Medicamentos antiarrítmicos

Na prática de anestesiologia e ressuscitação, os medicamentos antiarrítmicos que têm um efeito de parada rápida, podem ser administrados parenteralmente e não apresentam um grande número de efeitos colaterais a longo prazo são os mais utilizados.

Distúrbios do ritmo cardíaco são bastante comuns na prática da anestesiologia cardíaca, e alguns deles têm importante valor prognóstico e podem levar a complicações graves. Portanto, compreender a etiologia e o tratamento dos distúrbios do ritmo que ocorrem durante a cirurgia é de grande importância para a segurança do paciente. Distúrbios do ritmo cardíaco, dos quais os mais importantes são as arritmias ventriculares, podem se desenvolver em isquemia e infarto do miocárdio, aumento da excitabilidade miocárdica por diversas causas, insuficiência cardíaca e até mesmo com anestesia e manipulações cardíacas muito superficiais. Neste último caso, para interromper a extrassístole ventricular, o anestesiologista pode precisar apenas aprofundar a anestesia e a analgesia administrando 0,1 ou 0,2 mg de fentanil.

As condições clínicas que predispõem ao desenvolvimento de distúrbios do ritmo cardíaco são a administração de anestésicos inalatórios, alterações no equilíbrio ácido-básico e eletrolítico (hipocalemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, acidose), distúrbios de temperatura (hipotermia) e hipóxia. Assim, como resultado da transferência intensiva de potássio para as células sob a influência de um nível elevado de catecolaminas plasmáticas, pode ocorrer hipocalemia, que, na isquemia e no infarto agudo do miocárdio, bem como na insuficiência cardíaca, contribui para o desenvolvimento de distúrbios do ritmo cardíaco. Portanto, é importante que o anestesiologista identifique e trate a causa subjacente dos distúrbios do ritmo cardíaco.

Classificação dos fármacos antiarrítmicos (DAA). De acordo com a classificação mais utilizada por Vaughan Williams, existem 4 classes de DAA. Os DAA são classificados de acordo com o conjunto de propriedades eletrofisiológicas pelas quais causam alterações na taxa de despolarização e repolarização das células do sistema de condução cardíaco.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Medicamentos antiarrítmicos: lugar na terapia

Ao tratar distúrbios do ritmo na prática de um anestesiologista, é de grande importância estabelecer primeiro, se possível, a causa do desenvolvimento de distúrbios do ritmo no paciente e, em seguida, a escolha correta de um ou outro medicamento, bem como as táticas de tratamento ideais.

O anestesiologista deve descartar a inadequação da anestesia, a presença de desequilíbrio eletrolítico, a ocorrência de insuficiência cardíaca no paciente, distúrbios de condução por um motivo ou outro (isquemia, quantidade excessiva de solução cardioplégica administrada, efeitos residuais da cardioplegia fria) e só então desenvolver táticas de tratamento.

Durante manipulações intracardíacas em cirurgias cardíacas, os pacientes podem desenvolver extrassístoles, frequentemente politópicas. Nesses casos, o uso profilático de solução de lidocaína em combinação com transfusão de solução de glicose a 20% com potássio, a chamada mistura "polarizante", permite, se não excluir seu desenvolvimento (o que é impossível), pelo menos reduzir o risco de fibrilação ventricular ou de fibrilação atrial. O mecanismo do efeito estabilizador da glicose, nesse caso, consiste em aumentar o conteúdo de glicogênio para o uso potencial da glicose como material energético, melhorando a função da bomba de K+-Na+ necessária para estabilizar a membrana celular, reduzindo a formação de radicais livres, mudando o metabolismo de lipolítico para glicolítico, reduzindo o nível de ácidos graxos livres e minimizando a disfunção mitocondrial. Essas propriedades são complementadas pelo efeito inotrópico positivo da insulina adicionada à solução. Seu efeito inotrópico positivo é equivalente à infusão de dopamina na dose de 3-4 mcg/kg/min.

O medicamento mais eficaz para interromper a taquicardia supraventricular paroxística que se desenvolve durante a cirurgia é o uso do betabloqueador de curta ação esmolol e, em pacientes com cardiopatia isquêmica durante a cirurgia de revascularização do miocárdio (CRM), a administração de adenosina, especialmente em pacientes com hipovolemia, pois reduz o consumo de oxigênio pelo miocárdio em 23%. Somente em casos extremos, quando a terapia medicamentosa é ineficaz, a desfibrilação é utilizada. Se fibrilação atrial ou flutter atrial se desenvolverem durante a cirurgia (raramente), as táticas de tratamento são determinadas pelo nível da pressão arterial. Se a pressão arterial do paciente permanecer estável, o equilíbrio hidroeletrolítico deve ser corrigido, uma solução de potássio ou uma mistura "polarizante" deve ser transfundida; se houver sinais de insuficiência cardíaca, deve-se administrar digoxina. Se a pressão arterial cair, a cardioversão deve ser realizada imediatamente.

A adenosina é eficaz em taquicardias supraventriculares paroxísticas causadas por reentrada de impulso, incluindo paroxismos em pacientes com síndrome de Wolff-Parkinson-White (WPW). Anteriormente, a adenosina era considerada o fármaco de escolha para o tratamento de emergência de taquicardias supraventriculares paroxísticas, mas atualmente na prática anestesiológica, na maioria dos casos, é aconselhável o uso de betabloqueadores de curta ação, como o esmolol, uma vez que o uso de adenosina para esses fins em doses que interrompem os distúrbios do ritmo pode causar hipotensão grave, para cuja correção podem ser necessários vasopressores. Uma única administração de adenosina permite estabelecer a origem da taquicardia com complexo QRS largo no ECG (ou seja, ventricular ou supraventricular com condução prejudicada). No caso deste último, o bloqueio atrioventricular com adenosina revela ondas beta e permite o diagnóstico.

