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Medicamentos anti-retrovirais
Última revisão: 04.07.2025

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Qual é o papel da hidroxiureia?
A hidroxiureia é de grande interesse e a pesquisa continuará a avaliar seu potencial papel como adjuvante na terapia antiviral. A hidroxiureia tem sido usada como componente de vários regimes de terapia antirretroviral altamente ativa (HAART), particularmente aqueles que contêm didanosina (ddl), com os quais apresenta atividade anti-HIV sinérgica.
Esta nova abordagem à terapia antirretroviral desenvolve a inibição seletiva da ribonucleotídeo redutase celular pela hidroxiureia. A inibição da ribonucleotídeo redutase reduz significativamente os pools intracelulares de DNTP. Por exemplo, embora a hidroxiureia não seja um agente antirretroviral primário, ela inibe a replicação do HIV indiretamente, bloqueando a transcriptase reversa, que depende da DNTP intracelular como substrato.
Vários estudos clínicos demonstram a eficácia in vitro e in vivo da hidroxiureia na supressão da replicação do HIV quando usada em combinação com ddl e outros inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa. Estudos também sugerem que a capacidade da hidroxiureia de limitar o número de células-alvo dos linfócitos T CD4+ também pode contribuir para sua atividade in vivo em combinação com antirretrovirais.
Estudos preliminares indicam que regimes contendo hidroxiureia inibem robustamente a replicação viral quando iniciados durante a soroconversão primária do HIV (ver abaixo). Pelo menos um paciente em uma pequena série apresentou um reservatório proviral muito baixo no sangue periférico quando tratado com hidroxiureia, DDL e inibidores de protease e manteve uma carga viral indetectável após a interrupção da HAART. Outra série relatou que dois pacientes em uso isolado de DDL e hidroxiureia apresentaram síndrome de abstinência após a interrupção do tratamento. Uma terceira série, no entanto, constatou que o RNA plasmático do HIV retornou rapidamente a níveis elevados após a interrupção da HAART, com ou sem hidroxiureia, durante a infecção primária pelo HIV. No entanto, um paciente neste estudo apresentou menos de 50 cópias de RNA do HIV por ml de plasma 46 semanas após a interrupção da HAART. Este caso sugere que a terapia precoce pode ocasionalmente induzir "remissão" da replicação do HIV.
Também seria interessante investigar os potenciais efeitos da hidroxiureia no reservatório do HIV em pacientes que atingiram níveis plasmáticos de RNA indetectáveis em HAART. A hidroxiureia é uma molécula relativamente pequena que consegue penetrar a barreira hematoencefálica e, portanto, também é capaz de atravessar a barreira hematoencefálica.
Além disso, esses medicamentos antirretrovirais podem inibir significativamente o processo de transcrição reversa parcial dentro da transcriptase reversa completa, uma etapa necessária para a integração viral no genoma do hospedeiro. Se a transcriptase reversa for normalmente retida em alguns reservatórios celulares do trato reprodutivo, como em outros reservatórios celulares, a hidroxiureia pode atrasar ainda mais a transcrição reversa e reduzir a integração proviral nas células do trato reprodutivo. Essa hipótese sugere que a hidroxiureia pode ser uma candidata principal para reduzir ou eliminar os reservatórios provirais do HIV e o vírus replicante.
Estudos recentes avaliaram hidroxiureia, ddl e inibidores de protease durante a infecção aguda pelo HIV. Esse regime resultou em viremia indetectável (em ensaios clínicos) e reduziu significativamente as células T CD4+ latentemente infectadas em alguns desses pacientes. Outros estudos demonstraram, no entanto, que a HAART sem hidroxiureia na infecção pelo HIV também permite que uma proporção maior de pacientes atinja RNA viral indetectável no plasma e pode reduzir o reservatório de células T latentes. Uma abordagem semelhante, utilizando o análogo de nucleosídeo abacavir e o inibidor da proliferação de linfócitos ácido micofenólico, também pode modificar a replicação residual do HIV.
Um dos métodos de imunoterapia durante a interrupção da HAART é o método PANDAs, que inclui hidroxiúria, que não causa mutação do HIV, e DDLS compensatória, que causa. Assim, a terapia HAART intermitente é controlada. Os autores (Lor F. et al., 2002) observaram um aumento nos níveis de interferon. Esse método de ação pode ser comparado a uma vacina "terapêutica", que, como um antígeno específico, induz células T.
