4-6 semanas, desde que o efeito terapêutico seja mantido ou aumentado. A manutenção do efeito frequentemente requer o uso de uma dose de manutenção de prednisolona (< 10-20 mg em dias alternados) por muitos meses, mesmo em pacientes que responderam bem aos esteroides. Uma análise retrospectiva da eficácia de corticosteroides e outros imunossupressores orais em 113 pacientes com miopatias inflamatórias mostrou que a dermatomiosite respondeu melhor ao tratamento com prednisolona: 30% dos pacientes apresentaram regressão completa dos sintomas, 60% apresentaram efeito parcial e apenas 10% dos pacientes apresentaram resistência ao tratamento. Entre os pacientes com polimiosite, a regressão completa dos sintomas foi observada em 10%, melhora parcial em 73% e nenhum efeito em 17%. Na miosite com inclusões, esses números foram de 0, 58 e 42%, respectivamente.

Em casos graves, a metilprednisolona intravenosa em altas doses (1 g/dia) é frequentemente utilizada. Embora não tenham sido realizados estudos controlados comparando a eficácia das vias de administração oral e intravenosa, a alta eficácia dos esteroides intravenosos em altas doses em doenças inflamatórias presumivelmente associadas a mecanismos imunológicos (por exemplo, vasculites e doenças do tecido conjuntivo) justifica o uso desse método no tratamento de dermatomiosite e polimiosite. A experiência demonstra que a administração diária de metilprednisolona (1 g por via intravenosa pela manhã durante 2 horas) por 3 a 5 dias permite o alívio ativo precoce do processo inflamatório. Esse método de tratamento pode ser realizado em ambiente hospitalar, desde que os níveis de eletrólitos, glicose, funções vitais e reações emocionais adversas sejam cuidadosamente monitorados. Em alguns casos, os corticosteroides em altas doses precisam ser descontinuados devido ao desenvolvimento de hiperatividade grave ou, inversamente, depressão grave. Após a conclusão da administração intravenosa, os pacientes são transferidos para prednisolona oral. Inicialmente, é prescrita uma dose relativamente alta – 80 mg/dia, que os pacientes tomam por 2 semanas. Em seguida, a dose é gradualmente reduzida, primeiro para 60 mg/dia (por 3 a 4 semanas), depois para 50 mg/dia (3 a 4 semanas) e 40 mg/dia (3 a 4 semanas). Uma alternativa a esse esquema é a administração intravenosa única e repetida ("reforço") de metilprednisolona a cada 3 a 4 semanas, mas essa abordagem é mais cara e menos conveniente na prática.

Na ausência de sinais objetivos de melhora (aumento da força muscular) 3 meses após o início da terapia com corticosteroides orais ou intravenosos, pode-se diagnosticar resistência aos corticosteroides - neste caso, a retirada do medicamento deve ser acelerada.

Ao prescrever corticosteroides, o paciente deve ser cuidadosamente examinado para descartar doenças concomitantes que aumentem o risco de efeitos colaterais. Os corticosteroides são contraindicados na presença de diabetes mellitus, gastrite, úlcera gástrica, hipertensão arterial, osteoporose ou infecção devido ao risco de complicações. Mas mesmo na ausência dessas condições, efeitos colaterais como ganho de peso, intolerância à glicose, características da síndrome cushingoide, hipertensão arterial, gastrite e úlcera gástrica, osteoporose, necrose avascular do quadril, catarata, glaucoma, irritabilidade e retardo de crescimento em crianças podem se desenvolver durante o tratamento com corticosteroides. A administração do medicamento em dias alternados reduz a probabilidade desses efeitos colaterais. Embora não haja estudos que comprovem que a eficácia do tratamento com administração em dias alternados seja menor do que com a administração diária do medicamento, a maioria dos médicos prefere prescrever um corticosteroide diariamente por vários meses até que o efeito terapêutico se manifeste e, em seguida, transferir o paciente para um regime em dias alternados. Para prevenir efeitos colaterais, são prescritos antiácidos e antagonistas dos receptores H2, sendo recomendada uma dieta hipocalórica e ingestão limitada de sal. Rubor facial e irritabilidade generalizada são comuns, mas muitos pacientes estão dispostos a tolerar esses efeitos colaterais depois de saberem que eles diminuirão com a redução da dose de corticosteroide. A insônia pode ser reduzida com a prescrição de prednisolona no início da manhã. Se ocorrerem efeitos colaterais intoleráveis, a dose de prednisolona deve ser reduzida ou o medicamento descontinuado.

