Medicamentos que impedem a trombose e melhoram a reologia do sangue

Na prevenção da formação de microtrombi múltiplos durante o choque e sua destruição, podem ocorrer várias abordagens farmacológicas que usam drogas que previnem trombose e melhoram a reologia do sangue:

• eliminação de hemodinâmica sistêmica e distúrbios de microcirculação com a ajuda de agentes vasoativos e inotrópicos;
• medidas para melhorar a reologia do sangue com a ajuda de terapia de infusão racional e drogas que restauram a elasticidade das membranas dos eritrócitos (trental ou pentoxifilina);
• prevenção da agregação plaquetária e formação de trombos "brancos" iniciais em vasos arteriais pequenos com o lançamento subseqüente da cascata de coagulação;
• inibição da formação do trombo após inclusão da cascata de coagulação sistémica;
• A activação de fibrinólise para dissolver os trombos recém-formado (fibrinolisina, estreptoquinase, Streptodekaza, urocinase, etc) ou, alternativamente, a inibição da fibrinólise na sua generalidade, em alguns pacientes com choque traumático e sépsis (ácido aminocapróico, ambenom, contrycal et al.).

A maioria dessas abordagens são tradicionais, bem desenvolvidas na prática de tratamento do choque, possuem suas próprias indicações hemorélicas e são especificadas nos capítulos relevantes. Portanto, nesta seção vale a pena considerar a abordagem geral para a prevenção da formação de trombos em choque com a ajuda de agentes farmacológicos que influenciam a prófase da coagulação sanguínea. É este nível de prevenção de complicações de coagulação - ocorrência, formação e crescimento de "coágulos de sangue arterial branco" - o que atrai a maior atenção dos pesquisadores.

Diversas e frequentemente divergentes distúrbios de coagulação com a deterioração da sua característica de reologia dos diferentes tipos de choque. O séptico mais característico, endotóxico, queimadura, trauma e hemorrágicos tipos de choque, é a formação de múltiplas microtrombos em navios mais pequenos causado perturbação da hemodinâmica sistémica, patologias vasoespasmos e microcirculação, a formação de coágulos sanguíneos, sladzhingom, diminuição da elasticidade das membranas de eritrócitos, bem como numerosos factores gerais e locais ( autacóide), iniciar mudanças locais de coagulação e incorporação profase coagulação.

Na forma esquemática (abreviada), o estágio inicial da hemocoagulação e o mecanismo da homeostase local da hemocoagulação são apresentados da seguinte forma.

Começa com a ativação da fosfolipase A2 da membrana como resultado do impacto de uma série de fatores prejudiciais (dano direto às membranas, hipoxia, peroxidação lipídica, efeito de fatores químicos endógenos, etc.). Como resultado da clivagem de fosfolípidos de membrana, libertam-se ácidos gordos não esterificados com uma cadeia longa, dos quais o mais importante é o substrato ácido araquidónico. Sua transformação (a cascata de ácido araquidônico) acompanha lipoxigenase (síntese de leucotrienos) e cicloxigenase (síntese de prostaglandinas, tromboxanos, prostaciclina) de maneiras.

Leucotrienos formados (B4, C4, E4, D4, etc.) - substâncias com atividade biológica extremamente alta, incluindo substância de reação lenta da anafilaxia, são importantes para iniciar reações locais vasculares, inflamatórias e imunes, incluindo processos auto-imunes. Os leucotrienos causam distúrbios da microcirculação, aumento da coagulação do sangue, liberação de enzimas lisossômicas autolíticas e liberação no sangue de um fator que inibe a contratilidade miocárdica, o broncoespasmo.

Com a capacidade para induzir a contracção do músculo liso, os leucotrienos efeito significativo sobre a hemodinâmica sistémica, vasos coronários e o miocárdio, proporcionando koronarokonstriktornoe poderoso e efeito inotrópico negativo, que é acompanhado por uma diminuição do débito cardíaco, e desempenha um papel importante no desenvolvimento de hipotensão.

Diminuição do débito cardíaco e resposta hipotensiva à ação de leucotrienos está associada ao enfraquecimento do músculo cardíaco e à limitação do retorno venoso ao coração. Essencial na limitação do retorno venoso é a capacidade dos leucotrienos para aumentar a permeabilidade da parede vascular e causar extravasamento do plasma. Os leucotrienos são importantes na patogênese do infarto do miocárdio.