Autovacinação
- pacientes sem terapia devido à alta carga viral sem resposta imune ao HIV
- no contexto da TARV, o nível de VIH abaixo do limiar não pode estimular a imunidade específica para o VIH
- pacientes durante uma pausa da HAART podem aumentar sua resposta imunológica devido ao efeito de reforço
- O Panda induz uma resposta imune específica porque a contagem de HIV está acima do nível limite que pode provocar uma resposta imune celular, mas a carga viral está abaixo do nível limite.
Inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeos
(ITRNNs) são uma nova classe de medicamentos que interrompem a replicação do HIV. Esses medicamentos antirretrovirais atuam nas mesmas etapas do processo que os inibidores de RT nucleosídeos, mas de forma diferente. Eles não se inserem na cadeia de DNA em crescimento, mas se ligam diretamente à transcriptase reversa, próximo ao seu sítio catalítico, impedindo a conversão do RNA do HIV em DNA. Cada medicamento dessa classe possui uma estrutura única, mas todos inibem apenas a replicação do HIV-1, não sendo ativos contra o HIV-2.
A limitação fundamental do uso de IOTs como monoterapia está associada ao rápido desenvolvimento de resistência viral; é possível a formação de resistência cruzada do vírus a vários ITRNNs (mas não a inibidores de RT nucleosídeos), o que está associado à ocorrência de mutações na RT. Os ITRNNs são sinérgicos com a maioria dos análogos de nucleosídeos e inibidores de protease, o que permite seu uso mais eficaz em terapias combinadas.
Atualmente, três NMIOTs são usados na prática global para o tratamento da infecção pelo HIV: delavirdina, pevirapina, efavirepc (stocrip).
Delavirdina (Rcscriptor, Upjohn) - medicamento antirretroviral, disponível em comprimidos de 100 mg, a dose diária é de 1200 mg (400 mg x 3); 51% do medicamento é excretado na urina, 44% nas fezes.
A delavirdina é metabolizada pelo sistema do citocromo P450, inibindo suas enzimas. Como o metabolismo de muitos medicamentos comuns também está associado ao sistema do citocromo, a delavirdina apresenta uma interação medicamentosa pronunciada, por exemplo, com fenobarbital, cimetidina, ranitidina, cizanrina, etc. Quando delavirdina e ddl são administrados simultaneamente, as concentrações plasmáticas de ambas as substâncias diminuem, portanto, a delavirdina deve ser administrada uma hora antes ou depois da administração de ddl. Por outro lado, a coadministração de delavirdina e indinavir ou saquinavir aumenta os níveis plasmáticos de inibidores de protease, portanto, recomenda-se reduzir as doses desses medicamentos quando usados em conjunto com delavirdip. Não é recomendado o uso de rifabutina e rifampicina em conjunto com delavirdip.
A manifestação mais característica da toxicidade da delavirdina é erupção cutânea.
Nevirapina (Viramune, Boehringer Ingelheim) - forma farmacêutica - comprimidos de 200 mg e suspensão oral. A nevirapina liga-se diretamente à transcriptase reversa, causando a destruição do sítio catalítico da enzima e bloqueando a atividade da polimerase dependente de RNA e DNA. A nevirapina não compete com trifosfatos de nucleosídeos. Os medicamentos antirretrovirais penetram em todos os órgãos e tecidos, incluindo a placenta e o sistema nervoso central. A administração é feita de acordo com o esquema: primeiros 14 dias - 200 mg 1 vez ao dia, seguidos de 200 mg 2 vezes ao dia. Metabolizada pelo sistema do citocromo P450, induzindo suas enzimas; 80% da substância é excretada na urina. 10% - nas fezes.
Sabe-se que a ionoterapia com nevirapina forma rapidamente cepas resistentes do HIV, portanto, recomenda-se o uso desses medicamentos antirretrovirais apenas em terapia combinada com medicamentos antirretrovirais. Existem dados sobre o uso combinado de nevirapina ddl ou com AZT/ddl em crianças com infecção sintomática pelo HIV. Os resultados do estudo mostraram que, em geral, a terapia combinada foi bem tolerada; no entanto, em alguns casos, os pacientes que receberam nevirapina foram forçados a interromper o tratamento devido a erupções cutâneas graves. Ensaios clínicos estão sendo conduzidos para estudar mais a fundo a eficácia da nevirapina na prevenção da infecção perinatal pelo HIV.