O medicamento mais eficaz para o tratamento de extrassístoles ventriculares é a lidocaína, que se tornou essencialmente o único medicamento na prática anestesista amplamente utilizada para o tratamento rápido e eficaz de extrassístoles ventriculares. Um bom efeito preventivo em pacientes com tendência a arritmias ventriculares é proporcionado pelo uso de lidocaína em solução de preparações de potássio ou em uma mistura "polarizante". Em caso de extrassístoles ventriculares (mais de 5 por minuto), multifocais ou em grupo, é necessário garantir a adequação da anestesia e, se necessário, aprofundar a anestesia e a analgesia com a administração de 0,2-0,3 mg de fentanil. Na presença de hipocalemia, é necessário corrigi-la com transfusão de uma mistura de glicose e potássio com insulina ou com a administração lenta de preparações de potássio e magnésio. A lidocaína é administrada na dose de 1 mg/kg (geralmente 80 mg) em 20 ml de solução fisiológica; se não houver efeito, a administração do medicamento é repetida na mesma dose. Ao mesmo tempo, 200 mg de lidocaína são adicionados à mistura de glicose e potássio ou lactato de Ringer (500 ml) e administrados por via intravenosa por gotejamento a uma taxa de 20-30 mcg/kg/min para evitar um “vácuo terapêutico” formado como resultado da rápida redistribuição do medicamento.

A lidocaína é o fármaco de escolha para o tratamento da fibrilação ventricular (FV) após cardioversão. Em caso de tentativas malsucedidas de desfibrilação, a administração intravenosa preliminar de lidocaína na dose de 80-100 mg, acompanhada de uma transfusão mais rápida de uma mistura de glicose e potássio, costuma ter um bom efeito. A lidocaína é usada com sucesso para prevenir a ocorrência de arritmias ventriculares durante cirurgias intracardíacas, manipulações cardíacas, exames intracardíacos diagnósticos, etc.

Atualmente, o tosilato de bretílio é recomendado como fármaco de segunda escolha para o tratamento de taquiarritmia ventricular (TV) e fibrilação ventricular (FV) quando o contrachoque e a lidocaína são ineficazes, com o desenvolvimento de fibrilação ventricular (FV) repetida apesar da administração de lidocaína. Também pode ser usado para taquiarritmias ventriculares persistentes. No entanto, nesses casos, betabloqueadores, em particular o esmolol, podem ser o fármaco de escolha. Os antiarrítmicos são usados como injeção intravenosa única na dose de 5 mg/kg ou em infusão contínua a uma taxa de 1-2 mg/70 kg/min. O tosilato de bretílio é frequentemente eficaz para arritmias causadas por intoxicação por glicosídeos.

A amiodarona é um antiarrítmico eficaz para diversos distúrbios do ritmo, incluindo extrassístoles supraventriculares e ventriculares, taquicardia supraventricular refratária, especialmente associada à síndrome de WPW, e fibrilação ventricular (FV), fibrilação atrial e flutter atrial. A amiodarona é mais eficaz em arritmias crônicas. Na fibrilação atrial, ela desacelera o ritmo ventricular e pode restaurar o ritmo sinusal. É usada para manter o ritmo sinusal após cardioversão em casos de fibrilação ou flutter atrial. O medicamento deve ser sempre usado com cautela, pois mesmo o uso de curto prazo pode levar a intoxicações graves. Em anestesiologia, esse medicamento praticamente não é utilizado, em grande parte devido ao longo tempo necessário para atingir o efeito e à persistência a longo prazo dos efeitos colaterais. É mais frequentemente usado no período pós-operatório em pacientes de cirurgia cardíaca.

A propafenona é usada para interromper extrassístoles ventriculares, taquicardia ventricular paroxística, fibrilação atrial, prevenir recidivas, taquicardia atrioventricular recíproca e taquicardia supraventricular recorrente (síndrome de WPW). Este medicamento não encontrou aplicação na prática anestesista devido à disponibilidade de outros medicamentos mais eficazes e de ação rápida.

Nibentan é usado para a prevenção e o tratamento de taquicardia ventricular persistente e fibrilação, tratamento de arritmias supraventriculares e ventriculares, tratamento de taquiarritmias ventriculares persistentes e tratamento de flutter e fibrilação atrial agudos ou persistentes. Foi menos eficaz no tratamento da extrassístole atrial. O medicamento é usado principalmente em reanimação e terapia intensiva.

A principal indicação para o uso de ibutilida é o flutter ou fibrilação atrial aguda, na qual garante a restauração do ritmo sinusal em 80-90% dos pacientes. A principal característica que limita seu uso é o efeito arritmogênico relativamente frequente (arritmia ventricular do tipo "pirueta" se desenvolve em 5%) e, em conexão com isso, a necessidade de monitorar o ECG por 4 horas após a administração do medicamento.