Em anafilático e séptico (endotóxico), choque, a sua função parece ser ainda mais aumentada, tal como evidenciado pela capacidade de leucotrienos acumular em quantidades significativas no plasma em reacções alérgicas e causar alterações no fluxo sanguíneo sistémico, típicos de choque anafilático, bem como os efeitos protectores de bloqueadores de receptores de leucotrieno, e inibidores da lipoxigenase. O desenvolvimento de bloqueadores seletivos de receptores de leucotrienos é bastante intensivo e é uma direção promissora da ciência. Nesta área, um certo sucesso foi alcançado e confirmou experimentalmente a eficácia de tais bloqueadores na isquemia miocárdica, endotoxina e choque hemorrágico. No entanto, antes da implementação clínica desta tendência provavelmente levará mais alguns anos.

Se coágulos sanguíneos se formam nos vasos venosos com participação igual de plaquetas e fatores de coagulação plasmática, então, nas artérias, as plaquetas são o principal iniciador do processo. Eles contêm ADP, Ca2 +, a serotonina, fosfolípidos, enzimas que sintetizam as prostaglandinas e os tromboxanos, trombostenin (semelhante actomiosina contrátil do músculo proporciona a capacidade destas células), factor de crescimento epitelial células trombogénicos e musculares das paredes dos vasos e outras substâncias. Humoral regulação da função das plaquetas é realizada através especializado receptores suas membranas (receptores alfa2- e beta-2-adrenérgicos, receptores de histamina e serotonina, acetilcolina tromboxano, adenosina, e outros). Uma propriedade especial das plaquetas é uma alta afinidade para o colágeno e outros elementos subendoteliais da parede do vaso, para superfícies não molháveis e não esgotadas. Esta propriedade fornece as plaquetas com uma capacidade excepcional de aderir (aderir) ao local do navio com endotélio danificado, para o qual o dano causado pelo choque é uma ótima oportunidade. Ao mesmo tempo, os trombócitos se espalham e liberam pseudópodos, que podem aderir um ao outro e à parede dos vasos. A permeabilidade das membranas aumenta, e ADP, serotonina, tromboxano e alguns fatores de coagulação adsorvidos na superfície da plaquetas são liberados das plaquetas. Essas substâncias interagem com os receptores correspondentes na membrana e com a participação de íons de cálcio causam agregação (inicialmente reversível). O processo torna-se auto-sustentável, facilitado pelos fatores reguladores dos fatores humorais; outros fatores, pelo contrário, podem detê-lo e até mesmo reverter, desencadeando desagregação.

Com a prevalência de influências formadoras de trombo e as condições da fase de adesão e agregação reversível são substituídas pela terceira fase - agregação irreversível, que é realizada com a participação da tromboostenina e conduz à constrição do coágulo; a reação de endurecimento do agregado e a constrição também ocorre com a participação de Ca +, ATP e leva à formação de um trombo branco.

Via da ciclo-oxigenase de transformações do ácido araquidónico em plaquetas, células endoteliais vasculares e em outros tecidos fornece local (duração da semi-vida é muito pequena metabolitos) coagulação homeostase, tão potente pro- e substâncias anti-plaquetários são formados durante este metabolismo. O principal factor que activa a agregação de plaquetas na cadeia de reacção da ciclooxigenase é tromboxano A2, e o seu antagonista não menos potente - prostaciclina produzida por células endoteliais e, em menor grau, prostaglandinas da série E e G. Finalmente, a agregação plaquetária é fortemente influenciado por outros locais e fatores humorais sistêmicos.

Ativadores e inibidores da agregação plaquetária

Iniciadores e ativadores da agregação plaquetária	Inibidores da agregação plaquetária
Colágeno	-
ADP	Adenosina e seus estabilizadores
Norepinefrina (via receptores alfa2)	Agentes alfa-adrenérgicos
Serotonina	Agentes de antiserotonina
Histamina	Anti-histamínicos
Trombina	Heparina
Sa2 +	Os antagonistas de Ca2 +
CGMP - seus indutores (acetilcolina?) e estabilizadores	CAMP - seus indutores (através de receptores beta-adrenérgicos) e estabilizadores (inibidores da fosfodiesterase)
Ácido araquidônico	Dextrans, albumina
Thromboxane A2	Prostacyclin I2