Viramune (nevirapina) é altamente eficaz tanto na terapia combinada antirretroviral inicial quanto na de manutenção. É muito importante que Viramune seja altamente eficaz tanto em pacientes com resistência desenvolvida aos inibidores de protease quanto em pacientes com intolerância a esse grupo de medicamentos. É importante ressaltar que esses medicamentos antirretrovirais, ao normalizarem o metabolismo da gordura, reduzem os efeitos colaterais dos inibidores de protease.
Viramun é bem tolerado por pacientes com uso prolongado, há experiência de uso por mais de 7 anos:
- O espectro de efeitos adversos é previsível.
- Não afeta o estado mental e não causa lipodistrofia.
- A dose diária para terapia combinada de manutenção é de 2 comprimidos uma vez ou 2 vezes um comprimido por dia.
- A ingestão não depende da ingestão e da natureza dos alimentos.
- Viramune é altamente eficaz na terapia combinada antirretroviral inicial e de manutenção em crianças e adultos, com carga viral baixa e alta; altamente eficaz e mais econômico na prevenção da transmissão perinatal da infecção pelo HIV-1; eficaz em pacientes com resistência desenvolvida a inibidores de protease; não apresenta resistência cruzada a inibidores de protease e inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa.
Viramun® tem uma biodisponibilidade única - mais de 90%; penetra rapidamente em todos os órgãos e tecidos, incluindo a placenta, o sistema nervoso e o leite materno.
Amplas possibilidades de combinação em regimes com quase todos os medicamentos antirretrovirais e medicamentos para tratamento de infecções oportunistas.
Em estudos conduzidos por P. Barreiro et al., 2000, foram avaliadas a eficácia e a segurança da troca de inibidores de protease por nevirapina em pacientes com carga viral inferior a 50 células por ml. Dos 138 pacientes observados que apresentavam tal carga viral e que receberam regimes de tratamento incluindo inibidores de protease por 6 meses, 104 foram transferidos para nevirapina e 34 continuaram a receber o tratamento anterior. Os autores concluíram que a substituição de inibidores de protease por nevirapina é segura tanto virológica quanto imunologicamente, proporciona uma melhora significativa na qualidade de vida e melhora as alterações da forma corporal associadas à lipodistrofia em metade dos pacientes aos 6 meses de admissão, embora o nível de distúrbios lipídicos séricos permaneça inalterado. Em outro estudo, realizado por Ruiz L. et al., 2001, descobriu-se que um regime ligado a IP incluindo nevirapina era uma alternativa eficaz para os pacientes. A triterapia baseada em nevirapina alcançou controle sustentado dos níveis de RNA do HIV e melhorou a resposta imunológica após 48 semanas de observação nos pacientes. A mudança para nevirapina melhorou significativamente o perfil lipídico no grupo A, embora não tenha havido diferenças entre os grupos no final do estudo.
A nevirapina é altamente eficaz e econômica na prevenção da transmissão vertical do HIV da mãe para o feto. O custo de um tratamento é aproximadamente 100 vezes menor do que outros regimes de tratamento (veja abaixo). Ao mesmo tempo, a frequência de transmissão do HIV é reduzida em 3 a 4 vezes. Esses medicamentos antirretrovirais não apresentam resistência cruzada com inibidores de protease e análogos de nucleosídeos e são bem tolerados em uso prolongado.
A interação da nevirapina com análogos de nucleosídeos (azidotimidina, videx ou hivid), bem como com inibidores de protease (saquinavir e indinavir) não requer ajuste de dose.
Quando a nevirapina é usada em combinação com inibidores de protease, anticoncepcionais orais, rifabutina, rifampicina, as concentrações plasmáticas dessas substâncias são reduzidas, portanto, é necessário um monitoramento cuidadoso.