A ibutilida é usada para tratar e prevenir distúrbios do ritmo supraventricular, nodal e ventricular, especialmente em casos que não respondem à terapia com lidocaína. Para esse fim, o medicamento é administrado por via intravenosa lentamente na dose de 100 mg (cerca de 1,5 mg/kg) em intervalos de 5 minutos até que o efeito seja alcançado ou uma dose total de 1 g, sob monitoramento constante da pressão arterial e ECG. Também é usado para tratar flutter atrial e fibrilação atrial paroxística. Em caso de hipotensão ou alargamento do complexo QRS em 50% ou mais, o medicamento é descontinuado. Se necessário, vasopressores são usados para corrigir a hipotensão. Para manter uma concentração plasmática terapêutica eficaz (4-8 mcg/ml), o medicamento é administrado gota a gota a uma taxa de 20-80 mcg/kg/min. Entretanto, devido ao pronunciado efeito inotrópico negativo e à reação de hipersensibilidade frequentemente observada em pacientes a esse medicamento, bem como à disponibilidade de medicamentos mais facilmente controlados e menos tóxicos na prática anestesiológica, ele é usado relativamente raramente.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Mecanismo de ação e efeitos farmacológicos

Os mecanismos exatos e os locais de ação de muitos fármacos antiarrítmicos ainda não foram totalmente esclarecidos. No entanto, a maioria deles funciona de forma semelhante. Os fármacos antiarrítmicos ligam-se a canais e comportas que controlam o fluxo de íons através das membranas das células cardíacas. Como resultado, a velocidade e a duração das fases do potencial de ação mudam, e as propriedades eletrofisiológicas básicas do tecido cardíaco mudam de acordo: velocidade de condução, refratariedade e automaticidade.

Durante a fase 0, ocorre uma rápida despolarização da membrana celular devido ao rápido influxo de íons sódio através de canais que seletivamente passam esses íons.

• A fase 1 é caracterizada por um curto período inicial de rápida repolarização, principalmente devido à liberação de íons potássio da célula.
• A fase 2 reflete um período de repolarização lenta, que ocorre principalmente devido ao fluxo lento de íons de cálcio do espaço extracelular para a célula através dos canais de cálcio.
• A fase 3 é o 2º período de repolarização rápida, durante o qual os íons de potássio saem da célula.
• A fase 4 caracteriza o estado de repolarização completa, durante o qual os íons potássio reentraram na célula e os íons sódio e cálcio a deixaram. Durante essa fase, o conteúdo da célula, que se descarrega automaticamente, torna-se gradualmente menos negativo até atingir um potencial (limiar) que permite a rápida despolarização (fase 0), e todo o ciclo se repete. Células que não são automáticas dependem da passagem de potenciais de ação de outras células para iniciar a despolarização.

A principal característica dos AAS de classe I é a capacidade de bloquear os canais rápidos de sódio. No entanto, muitos deles também têm efeito bloqueador nos canais de potássio, embora mais fraco do que os antiarrítmicos de classe III. De acordo com a gravidade do efeito bloqueador de sódio e potássio, os medicamentos de classe I são divididos em 3 subclasses: IA, IB e 1C.

Os antiarrítmicos de classe IA, ao bloquearem os canais rápidos de sódio, retardam a fase 0 do potencial de ação e reduzem moderadamente a velocidade de condução do impulso. Devido ao bloqueio dos canais de potássio, o potencial de ação e a refratariedade são prolongados. Esses efeitos eletrofisiológicos se manifestam tanto nos tecidos atriais quanto ventriculares, portanto, os antiarrítmicos de classe IA têm potencial eficácia em taquiarritmias atriais e ventriculares. Os antiarrítmicos são capazes de suprimir a automaticidade do nó sinusal, que se manifesta mais frequentemente em sua patologia.

Os antiarrítmicos da classe IB têm efeito relativamente pequeno sobre os canais rápidos de sódio em frequências cardíacas normais e, portanto, sobre a velocidade de condução. Seu principal efeito é diminuir a duração do potencial de ação e, como resultado, encurtar os períodos refratários. No entanto, em frequências cardíacas elevadas, bem como na presença de isquemia, hipocalemia ou acidose, alguns antiarrítmicos, como a lidocaína, podem reduzir significativamente a despolarização e a velocidade de condução. Os antiarrítmicos da classe IB têm pouco efeito sobre os átrios (com exceção da fenitoína) e, portanto, são úteis apenas para o tratamento de arritmias ventriculares. Os antiarrítmicos suprimem a automaticidade do nó sinusal. Assim, a lidocaína é capaz de suprimir tanto a automaticidade normal quanto a anormal, o que pode levar à assistolia quando administrada em um contexto de ritmo de escape ventricular.

Os medicamentos da classe 1C são caracterizados por um efeito pronunciado nos canais rápidos de sódio, uma vez que apresentam cinética de ligação lenta, o que determina uma desaceleração significativa na velocidade de condução, mesmo em frequências cardíacas normais. O efeito desses medicamentos na repolarização é insignificante. Os antiarrítmicos da classe 1C têm um efeito comparável nos tecidos atriais e ventriculares e são úteis em taquiarritmias atriais e ventriculares. Os antiarrítmicos suprimem a automaticidade do nó sinusal. Ao contrário de outros antiarrítmicos da classe 1C, a propafenona contribui para um ligeiro aumento nos períodos refratários em todos os tecidos cardíacos. Além disso, a propafenona possui propriedades betabloqueadoras e bloqueadoras de cálcio moderadamente pronunciadas.

Os medicamentos da classe II incluem os betabloqueadores, cuja principal ação antiarrítmica é suprimir os efeitos arritmogênicos das catecolaminas.