As intervenções farmacológicas na fase inicial de trombose em choque e processos isquêmicos agudos no coração e no cérebro sugerem a seguinte possibilidade:

1. inibição das reações iniciais (geral e parcial) da cascata de ácido araquidônico;
2. inibição da reação parcial de síntese de tromboxanos;
3. bloqueio de receptores de leucotrienos e tromboxanos em plaquetas, músculo liso e outras células;
4. uso de substâncias que modulam a agregação de plaquetas, ou seja, enfraquecendo por outras formas a reação deste último à ação de fatores iniciadores (colágeno, tromboxano A2, leucotrienos, etc.).

A implementação destas vias de correcção de reologia do sangue fornece tarefas principais de decisão tático: para proteger a agregação do receptor e adesão de plaquetas por exposição de activadores ou inibir a síntese de mecanismos intracelulares destes receptores. A inibição das reacções iniciais da cascata do ácido araquidónico pode ser conseguido por protecção dos activadores de polímero que respondem de receptores de plaquetas, usando dextranos de baixo peso molecular que competem com as moléculas de fibrina, colagénio, imunoglobulinas agregadas (IgE) e componentes do sistema do complemento.

Ao mascarar os receptores na membrana das plaquetas e competir com proteínas dispersas na superfície dos glóbulos vermelhos, os dextranos de baixo peso molecular os deslocam e destroem as pontes entre as células. Isso se deve ao fato de que os dextranos, envolvendo o endotélio vascular e a superfície dos elementos celulares do sangue, aumentam a carga negativa, aumentando assim as propriedades antiagregantes.

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dextranos

Dextranos de baixo peso molecular e reduz a agregação de plaquetas induzida por colagénio-ADP, bem como o efeito de activação de trombina nas plaquetas, inibir o crescimento da formação inicial de trombos de plaquetas branco, melhorar o fluxo sanguíneo, diminuir aumento pós-operatória do teor de fibrinogénio no plasma, alterar a estrutura e estabilidade da fibrina.

As infusões intravenosas de dextranos com lesões e choque não só reduzir a adesão e agregação de plaquetas, mas também a mobilização de heparina endógena, promovendo assim a formação de um solto e fracamente retragiruemogo coágulo de sangue que facilmente lisadas fibrinolíticos. A actividade de antitrombina de dextranos de baixo peso molecular é atribuída ao seu efeito específico sobre a estrutura e função do factor de coagulação do factor VIII. O fator VIII (globulina antihemofílica), uma molécula grande com estrutura e função complexas, participa da agregação de plaquetas e na estabilidade do coágulo formado. Os dextranos interferem com a ação do fator VIII, diminuindo assim a agregação plaquetária e diminuindo a estabilidade do coágulo.

Os dextranos de baixo peso molecular não são verdadeiros anticoagulantes e seu efeito corretivo em transtornos hemorheológicos está relacionado principalmente à hemodiluição, reabastecimento do volume circulante do plasma e melhora do fluxo sanguíneo no sistema de microcirculação.

A capacidade dos dextranos para melhorar o fluxo sanguíneo em transtornos hemodinâmicos (choque, perda de sangue) deve-se a um complexo de fatores. A aparência no sangue de alta concentração transitória do polímero não só leva a "hemodiluição direta", mas também cria condições para o fluxo de fluido na corrente sangüínea do espaço intersticial e o balanceamento subsequente do efeito osmótico do dextrano. Como conseqüência da hemodiluição, a viscosidade do sangue diminui, o influxo venoso para o coração aumenta e o volume diminuto do coração aumenta. Junto com esses efeitos, os dextranos formam complexos com fibrinogênio e têm um efeito antilipêmico.

Assim, o efeito anti-agregação e os efeitos hemodinâmicos do dextrano de baixo peso molecular contribuem para uma diminuição da viscosidade do sangue, o que é especialmente importante a baixas taxas de cisalhamento. A desagregação de elementos sanguíneos melhora o fluxo sangüíneo sistêmico ea microcirculação, especialmente em sua parte venosa, onde os gradientes de velocidade são os mais baixos. O uso de soluções de dextranos de baixo peso molecular para vários tipos de choque, no curso do tratamento cirúrgico de lesões e suas conseqüências, no pós-operatório permite prevenir a hipercoagulação e reduzir a probabilidade de ocorrência de processo trombótico e embolia.