A miopatia por esteroides é um dos efeitos colaterais mais graves e é difícil de corrigir. Com o uso prolongado de altas doses de prednisolona, pode ocorrer atrofia seletiva das fibras musculares do tipo 2, levando ao aumento da fraqueza muscular. A fraqueza é particularmente frequente nos músculos proximais das extremidades inferiores, como os flexores do quadril. Os mesmos músculos são frequentemente afetados durante exacerbações de dermatomiosite ou polimiosite. Assim, a miopatia por esteroides pode ser difícil de distinguir da progressão da própria miopatia inflamatória. A persistência de fibrilações e ondas agudas positivas (conforme determinado por EMG) indica miopatia inflamatória. Do ponto de vista prático, o aumento da fraqueza muscular é mais frequentemente causado pela progressão da doença e, portanto, requer um aumento na dose de prednisolona. No entanto, em cada caso, a condição do paciente deve ser cuidadosamente avaliada – se há sinais de doença sistêmica ou infecção que possam provocar uma exacerbação, se a piora foi precedida por um aumento na dose de prednisolona, em quais grupos musculares a fraqueza aumentou. Por exemplo, se o aumento da fraqueza dos músculos proximais das extremidades inferiores for acompanhado por um aumento na fraqueza dos flexores do pescoço e um aumento da disfagia, a miopatia esteroide é menos provável. Por outro lado, é possível uma combinação de miopatia esteroide e uma exacerbação da miopatia inflamatória. Nesse caso, é necessário reduzir a dose de corticosteroides, compensando isso com a prescrição de outro imunossupressor ("substituto de esteroides").

A azatioprina é frequentemente usada em combinação com corticosteroides. Em pacientes com dermatomiosite e polimiosite, a prednisolona é prescrita para reduzir a dose em caso de efeitos colaterais ou como agente principal em caso de resistência aos corticosteroides. A prescrição de azatioprina antes do uso de corticosteroides não se justifica. A dose de azatioprina é de 2 mg/kg/dia, mas alguns médicos utilizam doses mais altas, até 3 mg/kg/dia. Os principais efeitos colaterais da azatioprina são geralmente dose-dependentes e, portanto, podem ser eliminados pela redução da dose do medicamento. Ao tomar azatioprina, pode ocorrer supressão da medula óssea com o desenvolvimento de leucopenia, trombocitopenia e anemia, bem como lesão hepática tóxica. Uma desvantagem significativa da azatioprina é que seu efeito se manifesta em 3 a 6 meses, o que torna seu uso inadequado em casos em que é necessário um efeito rápido. Portanto, faz sentido adicionar azatioprina ao regime de tratamento somente se os corticosteroides não forem suficientemente eficazes.

O metotrexato demonstrou ser eficaz em pacientes com miopatias inflamatórias resistentes a corticosteroides. O metotrexato age mais rapidamente do que a azatioprina, embora sua absorção por via oral seja variável. O metotrexato pode ter efeito hepatotóxico, causar estomatite, supressão da medula óssea e pneumonite. Quando administrado por via oral, o metotrexato é prescrito na dose de 5 a 10 mg por semana durante as primeiras 3 semanas (2,5 mg administrados em intervalos de 12 horas), aumentando-se gradualmente a dose em 2,5 mg por semana até 20 a 25 mg por semana. O medicamento também pode ser prescrito por via intravenosa na dose de 0,4 a 0,8 mg/kg por semana. Em geral, os neurologistas tratam miopatias inflamatórias com mais frequência com outros imunossupressores e raramente recorrem ao metotrexato.

A imunoglobulina intravenosa é mais frequentemente usada em miopatias inflamatórias quando a terapia com corticosteroides é ineficaz. Em crianças e idosos, bem como em outras categorias de pacientes com alto risco de complicações durante a terapia com corticosteroides, a imunoglobulina intravenosa é frequentemente considerada o medicamento de primeira escolha. Em estudos combinados, a imunoglobulina intravenosa causou melhora clinicamente significativa em 20 de 23 pacientes com dermatomiosite e 11 de 14 pacientes com polimiosite. Em pacientes com dermatomiosite, a imunoglobulina intravenosa reduziu a gravidade da fraqueza muscular, alterações cutâneas e anormalidades imunológicas, e também aumentou a densidade capilar, diminuiu a detecção do complexo de ataque à membrana nos vasos e o grau de expressão do MHC-1 nas fibras musculares. Estudos controlados comparando diferentes regimes de tratamento não foram relatados, mas a imunoglobulina é mais frequentemente administrada empiricamente em uma dose total de 2 g/kg administrada ao longo de 2 a 5 dias. O efeito da imunoglobulina intravenosa geralmente não dura mais do que 4 a 8 semanas. Portanto, para manter o efeito por vários meses, o medicamento continua sendo administrado uma vez por mês ("reforços"). Se não houver efeito em 3 a 4 meses, não é aconselhável administrar o medicamento mensalmente. Corticosteroides orais em baixas doses e imunoglobulina intravenosa podem atuar sinergicamente, mas estudos controlados são necessários para confirmar esse efeito.