O mecanismo geral do efeito antiarrítmico dos fármacos da classe III é prolongar o potencial de ação, bloqueando os canais de potássio que mediam a repolarização, aumentando assim os períodos refratários do tecido cardíaco. Todos os representantes desta classe de fármacos possuem propriedades eletrofisiológicas adicionais que contribuem para sua eficácia e toxicidade. O fármaco é caracterizado por uma dependência de frequência inversa, ou seja, em uma frequência cardíaca lenta, o prolongamento do potencial de ação é mais pronunciado e, com o aumento da frequência cardíaca, o efeito é reduzido. Este efeito, no entanto, é fracamente expresso na amiodarona. Ao contrário de outros fármacos antiarrítmicos da classe III, a amiodarona é capaz de bloquear moderadamente os canais de sódio, causando bloqueio não competitivo dos receptores beta-adrenérgicos e, em certa medida, causando bloqueio dos canais de cálcio.

O tosilato de bretílio, por suas propriedades farmacodinâmicas, refere-se aos simpatolíticos periféricos. Os antiarrítmicos têm efeito bifásico, estimulando a liberação de norepinefrina das terminações nervosas pré-sinápticas, o que explica o desenvolvimento de hipertensão e taquicardia imediatamente após sua administração. Na segunda fase, os antiarrítmicos impedem a liberação do mediador na fenda sináptica, causando bloqueio adrenérgico periférico e simpatectomia química do coração. A terceira fase de ação consiste no bloqueio da reabsorção de catecolaminas. Por esse motivo, foi usado anteriormente como anti-hipertensivo, mas a tolerância a ele se desenvolve rapidamente e, atualmente, o medicamento não é usado para tratar a hipertensão. O tosilato de bretílio diminui o limiar de fibrilação (reduz a potência de descarga necessária para a desfibrilação) e previne a recorrência de fibrilação ventricular (FV) e taquicardia ventricular (TV) em pacientes com patologia cardíaca grave.

O sotalol possui propriedades betabloqueadoras não cardiosseletivas e antiarrítmicas de classe III, pois prolonga o potencial de ação cardíaco nos átrios e ventrículos. O sotalol causa um aumento do intervalo QT, dependente da dose.

O nibentan causa um aumento na duração do potencial de ação de 2 a 3 vezes mais pronunciado em comparação com o sotalol. Ao mesmo tempo, não tem efeito significativo na força de contração dos músculos papilares. O nibentan reduz a frequência da extrassístole ventricular e aumenta o limiar para o desenvolvimento de fibrilação ventricular. Nesse sentido, é 5 a 10 vezes mais eficaz que o sotalol. Os medicamentos antiarrítmicos não afetam a automaticidade do nó sinusal, a condução intra-atrial, AV e intraventricular. Tem um efeito antiarrítmico pronunciado em pacientes com flutter ou fibrilação atrial. Sua eficácia em pacientes com flutter ou fibrilação atrial persistente é de 90 e 83%, respectivamente. Tem um efeito menos pronunciado na interrupção da extrassístole atrial.

A ibutilida é um medicamento de Classe III novo e único, pois prolonga o potencial de ação principalmente bloqueando as correntes de sódio para dentro, em vez das correntes de potássio para fora. Assim como o sotalol, a ibutilida causa um prolongamento do intervalo QT, dependente da dose. A ibutilida desacelera ligeiramente o ritmo sinusal e a condução AV.

Os AAS de classe VI incluem verapamil e diltiazem. Esses antiarrítmicos inibem os canais de cálcio lentos, responsáveis pela despolarização de duas estruturas principais: os nódulos SA e AV. O verapamil e o diltiazem suprimem a automaticidade, retardam a condução e aumentam a refratariedade nos nódulos SA e AV. Como regra, o efeito dos bloqueadores dos canais de cálcio no miocárdio dos átrios e ventrículos é mínimo ou ausente. No entanto, os canais de cálcio lentos estão envolvidos no desenvolvimento de pós-despolarizações precoces e tardias. Os antiarrítmicos de classe VI são capazes de suprimir as pós-despolarizações e as arritmias que elas causam. Em casos raros, o verapamil e o diltiazem são usados para tratar arritmias ventriculares.

O mecanismo de ação antiarrítmica da adenosina, um fármaco não incluído na classificação de Vaughan Williams, está associado ao aumento da condutividade do potássio e à supressão da entrada de Ca2+ induzida por AMPc na célula. Como resultado, desenvolve-se hiperpolarização pronunciada e supressão dos potenciais de ação dependentes de cálcio. Com uma única administração, a adenosina causa inibição direta da condutividade no nó AV e aumenta sua refratariedade, com efeito insignificante no nó SA.

Efeito arritmogênico. Os fármacos antiarrítmicos, além do efeito antiarrítmico, podem causar um efeito arritmogênico, ou seja, podem provocar arritmias por si próprios. Essa propriedade dos AAS está diretamente relacionada aos seus principais mecanismos de ação, a saber, alterações na velocidade de condução e na duração dos períodos refratários. Assim, alterações na velocidade de condução ou na refratariedade em diferentes partes da alça de reentrada podem eliminar relações críticas nas quais as arritmias recíprocas são iniciadas e mantidas. Na maioria das vezes, os fármacos antiarrítmicos da classe 1C causam agravamento das arritmias recíprocas, uma vez que diminuem significativamente a velocidade de condução. Essa propriedade é expressa em um grau ligeiramente menor nos fármacos da classe IA e ainda menos nos fármacos das classes IB e III. Esse tipo de arritmia é mais frequentemente observado em pacientes com doença cardíaca.