No entanto, deve notar-se que, em alguns casos, as infusões de soluções de dextrano são acompanhadas de reações anafiláticas e alérgicas (perigosas na presença de sensibilização e choque anafilático). Isso se deve ao fato de que os dextranos com um grande peso molecular e muitas cadeias laterais podem atuar como um antígeno. Portanto, para estabelecer a sensibilidade individual, recomenda-se a pré-injecção intravenosa como um hapteno a 20 ml de uma solução de dextrano de baixo peso molecular (solução a 15%, peso molecular 1000) e a realizar a infusão do substituto do plasma antes da introdução da anestesia.

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Inibidores de trombina

A proteção farmacológica dos receptores de plaquetas que interagem com os ativadores de plaquetas também pode ser alcançada por meio de competição com ativadores plaquetários não-poliméricos ou inibi-los. Tais meios incluem inibidores de trombina (heparina e hirudina, um certo número de inibidores sintéticos de antagonistas de adrenalina), bloqueadores de receptores alfa (fentolamina, di-hidroergotamina) antagonistas de ADP (dipiridamol, adenosina e seus análogos estruturais, fosfocreatina), antagonistas da serotonina (metizergid). Apenas algumas dessas drogas são realmente usadas para a prevenção e terapia de choque de gênese diferente.

A proteção de mecanismos intracelulares para a síntese de receptores de proteína que reagem com agregação e promotores de adesão plaquetária e a inibição de processos de síntese de tromboxano são possíveis com preparações de vários grupos:

1. indutores e estabilizadores de cATP, prostaciclina e prostaglandina PgE2;
2. inibidores da fosfolipase e da fosfodiesterase.

O desenvolvimento intensivo de agentes antiplaquetários especiais começou relativamente recentemente e ainda não conduziu a resultados confiáveis. Actualmente na prática clínica para evitar a formação de trombos de plaquetas branco excepto soluções dextranos, agentes antiplaquetários amplamente utilizados, tais como ácido acetilsalicílico, indometacina, dipiradamol, sulfinpirazona (Persantin), prostaciclina (eykoprostenon) heparina.

Anti-inflamatórios não esteróides

Foi estabelecido que os efeitos farmacológicos de fármacos antiinflamatórios não esteróides - ácido acetilsalicílico e indometacina são devidos ao seu efeito sobre o metabolismo de eicosanóides (tromboxanos e prostaglandinas). Quase todas as drogas neste grupo inibem o complexo enzimático, conhecido como prostaglandina sintetase, proporcionando assim seus efeitos específicos e antiplaquetários.

O ácido acetilsalicílico após a ingestão é absorvido muito rapidamente. O seu produto de hidrólise, ácido salicílico, causa inibição da ciclooxigenase plaquetária, pelo que se interrompe a conversão de ácido araquidônico em prostaglandina 02 e, finalmente, tromboxano A2. O ácido acetilsalicílico inibe a agregação induzida por colágeno, ADP, epinefrina e serotonina. Embora o HGO 5 seja de 15 minutos, o efeito antiplaquetário dura vários dias, provavelmente devido à inibição irreversível da síntese de prostaglandinas e supressão da agregação plaquetária durante todo o período de vida (6-10 dias). Junto com a inibição da ciclooxigenase plaquetária, o ácido acetilsalicílico em altas doses inibe a cicloxigenase da parede vascular e simultaneamente com a supressão da síntese de tromboxano A2 inibe a síntese de prostaciclina nas células endoteliais. Portanto, a determinação do ácido acetilsalicílico como antiagregante deve ser em pequenas doses (3000-5000 mg / dia), que preferencialmente inibem a agregação plaquetária.

Dado que o ácido acetilsalicílico bloqueia a ciclooxigenase das plaquetas por vários dias e a ciclooxigenase endotelial - não mais de um dia, é racional prescrever o medicamento não todos os dias, mas 3-4 dias depois. Seleção para o paciente, a dose ideal de ácido acetilsalicílico deve ser realizada individualmente, uma vez que existe uma sensibilidade diferente dos pacientes ao efeito antiplaquetário da droga. Em pacientes reativos, o ácido acetilsalicílico em uma dose de 0,5 g inibe a agregação plaquetária em 40-50%, em hiperactivos - completamente ou por 80-90%, e para pacientes ativos, não há efeito antiplaquetário ao tomar a mesma dose do medicamento.