Na 7ª Conferência sobre Retrovírus e Infecções Oportunistas (São Francisco, 2000), foi relatada a conveniência de uma combinação de nevirapina e combivir. Foi demonstrado que a combinação combivir/nevirapina tem atividade significativamente maior do que o regime contendo combivir e nelfinavir. Em pacientes que receberam a combinação combivir e nevirapina, após 6 meses do início da terapia, o nível de carga viral foi significativamente reduzido, chegando a ser indetectável, e o nível de células CD aumentou. Nesse caso, o tratamento foi prescrito para pacientes com carga viral inicial superior a 1.500 cópias de RNA por ml, mesmo antes do desenvolvimento da AIDS. Deve-se notar que 39% dos tratados eram dependentes de drogas injetáveis e não haviam recebido tratamento antirretroviral antes dessa terapia. Em comparação com pacientes que receberam nelfinavir com combivir, a combinação nevirapina+combivir apresentou menos efeitos colaterais e foi menos frequente a necessidade de cancelamento devido à sua melhor tolerabilidade. No entanto, de acordo com dados geralmente aceitos, o nelfinavir, ao contrário da nevirapina, apresenta efeitos colaterais menos pronunciados. Diante disso, é possível recomendar dois esquemas, alternadamente ou sequencialmente.
Outros NNRTIs estão em fase de ensaios clínicos, entre eles os niclovirides, que são medicamentos antirretrovirais não competitivos, inibidores do HIV-1, únicos em estrutura, têm o mesmo mecanismo de ação para todos os NNRTIs e são caracterizados pelo rápido desenvolvimento de resistência viral.
A DuPont-Merk desenvolveu um novo inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa, o efavirenz (Sustiva, DMP-266, Stocrin), que possui meia-vida longa (40-55 horas), possibilitando uma dose única de 600 Mr/cyT (AIDS Clinical Care, 1998). O efavirenz está atualmente aprovado para uso na Rússia.
Esses medicamentos antirretrovirais foram introduzidos em 1998. Em combinação com dois inibidores da transcriptase reversa, o efavirenz demonstrou ser mais eficaz do que os inibidores de protease e a nevirapina. O efavirenz inibe o HIV mais rapidamente e por um período mais longo, até 144 semanas.
A vantagem do uso do efavirenz em relação a outros medicamentos é sua longa meia-vida (48 horas). O efavirenz é bem tolerado. Os efeitos colaterais iniciais no sistema nervoso central são significativamente reduzidos após as primeiras semanas de tratamento. J. van Lunzen (2002) sugere uma nova apresentação do medicamento: 600 mg em um comprimido, tomado uma vez ao dia, em vez de 3 comprimidos de 200 mg. Isso facilita a ingestão e reduz o fator de esquecimento, melhorando assim a adesão à terapia.
Um estudo especial (ensaio clínico de Montana, ANRS 091) propõe uma combinação de um novo medicamento: emitricitabina (emitricitabina) 200 mg, ddl -400 mg e efavirenz 600 mg em dose única. Todos os medicamentos são administrados antes de dormir. Neste caso, em 95% dos pacientes, após 48 semanas, a carga viral diminuiu e o nível de linfócitos T CD4 aumentou em 209 células.
Medicamentos antirretrovirais nacionais
A azidotimidina doméstica (timazida) é produzida em cápsulas de 0,1 g e é recomendada para uso em situações em que o uso de regrovir e zidovudina (Glaxo Wellcome) é indicado. Um dos medicamentos nacionais mais eficazes é a fosfazida, produzida pela "Associação AZT" sob o nome comercial de Nikavir (sal de sódio de 5'-H-fosfonato de azidotimidina), em comprimidos de 0,2 g. O Nikavir pertence à classe dos inibidores da transcriptase reversa do HIV. Os medicamentos antirretrovirais são protegidos não apenas por patentes russas, mas também estrangeiras.
O Nikavir é semelhante à azidotimidina (Thimazid, Retrovir), amplamente utilizada no tratamento da infecção pelo HIV, em sua estrutura química, mecanismo de ação e atividade antiviral, porém, é significativamente menos tóxico para o organismo (6 a 8 vezes) e também tem efeito prolongado, ou seja, permanece no sangue por mais tempo em concentração terapêutica, o que permite adotar um regime de administração uma vez ao dia.