Torsades de pointes (piruetas) são outro tipo de ação arritmogênica dos AAS. Esse tipo de arritmia se manifesta como taquicardia ventricular polimórfica causada pelo prolongamento do intervalo QT ou outras anormalidades de repolarização. A causa dessas arritmias é considerada o desenvolvimento de pós-despolarizações precoces, que podem resultar do uso de AAS classes IA e III. Doses tóxicas de digoxina também podem causar taquicardia ventricular polimórfica, mas devido à formação de pós-despolarizações tardias. Não é necessária doença cardíaca para que esse tipo de arritmia se manifeste. Elas se desenvolvem se algum fator, como medicamentos antiarrítmicos, prolongar o potencial de ação. Torsades de pointes (piruetas) ocorrem mais frequentemente nos primeiros 3-4 dias de tratamento, o que requer monitoramento por ECG.

Efeitos hemodinâmicos. A maioria dos AAS afeta os parâmetros hemodinâmicos, o que, dependendo de sua gravidade, limita as possibilidades de seu uso, atuando como efeitos colaterais. A lidocaína tem o menor efeito sobre a pressão arterial e a contratilidade miocárdica. A introdução de lidocaína na dose de 1 mg/kg é acompanhada apenas por uma redução de curto prazo (no 1º ao 3º minuto) na SOS e MOS, e no trabalho do VE em 15, 19 e 21% do nível inicial. Alguma redução na FC (5 ± 2) é observada apenas no 3º minuto. Já no 5º minuto, os indicadores acima não diferem dos iniciais.

Os antiarrítmicos da classe IA têm um efeito hipotensor pronunciado, especialmente quando administrados por via intravenosa, assim como o tosilato de bretílio, em menor grau, característico de medicamentos de outras classes. A adenosina dilata as artérias coronárias e periféricas, causando diminuição da pressão arterial, mas esses efeitos são de curta duração.

A disopiramida tem o efeito inotrópico negativo mais pronunciado, razão pela qual não é recomendada para pacientes com insuficiência cardíaca. A procainamida tem um efeito significativamente mais fraco sobre a contratilidade miocárdica. A propafenona tem um efeito moderado. A amiodarona causa dilatação dos vasos periféricos, provavelmente devido ao efeito bloqueador alfa-adrenérgico e ao bloqueio dos canais de cálcio. Quando administrada por via intravenosa (5-10 mg/kg), a amiodarona causa uma diminuição da contratilidade miocárdica, expressa na diminuição da fração de ejeção do VE, a primeira derivada da taxa de aumento da pressão na aorta (dP/dUDK), pressão aórtica média, VEDF, OPS e VS.

Farmacocinética

A procainamida é facilmente absorvida no estômago e seu efeito se manifesta em até uma hora. Quando administrado por via intravenosa, o medicamento começa a agir quase imediatamente. O nível terapêutico do fármaco no plasma é geralmente de 4 a 10 μg/ml. Menos de 20% do fármaco se liga às proteínas plasmáticas. Seu T1/2 é de 3 horas. O fármaco é metabolizado no fígado por acetilação. O principal metabólito, a N-acetilprocainamida, tem efeito antiarrítmico (prolonga a repolarização), tem efeito tóxico e é excretado pelos rins. O T1/2 da N-acetilprocainamida é de 6 a 8 horas. Em pacientes com insuficiência hepática ou renal ou com suprimento sanguíneo reduzido para esses órgãos (por exemplo, com insuficiência cardíaca), a excreção de procainamida e seu metabólito do corpo é significativamente reduzida, o que requer uma redução na dose do medicamento utilizado. A intoxicação se desenvolve quando a concentração da droga no plasma é superior a 12 μg/ml.

O efeito antiarrítmico da lidocaína é amplamente determinado por sua concentração no miocárdio isquêmico, enquanto seu conteúdo no sangue venoso ou arterial e em áreas saudáveis do miocárdio não é significativo. A diminuição da concentração de lidocaína no plasma sanguíneo após sua administração intravenosa, como ocorre com a administração de muitos outros fármacos, tem natureza bifásica. Imediatamente após a administração intravenosa, o fármaco permanece principalmente no plasma sanguíneo e, em seguida, é transferido para os tecidos. O período durante o qual o fármaco se move para os tecidos é chamado de fase de redistribuição; sua duração para a lidocaína é de 30 minutos. Após a conclusão desse período, ocorre uma diminuição lenta no conteúdo do fármaco, chamada de fase de equilíbrio, ou eliminação, durante a qual os níveis do fármaco no plasma sanguíneo e nos tecidos estão em um estado de equilíbrio. Portanto, o efeito do fármaco será ótimo se seu conteúdo nas células miocárdicas se aproximar de sua concentração no plasma sanguíneo. Assim, após a administração de uma dose de lidocaína, seu efeito antiarrítmico se manifesta no período inicial da fase de distribuição e cessa quando seu conteúdo cai abaixo do mínimo efetivo. Portanto, para atingir um efeito que seria mantido durante a fase de equilíbrio, uma grande dose inicial deve ser administrada ou pequenas doses repetidas do fármaco devem ser administradas. O T1/2 da lidocaína é de 100 min. Cerca de 70% do fármaco se liga às proteínas plasmáticas, 70-90% da lidocaína administrada é metabolizada no fígado para formar monoetilglicinaxilidida e glicinaxilidida, que têm um efeito antiarrítmico. Cerca de 10% da lidocaína é excretada na urina inalterada. Os produtos metabólicos também são excretados pelos rins. O efeito tóxico da lidocaína após administração intravenosa é devido ao acúmulo de monoetilglicinaxilidida no corpo. Portanto, em pacientes com insuficiência hepática ou renal (pacientes com insuficiência renal crônica), bem como em pacientes com insuficiência cardíaca e idosos, a dose de medicamentos intravenosos deve ser aproximadamente metade daquela usada em pessoas saudáveis. A concentração terapêutica de lidocaína no plasma varia de 1,5 a 5 μg/ml; os sinais clínicos de intoxicação aparecem quando seu conteúdo plasmático está acima de 9 μg/ml.