Os inibidores seletivos da tromboxano sintetase são imidazol e seus análogos, que não bloqueiam a ciclooxigenase. Dipiridamol, utilizado na prática clínica no tratamento da doença cardíaca coronária crônica como uma arterite coronária, de forma semelhante, o imidazol inibe seletivamente a tromboxano sintetase, evitando a síntese de tromboxano A2. A droga e seus análogos também são pensados para inibir a fosfodiesterase plaquetária, aumentando assim a concentração de cAMP em plaquetas. Junto com isso, o dipiridamol inibe a atividade da adenosina desaminase e a captura plaquetar de adenosina, bloqueia a absorção de serotonina por plaquetas e sua agregação induzida por adrenalina e colágeno. Há relatos de atividade antiplaquetária fraca da droga e sua capacidade de aumentar a agregação plaquetar em pequenas doses. O efeito antiplaquetário mais confiável pode ser conseguido pela combinação de dipiridamol com ácido acetilsalicílico.

Heparina

Entre os agentes antitrombóticos, um dos reguladores mais eficazes do estado agregado do sangue é a heparina, especialmente na sua aplicação precoce. A heparina tem uma carga negativa elevada e é capaz de interagir tanto com íons e moléculas grandes quanto pequenas (enzimas, hormônios, aminas biogênicas, proteínas plasmáticas, etc.), de modo que o espectro de seu efeito biológico é bastante amplo. O fármaco tem ação antitrombina, antitromboplastina e antiprotrombinovoe, evita a transição do fibrinogênio na fibrina, suprime a retração do coágulo, aumenta a fibrinólise.

O mecanismo da ação anticoagulante da heparina é bastante complicado. Já foi estabelecido que os efeitos anticoagulantes da heparina estão associados à potencialização da ação da antitrombina III e ao aumento da capacidade do complexo heparina-antitrombina III para inativar rapidamente a maioria das serinas proteases do sistema de coagulação sanguínea. No efeito antitrombótico da heparina, sua capacidade de aumentar e manter um alto potencial eletrononegativo da íntima dos vasos, que previne a adesão plaquetária e a formação de microtrombi plaquetário, é de grande importância. A heparina mais ativa inibe a formação de trombos nas veias, evitando tanto a formação local de trombos como a coagulação intravascular disseminada.

Prostaciclina e seus análogos estáveis

Entre os agentes antiplaquetários, os inibidores mais potentes da agregação são a prostaciclina e seus análogos estáveis. O efeito antiagregante da prostaciclina é devido à estimulação da adenilato ciclase e, conseqüentemente, ao aumento da concentração de AMPc nas plaquetas, à diminuição do tromboxano, à diminuição do tromboxano A2 e ao bloqueio de seus receptores. A prostaciclina é instável e rapidamente hidrolisada para produtos inativos, de modo que é injetado no gotejamento da veia a uma taxa de 2 a 20 ng / kg por minuto durante 30-60 minutos até 6 vezes por dia.

A prostaciclina, juntamente com um forte efeito anti-agregação, tem um poderoso efeito vasoconstritor e broncodilatador. A droga expande os vasos do cérebro, coração, rins, músculos esqueléticos e vasos mesentéricos. Sob a influência da prostaciclina, o fluxo sangüíneo coronário aumenta, o suprimento de energia do miocárdio aumenta e sua demanda de oxigênio diminui. Apesar de sua instabilidade no corpo, um efeito clinicamente benéfico pode durar várias semanas e até meses. O mecanismo de uma ação tão prolongada ainda não está claro.

A prostaciclina é uma droga pouco tóxica, no entanto, seu uso pode causar efeitos colaterais: hiperemia facial, dores de cabeça, pressão arterial mais baixa, dor abdominal, anorexia. Junto com a prostaciclina, os inibidores promissores da agregação plaquetária são seus análogos estáveis sintéticos (iloprost, etc.).