As principais desvantagens da imunoglobulina intravenosa são seu alto custo e curta duração de ação, necessitando de administração de manutenção mensal. Os efeitos colaterais da imunoglobulina intravenosa são geralmente mínimos se a taxa de infusão não exceder 200 ml/h e a dose for de 0,08 ml/kg. As reações adversas incluem cefaleia, calafrios, mal-estar, mialgia, desconforto no peito e aumento da pressão arterial, que geralmente é corrigido pela diminuição da taxa de infusão. Reações anafiláticas são raras, mas podem ocorrer se o paciente tiver baixos níveis de IgA (possivelmente devido à presença de anticorpos contra ela) e a preparação de imunoglobulina contiver pelo menos uma pequena quantidade de IgA. A toxicidade renal também é possível, especialmente em indivíduos com disfunção renal. Casos de meningite asséptica foram descritos, mais frequentemente em pacientes com enxaqueca. Há também um risco aumentado de complicações tromboembólicas, uma vez que a imunoglobulina intravenosa aumenta a viscosidade sérica.

O mecanismo de ação da imunoglobulina intravenosa permanece obscuro. Dados experimentais indicam que altas doses de imunoglobulina intravenosa podem atenuar o dano imunológico dependente de complemento, o que pode explicar seu efeito terapêutico. Além disso, a imunoglobulina intravenosa pode inibir a deposição de complemento, neutralizar citocinas, interferir na fagocitose mediada pelo receptor Fc, reduzir a produção de autoanticorpos (por feedback negativo) ou exercer outros efeitos moduladores associados à presença de anticorpos anti-idiotípicos. O mecanismo de ação da imunoglobulina intravenosa em miopatias inflamatórias humanas ainda precisa ser esclarecido.

A ciclofosfamida e a ciclosporina também têm sido utilizadas na dermatomiosite e na polimiosite, mas seus efeitos colaterais e a possibilidade de complicações persistentes com eficácia moderada limitam seu uso a certos casos com curso agressivo, resistência a corticosteroides e aumento das manifestações sistêmicas. A falta de ensaios clínicos controlados com esses compostos (isoladamente ou em combinação com outros medicamentos) também limita seu uso. A ciclofosfamida é prescrita por via oral na dose de 1-2,5 mg/kg/dia; o número de leucócitos durante o tratamento não deve ser inferior a 2500/μl. Devido aos efeitos colaterais graves – cistite hemorrágica, alopecia, infertilidade, supressão da medula óssea, bem como ao risco aumentado de desenvolvimento de tumores malignos – o medicamento é usado apenas como último recurso. Nessa situação, pode ser usado de acordo com o esquema usado no tratamento da vasculite necrótica - 3 g por via intravenosa por 5-6 dias sob o controle do número de leucócitos e granulócitos, posteriormente é necessária a terapia de manutenção na forma de administrações mensais na dose de 750-1000 mg/ ^m2.

A ciclosporina, que inibe a ativação de células T pela interleucina-2 ou outras reações de ativação de células T, atua ligando-se a imunofilinas específicas e pode causar nefrotoxicidade, hepatotoxicidade e hipertensão. Diversos estudos em pequenos grupos de pacientes com dermatomiosite e polimiosite demonstraram um efeito benéfico da ciclosporina, mas seu alto custo e potenciais efeitos colaterais limitam seu uso. O tratamento é iniciado com uma dose de 6 mg/kg/dia, posteriormente reduzida para 4 mg/kg/dia para reduzir o risco de nefrotoxicidade. O monitoramento das concentrações séricas do fármaco pode tornar seu uso mais seguro. O nível sérico recomendado é de 100 a 150 μg/mL.

Teoricamente, a plasmaférese pode ter um efeito benéfico em miopatias inflamatórias, especialmente dermatomiosite, pois pode reduzir os níveis de imunocomplexos e imunoglobulinas circulantes. No entanto, um estudo duplo-cego, controlado por placebo, em 39 pacientes com polimiosite e dermatomiosite resistentes a corticosteroides não conseguiu demonstrar a eficácia da plasmaférese.

A característica mais importante que distingue a miosite por corpos de inclusão da dermatomiosite e da polimiosite é a baixa resposta à terapia imunossupressora. Em casos de polimiosite resistente a corticosteroides, a repetição da biópsia frequentemente revela características morfológicas da miosite por corpos de inclusão. No entanto, uma pequena porcentagem de pacientes com miosite por corpos de inclusão responde positivamente aos corticosteroides. Portanto, um teste de 3 meses com prednisolona oral é recomendado em todos os casos. Se não houver efeito, a imunoglobulina intravenosa é indicada. Em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, com 19 pacientes com miosite por corpos de inclusão, "melhora funcionalmente significativa foi observada em 6 (28%) casos". No entanto, o efeito foi, na melhor das hipóteses, moderado; no entanto, um estudo com um pequeno número de pacientes pode não ter revelado um efeito suficientemente positivo da imunoglobulina intravenosa na miosite por corpos de inclusão. Mais estudos sobre a patogênese desta doença e a busca por seu tratamento eficaz são necessários.

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