A propafenona liga-se quase completamente (85-97%) às proteínas do sangue e dos tecidos. O volume de distribuição é de 3-4 l/kg. O fármaco é metabolizado no fígado com a participação do sistema citocromo P450, com a formação de produtos de clivagem ativos: 5-hidroxipropafenona, N-despropilpropafenona. A esmagadora maioria das pessoas apresenta um tipo rápido de metabolização (oxidação) deste fármaco. O T1/2 para elas é de 2-10 horas (em média 5,5 horas). Em aproximadamente 7% dos pacientes, a oxidação ocorre lentamente. O T1/2 nessas pessoas é de 10-32 horas (em média 17,2 horas). Portanto, quando doses equivalentes são administradas, a concentração plasmática do fármaco é maior nelas do que em outras pessoas. 15-35% dos metabólitos são excretados pelos rins, sendo a maior parte do fármaco excretada na bile na forma de glicuronídeos e sulfatos.

Uma peculiaridade da farmacocinética da amiodarona é o longo T1/2, que varia de 14 a 107 dias. A concentração plasmática efetiva é de aproximadamente 1-2 μg/ml, enquanto a concentração cardíaca é aproximadamente 30 vezes maior. Um grande volume de distribuição (1,3-70 l/kg) indica que uma pequena quantidade do fármaco permanece no sangue, o que requer a administração de uma dose de ataque. Devido à alta solubilidade da amiodarona em gorduras, ela se acumula significativamente no tecido adiposo e em outros tecidos do corpo. A lenta obtenção de uma concentração terapêutica efetiva do fármaco no sangue, mesmo com administração intravenosa (5 mg/kg por 30 min), limita seu uso eficaz durante cirurgias. Mesmo com altas doses de ataque, são necessários 15-30 dias para saturar os depósitos teciduais com amiodarona. Se ocorrerem efeitos colaterais, eles persistem por um longo período, mesmo após a descontinuação do fármaco. A amiodarona é quase completamente metabolizada no fígado e excretada do corpo pela bile e pelos intestinos.

O tosilato de bretílio é administrado apenas por via intravenosa, pois é pouco absorvido no intestino. Os medicamentos antiarrítmicos são ativamente absorvidos pelos tecidos. Algumas horas após a administração, a concentração de tosilato de bretílio no miocárdio pode ser 10 vezes maior do que seu nível sérico. A concentração máxima no sangue é atingida após 1 hora e o efeito máximo após 6 a 9 horas. O fármaco é excretado pelos rins em 80% na forma inalterada. O T1/2 é de 9 horas. A duração da ação do tosilato de bretílio após uma única administração varia de 6 a 24 horas.

O T1/2 do nibentan após administração intravenosa é de 4 horas, sua depuração é de 4,6 ml/min e o tempo de circulação no organismo é de 5,7 horas. Em pacientes com taquicardia supraventricular, o T1/2 do leito vascular após a administração do fármaco na dose de 0,25 mg/kg é de cerca de 2 horas, a depuração é de 0,9 l/min e o volume de distribuição é de 125 l/kg. O nibentan é metabolizado no fígado para formar dois metabólitos, um dos quais tem um efeito antiarrítmico significativo semelhante ao do nibentan. O fármaco é excretado pela bile e pelos intestinos.

Devido à baixa absorção quando administrada por via oral, a ibutilida é usada exclusivamente por via intravenosa. Cerca de 40% do fármaco no plasma sanguíneo liga-se às proteínas plasmáticas. O pequeno volume de distribuição (11 l/kg) indica seu armazenamento predominante no leito vascular. O T1/2 é de cerca de 6 horas (de 2 a 12 horas). A depuração plasmática do fármaco é próxima à taxa de fluxo sanguíneo hepático (cerca de 29 ml/min/kg de peso corporal). O fármaco é metabolizado principalmente no fígado por oxidação ômega, seguida por oxidação beta da cadeia lateral heptil da ibutilida. Dos 8 metabólitos, apenas o metabólito ômega-hidroxi da ibutilida possui atividade antiarrítmica. 82% dos produtos de metabolização do fármaco são excretados principalmente pelos rins (7% inalterados) e cerca de 19% pelas fezes.

Após administração intravenosa, a adenosina é capturada pelos eritrócitos e células endoteliais vasculares, onde é rapidamente metabolizada pela adenosina desaminase, formando metabólitos eletrofisiologicamente inativos de inosina e monofosfato de adenosina. Como o metabolismo do fármaco não está associado ao fígado, a presença de insuficiência hepática não afeta o T1/2 da adenosina, que é de aproximadamente 10 segundos. A adenosina é excretada pelos rins como compostos inativos.

Classificação dos medicamentos antiarrítmicos

• Classe I - bloqueadores rápidos dos canais de sódio:
  • 1a (quinidina, procainamida, disopiramida, butartrato de primalium);
  • 1b (lidocaína, bumecaína, mexiletina, fenitoína);
  • 1c (propafenona, etacizina, lappaconitina, moricizina);
• classe II - bloqueadores dos receptores beta-adrenérgicos (propranolol, esmolol, etc.);
• classe III - bloqueadores dos canais de potássio (amiodarona, tosilato de bretílio, sotalol, ibutilida, nibentana);
• classe IV - bloqueadores dos canais de cálcio (verapamil, diltiazem).