Drogas que melhoram a viscosidade do sangue

As violações das propriedades reológicas do sangue no trauma e no choque não se devem somente às mudanças na atividade funcional das plaquetas, mas também ao aumento da viscosidade do sangue. A viscosidade estrutural do sangue como um sistema disperso dinâmico complexo é amplamente determinada pela viscosidade do plasma e pela capacidade de deformar os eritrócitos. A viscosidade do plasma depende principalmente da concentração de proteínas no sangue. As proteínas com um pequeno peso molecular, como a albumina, têm pouco efeito sobre a viscosidade do plasma, enquanto as proteínas com uma molécula grande (fibrinogênio, alfa e gamuloglobulinas, outras macromoléculas) aumentam significativamente.

A baixas taxas de cisalhamento, a adsorção na superfície de eritrócitos do fibrinogênio e da globulina leva à formação de pontes entre células vizinhas e à formação de agregados a partir de eritrócitos. A taxa de formação de agregados é um processo biofísico complexo e depende não apenas da magnitude da mudança, mas também das propriedades eletroquimáticas dos eritrócitos, da concentração, da massa e da capacidade de sorção dos agregados macromoléculas e da forma e plasticidade dos glóbulos vermelhos.

Manter a forma e as propriedades mecânicas da membrana dos eritrócitos requer energia considerável. Acredita-se que a energia produzida nos eritrócitos durante o processo de glicólise seja gasta na fosforilação da espectrina, pelo que a estrutura secundária da proteína muda e interage com os componentes vizinhos da membrana interna. A interação entre proteínas estruturais da membrana, spectrina e actina desempenha um papel importante na formação das propriedades mecânicas da membrana dos eritrócitos, na manutenção da superfície constante do eritrócito e sua espessura para qualquer deformação.

Com violações da hemodinâmica sistêmica e do fluxo sangüíneo dos órgãos, o aumento da rigidez das membranas eritrocitárias ea formação de agregados de eritrócitos conduzem a uma diminuição da taxa de passagem de glóbulos vermelhos através dos capilares, violando assim a função de transporte de gás do sangue. Portanto, a correção de distúrbios reológicos no sangue durante o choque deve fornecer, juntamente com a prevenção da agregação de eritrócitos, a normalização do plasma e a viscosidade do sangue, agregação e deformação de eritrócitos.

Além de dextranos de baixo peso molecular, as soluções de albumina são um dos meios efetivos para aumentar a estabilidade da suspensão do sangue. No período tardio de choque, a agregação generalizada de eritrócitos ocorre no contexto de uma diminuição das concentrações plasmáticas de albumina e um aumento nas concentrações de fibrinogênio e globulinas, especialmente a fração alfa2, lipoproteínas e lipídios. Nestas condições, os efeitos reológicos da albumina são causados por dois fatores principais: hemodiluição e normalização das relações entre as proteínas plasmáticas micro e macroglobulares. Simultaneamente, a albumina liga ácidos livres, cuja labialização em trauma e choque estimula a agregação de estruturas de sangue celular e coagulação intravascular e pode causar embolia gordurosa.

As medidas anti-choque destinadas a reabastecer o volume de sangue circulante, eliminando a hipoxia tecidual e a acidose metabólica, contribuem para a normalização da elasticidade das membranas eritrocitárias, uma vez que a hipoxia e a acidose reduzem significativamente a deformabilidade dos eritrócitos. O aumento da rigidez das membranas de eritrócitos em choque é provavelmente devido à inibição da síntese de ATP em eritrócitos. Por sua vez, uma diminuição da concentração de ATP promove um aumento da concentração de Ca2 + nos eritrócitos, que, quando ligado às proteínas da membrana, aumenta a rigidez da membrana.

Um dos medicamentos farmacológicos que aumentam o conteúdo de ATP em eritrócitos ea elasticidade das membranas eritrocitárias é trental (pentoxifilina), que é utilizado na prática clínica para o tratamento de distúrbios isquêmicos.

Além de diminuir a rigidez das membranas dos eritrócitos, o trental induz vasodilatação, melhora a oxigenação dos tecidos, inibe a atividade da fosfodiesterase nos tecidos, aumenta a concentração de AMPc e inibe a agregação de plaquetas.

Entre outros agentes farmacológicos que preservam a elasticidade da membrana dos eritrócitos, deve notar-se os antagonistas do Ca2 +, que limitam a entrada de íons em eritrócitos (flunarizina, nifedepina, etc.).

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