Na fase de testes pré-clínicos, também foi demonstrado que a biodisponibilidade e a bioequivalência do nikavir são comparáveis às da azidotimidina: não apresenta efeitos mutagênicos, danosos ao DNA, carcinogênicos ou alergênicos. Efeitos adversos no desenvolvimento da gravidez foram observados apenas com o uso de doses terapêuticas 20 vezes maiores (com o uso de doses terapêuticas 10 vezes maiores, isso não foi observado).
Os resultados dos ensaios demonstraram alta eficácia terapêutica do nikavir em pacientes em uso de antirretrovirais, tanto em monoterapia quanto como parte de terapia combinada. Na grande maioria dos pacientes (73,2%) em uso de nikavir, observou-se um aumento médio de 2 a 3 vezes no nível de linfócitos CD4 e uma diminuição média de 3 a 4 vezes no nível mediano de RNA do HIV (carga viral) (mais de 0,5 log/l). O efeito terapêutico positivo (restauração do estado imunológico e redução do risco de desenvolvimento de doenças oportunistas) manteve-se estável em todas as doses diárias estudadas: de 0,4 g a 1,2 g em 2 a 3 doses.
O regime padrão recomendado é tomar Nikavir 0,4 g duas vezes ao dia. Para crianças: 0,01-0,02 g por quilo de peso corporal em duas doses. Recomenda-se tomar os medicamentos antirretrovirais antes das refeições e comê-los com um copo de água. Em caso de lesões do sistema nervoso central por retrovírus, o medicamento é prescrito na dose diária de 1,2 g. Em caso de efeitos colaterais graves (improváveis), a dose diária é reduzida para 0,4 g em adultos e para 0,005 g por quilo de peso corporal em crianças. O tratamento é ilimitado, se necessário, em ciclos intermitentes por pelo menos três meses.
O Nikavir é bem tolerado não apenas por adultos, mas também por crianças. Efeitos colaterais comuns a outros medicamentos antirretrovirais, como náuseas, vômitos, dores de cabeça, diarreia, mialgia, anemia, trombocitopenia e neutropenia, praticamente não foram observados em pacientes durante todo o período de uso do Nikavir. Além disso, os resultados dos estudos demonstram a possibilidade de uso do Nikavir em pacientes que desenvolveram intolerância à azidotimidina (retrovir, thymazid) durante terapia anterior. Não foi observado desenvolvimento de resistência ao Nikavir com o uso prolongado (mais de um ano). A baixa toxicidade do medicamento abre perspectivas para seu uso como medida preventiva do risco de infecção pelo HIV.
Em vista do exposto, há todos os motivos para considerar o Nikavir um medicamento promissor para o tratamento da infecção pelo HIV, que tem vantagens significativas sobre medicamentos similares atualmente usados na prática clínica global, e a criação do Nikavir é uma conquista inquestionável da ciência e tecnologia nacionais.
Os medicamentos antirretrovirais nacionais "Nikavir" são 2 a 3 vezes mais baratos que os estrangeiros ("Retrovir", "Abacavir", "Epivir" Glaxo Wellcome lnc, "Videx", "Zerit" Bristol-Myers Squit Corn e outros).
Os resultados do uso de nikavir em uma terapia antirretroviral combinada de três componentes com inibidores da transcriptase reversa: nikavir, videx e o inibidor não nucleosídeo viramune, em 25 pacientes adultos, mostraram-se muito eficazes e não apresentaram efeitos colaterais. Nos últimos anos, o número de agentes antirretrovirais tem aumentado constantemente, e o tratamento de indivíduos HIV-positivos tornou-se mais complexo e continua a melhorar. Ao prescrever a terapia antirretroviral, distinguem-se os pacientes com infecção por HIV assintomática e sintomática, e entre estes últimos, a categoria de pessoas em estágio avançado da doença. As abordagens para a prescrição da terapia antirretroviral na fase aguda da doença, bem como os princípios básicos para a alteração de regimes ineficazes ou de seus componentes individuais, são considerados separadamente.
Inibidores da transcriptase reversa - análogos de nucleosídeos
Os análogos de nucleosídeos apresentam estruturas ligeiramente alteradas dos nucleosídeos naturais – timidina, citidina, adenosina ou guanosina. Intracelularmente, sob a ação de enzimas celulares, esses medicamentos antirretrovirais são convertidos em formas trifosfato ativas, que a transcriptase reversa do HIV utiliza erroneamente em vez dos trifosfatos de nucleosídeos naturais para estender a cadeia de DNA. No entanto, diferenças na estrutura dos análogos e dos nucleosídeos naturais impossibilitam a ligação do próximo nucleotídeo na cadeia crescente de DNA viral, o que leva à sua interrupção.