Outros medicamentos que não podem ser classificados em nenhum dos grupos da classificação de Vaughan Williams devido às suas propriedades eletrofisiológicas também são utilizados na prática como agentes antiarrítmicos. Entre eles, estão glicosídeos cardíacos, sais de magnésio e potássio, adenosina e alguns outros.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Contraindicações

As contraindicações gerais para quase todos os medicamentos antiarrítmicos são a presença de bloqueio AV de vários graus, bradicardia, fraqueza do nó sinusal, prolongamento do intervalo QT mais de 440 ms, hipocalemia, hipomagnesemia, insuficiência cardíaca e choque cardiogênico.

O uso de medicamentos é contraindicado em caso de hipersensibilidade individual a eles. Procainamida, propafenona, amiodarona e adenosina não são prescritos para asma brônquica e DPOC.

A procainamida é contraindicada em pacientes com insuficiência hepática e renal, lúpus eritematoso sistêmico e miastenia. A lidocaína não é indicada se o paciente tiver histórico de convulsões epileptiformes. A propafenona não deve ser usada em pacientes com miastenia, distúrbios eletrolíticos graves e insuficiência hepática e renal.

O tosilato de bretílio é contraindicado em pacientes com débito cardíaco fixo, hipertensão pulmonar, estenose da valva aórtica, acidente vascular cerebral agudo e insuficiência renal grave.

[ 17 ], [ 18 ]

Tolerabilidade e efeitos colaterais

O menor número de efeitos colaterais é observado com o uso de lidocaína. Quando usados em doses terapêuticas, os antiarrítmicos são geralmente bem tolerados pelos pacientes. A intoxicação por lidocaína (sonolência e desorientação, seguidas pelo desenvolvimento de espasmos musculares, alucinações auditivas e convulsões em casos graves) praticamente não é encontrada na prática da anestesiologia cardíaca e é observada principalmente com o uso de lidocaína para anestesia regional. Os efeitos colaterais da adenosina são insignificantes devido à sua curta duração de ação. Efeitos colaterais graves são extremamente raros.

A maioria dos efeitos colaterais dos antiarrítmicos está relacionada às suas principais ações eletrofisiológicas. Devido ao prolongamento da condução AV, muitos antiarrítmicos podem causar bradicardia. A probabilidade de seu desenvolvimento aumenta com o aumento da dose. Assim, a adenosina, com o aumento da dose, pode causar bradicardia pronunciada, que desaparece rapidamente após a interrupção da infusão do medicamento ou da administração intravenosa de atropina. Bradicardia raramente ocorre com a administração de nibentana. Lidocaína e tosilato de bretílio não causam o desenvolvimento de bradicardia, pois não prolongam a condução AV.

Muitos fármacos antiarrítmicos são caracterizados, em maior ou menor grau, por um efeito arritmogênico, que pode se manifestar no desenvolvimento de arritmias ventriculares perigosas, como torsades de pointes. Essa arritmia se desenvolve mais frequentemente ao prescrever fármacos que prolongam o intervalo QT: fármacos das classes IA e III. Embora a amiodarona, como outros fármacos da classe III, cause bloqueio dos canais de potássio e, consequentemente, prolongue o intervalo QT, o desenvolvimento de taquicardia ventricular (TV) raramente é observado com sua administração intravenosa. Portanto, um ligeiro prolongamento do intervalo QT não é indicação para interromper sua administração. A lidocaína, como outros fármacos antiarrítmicos que causam bloqueio dos canais de sódio, retarda a excitação ventricular e, portanto, em pacientes com bloqueio AV, dependente apenas do ritmo idioventricular, pode ocorrer assistolia ao usar lidocaína. Situação semelhante pode ser observada com o uso profilático de lidocaína após a remoção da pinça aórtica para restaurar o ritmo sinusal após uma única desfibrilação. A propafenona tem um efeito depressor sobre o nó sinusal e pode causar fraqueza do nó sinusal e, com administração rápida, parada cardíaca. Em casos raros, pode ocorrer dissociação AV. O uso de adenosina em altas doses pode causar depressão da atividade do nó sinusal e do automatismo ventricular, o que pode levar à perda transitória dos ciclos cardíacos.

Todos os medicamentos antiarrítmicos são capazes de reduzir a pressão arterial em maior ou menor grau. Esse efeito é mais pronunciado no tosilato de bretílio, que é um agente simpatolítico por seu mecanismo de ação. O tosilato de bretílio acumula-se nas terminações nervosas adrenérgicas periféricas. Inicialmente, o efeito simpatomimético predomina devido à liberação de norepinefrina. Posteriormente, o tosilato de bretílio bloqueia a liberação de norepinefrina, o que está associado ao bloqueio adrenérgico do neurônio. Isso pode se manifestar no desenvolvimento de hipotensão grave.

Os antiarrítmicos de classe I e a amiodarona podem agravar ou mesmo causar insuficiência cardíaca, especialmente em contextos de contratilidade ventricular esquerda reduzida devido ao efeito inotrópico negativo desses medicamentos. A lidocaína tem um efeito inotrópico negativo pronunciado apenas em altas concentrações do medicamento no plasma sanguíneo.

Os antiarrítmicos de classe IA causam uma série de efeitos colaterais devido à ação anticolinérgica, que se manifestam por boca seca, distúrbio de acomodação e dificuldade para urinar, especialmente em pacientes idosos com hipertrofia prostática. A ação anticolinérgica é menos pronunciada com a introdução da procainamida.

Propafenona, amiodarona e adenosina podem causar broncoespasmo. No entanto, essa ação se baseia em mecanismos diferentes. A ação broncoespástica da propafenona e da amiodarona se deve à sua capacidade de bloquear os receptores beta-adrenérgicos dos brônquios. A adenosina pode (raramente) provocar o desenvolvimento de broncoespasmo, principalmente em pessoas com asma brônquica. A interação da adenosina com o subtipo A2b dos receptores de adenosina nesses pacientes leva à liberação de histamina, que então causa broncoespasmo por meio da estimulação dos receptores H1.

Outros efeitos adversos da adenosina incluem a capacidade de diminuir a resistência vascular pulmonar, aumentar o shunt intrapulmonar e diminuir a saturação arterial de oxigênio (SaO2) por meio da supressão da vasoconstrição hipóxica pulmonar semelhante à NH e NNH, embora em grau muito menor. A adenosina pode causar vasoconstrição renal, que é acompanhada por diminuição do fluxo sanguíneo renal, da taxa de filtração glomerular e da diurese.

O uso de propafenona, assim como de procainamida, pode estar associado ao desenvolvimento de uma reação alérgica.

A lidocaína, tendo propriedades de anestésicos locais, pode causar efeitos colaterais no sistema nervoso central (convulsões, desmaios, parada respiratória) somente quando doses tóxicas são administradas.

Interação

Os medicamentos antiarrítmicos apresentam uma gama bastante ampla de interações medicamentosas de natureza farmacodinâmica e farmacocinética.

A procainamida potencializa a ação de agentes antiarrítmicos, anticolinérgicos e citostáticos, bem como de relaxantes musculares. O medicamento reduz a atividade de agentes antimiastênicos. Não foram observadas interações da procainamida com varfarina e digoxina.

A administração de lidocaína com betabloqueadores aumenta a probabilidade de hipotensão e bradicardia. O propranolol e a cimetidina aumentam a concentração plasmática de lidocaína, deslocando-a de sua ligação proteica e retardando sua inativação hepática. A lidocaína potencializa a ação de anestésicos intravenosos, hipnóticos e sedativos, bem como de relaxantes musculares.

A cimetidina inibe o sistema P450 e pode retardar o metabolismo da propafenona. A propafenona aumenta a concentração de digoxina e varfarina e potencializa seus efeitos, o que deve ser levado em consideração em pacientes que utilizam glicosídeos há muito tempo. A propafenona reduz a excreção de metoprolol e propranolol, portanto, suas doses devem ser reduzidas ao usar propafenona. O uso combinado com anestésicos locais aumenta a probabilidade de danos ao SNC.

O uso simultâneo de amiodarona em pacientes que recebem digoxina promove o deslocamento desta última da ligação proteica e aumenta sua concentração plasmática. A amiodarona em pacientes que recebem varfarina, teofilina, quinidina e procainamida reduz sua depuração. Como resultado, o efeito desses medicamentos é potencializado. O uso simultâneo de amiodarona e betabloqueadores aumenta o risco de hipotensão e bradicardia.

O uso de tosilato de bretílio com outros antiarrítmicos às vezes reduz sua eficácia. O tosilato de bretílio aumenta a toxicidade dos glicosídeos cardíacos e potencializa o efeito pressor das catecolaminas intravenosas (norepinefrina, dobutamina). O tosilato de bretílio pode potencializar o efeito hipotensor de vasodilatadores usados simultaneamente.

O dipiridamol potencializa o efeito da adenosina, bloqueando sua captação pelas células e desacelerando seu metabolismo. O efeito da adenosina também é potencializado pela carbamazepina. Em contraste, as metilxantinas (cafeína, aminofilina) são antagonistas e enfraquecem seu efeito.

Cuidados

Todos os medicamentos antiarrítmicos devem ser administrados sob monitoramento contínuo de ECG e registro direto da pressão arterial, o que permite a observação oportuna de possíveis efeitos colaterais ou overdose de medicamentos.

Para corrigir uma possível hipotensão, o anestesiologista deve ter sempre vasopressores à mão. Após o término da infusão de ibutilida, é necessário monitorar o ECG por pelo menos 4 horas até que o intervalo QT normal seja restaurado. Em caso de desenvolvimento de efeito arritmogênico dos AAS, o paciente recebe preparações de potássio e magnésio por via intravenosa; realiza-se cardioversão ou desfibrilação; se o ritmo diminuir, prescrevem-se atropina e estimulantes beta-adrenérgicos.

Apesar de a lidocaína em dose terapêutica não causar diminuição significativa da contratilidade miocárdica, ela deve ser administrada com cautela em pacientes com hipovolemia (risco de desenvolver hipotensão grave), bem como em pacientes com insuficiência cardíaca grave com diminuição da contratilidade miocárdica. Antes de usar propafenona, o equilíbrio eletrolítico do paciente deve ser determinado (especialmente o nível de potássio no sangue). Em caso de expansão do complexo em mais de 50%, o medicamento deve ser descontinuado.

Os medicamentos antiarrítmicos de classe I devem ser usados com cautela em pacientes com danos no fígado e nos rins, que têm maior probabilidade de desenvolver efeitos colaterais e tóxicos.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]