O medicamento antirretroviral mais estudado incluído no complexo de agentes antivirais é a azidotimidina.
Azidotimidina (3'-azido,2'3'-didesoxitimidina, AZT, zidovudina, retrovir; Glaxo-Smithklein) - medicamentos antirretrovirais sintéticos, análogos do nucleosídeo natural timidina - foi proposta para o tratamento de pacientes com infecção pelo HIV em 1985 e por muito tempo foi um dos agentes antivirais mais eficazes.
Na Rússia, o AZT é produzido sob o nome comercial de timazida. O segundo análogo de nucleosídeo nacional, a fosfazida, também é um derivado da azidotimidina e também está aprovado para uso generalizado.
Dentro da célula, o AZT é fosforilado em seu metabólito ativo, o trifosfato de AZT, que inibe competitivamente a adição de timidina à cadeia de DNA em crescimento por RT. Ao substituir o trifosfato de timidina, o trifosfato de AZT bloqueia a adição do próximo nucleotídeo à cadeia de DNA, pois seu grupo 3'-azido não consegue formar uma ligação fosfodiéster.
O AZT é um inibidor seletivo da replicação do HIV-1 e do HIV-2 em linfócitos T CD4, macrófagos e monócitos e tem a capacidade de penetrar no sistema nervoso central através da barreira hematoencefálica.
O AZT é recomendado para o tratamento de todos os adultos e adolescentes HIV-positivos com contagem de linfócitos CD4 inferior a 500/mm³, bem como de crianças infectadas pelo HIV. Nos últimos anos, o AZT tem sido amplamente utilizado para a quimioprofilaxia da infecção perinatal pelo HIV.
Esses medicamentos antirretrovirais são bem absorvidos por via oral (até 60%). Sua meia-vida na célula é de aproximadamente 3 horas. A experiência acumulada demonstrou que a dose ideal para adultos é de 600 mg por dia: 200 mg 3 vezes ao dia ou 300 mg 2 vezes ao dia, mas, dependendo do estágio da infecção pelo HIV e da tolerância, pode ser reduzida para 300 mg/dia. Segundo a maioria dos pesquisadores europeus, uma dose de AZT de 500 mg por dia também pode ser considerada ideal. O AZT é excretado pelos rins, portanto, em pacientes com insuficiência renal crônica, as doses devem ser reduzidas.
Para crianças, os medicamentos antirretrovirais são prescritos na proporção de 90-180 mg/m2 de superfície corporal a cada 6 horas.
Estudos demonstraram que o AZT retarda significativamente a replicação do HIV e a progressão da infecção em pacientes com infecção assintomática e sintomática, além de melhorar a qualidade de vida ao reduzir a gravidade de infecções oportunistas e disfunções neurológicas. Ao mesmo tempo, o número de células T CD4 no corpo aumenta e a carga viral diminui.
Os efeitos colaterais do AZT estão principalmente relacionados à necessidade de altas doses e à toxicidade na medula óssea. Entre eles estão anemia, leucopenia e outros sintomas como fadiga, erupções cutâneas, dores de cabeça, miopatia, náuseas e insônia.
A resistência ao AZT se desenvolve na maioria dos pacientes com o uso prolongado (mais de 6 meses). Para reduzir o desenvolvimento de cepas resistentes, recomenda-se o uso de AZT em combinação com outros medicamentos antirretrovirais.
Atualmente, juntamente com o AZT, outros medicamentos antirretrovirais nucleosídeos e análogos são usados no tratamento da infecção pelo HIV - didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir e combivir.
Didanosina (2',3'-didesoxiinosina, ddl, videx; Bristol-Myers Squibb) é um medicamento antirretroviral sintético, um análogo do nucleosídeo de purina desoxiadenosina, e foi o segundo agente antirretroviral aprovado para o tratamento da infecção pelo HIV em 1991.
Após penetrar na célula, a didanosina é convertida por enzimas celulares em trifosfato de didesoxiadenosina ativo, exibindo pronunciada atividade anti-HIV-1 e anti-HIV-2.
Inicialmente, o ddl era usado em pacientes adultos com infecção sintomática pelo HIV em combinação com terapia com AZT previamente iniciada e, posteriormente, em combinação com outros agentes antivirais, bem como em monoterapia. Doses recomendadas para adultos: acima de 60 kg de peso corporal - 200 mg x 2 vezes ao dia, menos de 60 kg - 125 mg x 2 vezes ao dia, para crianças - 90 - 150 mg/m² de superfície corporal a cada 12 horas.
Atualmente, propõe-se prescrever ddl (videx) uma vez ao dia a 400 mg para adultos e 180-240 mg/kg por dia para crianças.
A eficácia da monoterapia com DDL recém-iniciada para infecção pelo HIV é aproximadamente a mesma da monoterapia com AZT. No entanto, de acordo com Spruance SL et al., em pacientes em monoterapia com AZT, a mudança para a monoterapia com DDL foi mais eficaz do que a continuação do AZT. De acordo com Englund J. et al., o DDL, isoladamente ou em combinação com AZT, foi mais eficaz do que o AZT isoladamente no tratamento da infecção pelo HIV em crianças.
Foram obtidos dados de que a didanosina in vitro (assim como análogos da citidina - zalcitabina e lamivudina) é mais ativa contra células mononucleares do sangue periférico não ativadas do que em células ativadas, em contraste com a zidovudina e a estavudina, portanto, é racional usar combinações.
Os efeitos colaterais mais graves do DDL são pancreatite, até o desenvolvimento de necrose pancreática com desfecho fatal, bem como neuropatias periféricas, cuja frequência aumenta com o aumento da dose. Entre outras manifestações negativas, estão disfunção renal e alterações nos testes hepáticos. O aparecimento de sintomas como náusea, dor abdominal e aumento da amilase ou lipase é uma indicação para a interrupção do tratamento com DDL até que a pancreatite seja descartada.
Medicamentos antirretrovirais como dapsona e cetoconazol devem ser tomados 2 horas antes do DDL, pois os comprimidos de DDL podem inibir a absorção gástrica de dapsona e cetoconazol. Deve-se ter cautela ao coadministrar ganciclovir oral com DDL, pois aumenta o risco de pancreatite.
O desenvolvimento de cepas de HIV resistentes ao ddl ocorre com o uso prolongado. Estudos demonstraram que a combinação ddI/AZT não previne o desenvolvimento de resistência viral (Scrip World Pharmaceutical News, 1998), e a diminuição da sensibilidade ao AZT ocorre com igual frequência em pacientes recebendo terapia com AZT ou com a combinação A3T/ddl.
A zalcitabina (2',3'-didesoxicitidina, ddC, hyvid; Hoffmann-La Roche) é um análogo pirimídico do nucleosídeo citidina, no qual o grupo hidroxila na posição citidina é substituído por um átomo de hidrogênio. Após a conversão no 5'-trifosfato ativo pelas cinases celulares, torna-se um inibidor competitivo da transcriptase reversa.
O DdC foi aprovado para uso em combinação com AZT em pacientes que não haviam recebido terapia antirretroviral anteriormente e como monoterapia para substituir o AZT em indivíduos com infecção progressiva pelo HIV ou com intolerância ao AZT. Estudos demonstraram que a combinação de zalcitabina e zidovudina aumentou significativamente a contagem de células CD4+ em mais de 50% em relação ao valor basal e reduziu a incidência de condições definidoras de AIDS e mortes em pacientes infectados pelo HIV não tratados previamente e em pacientes recebendo terapia antiviral. A duração média da terapia foi de 143 semanas (Equipe de Estudo do AIDS Clinical Trials Group, 1996).
Entretanto, embora grandes ensaios clínicos tenham demonstrado bons efeitos terapêuticos com o uso combinado de ddC e AZT, atualmente é recomendado o uso de ddC em terapia tripla, incluindo um inibidor de protease.
A dose recomendada para adultos e adolescentes é de 0,75 mg x 3 vezes ao dia, para crianças menores de 13 anos 0,005-0,01 mg/kg de peso corporal a cada 8 horas.
Os efeitos colaterais comuns incluem dor de cabeça, fraqueza e distúrbios gastrointestinais. Esses medicamentos antirretrovirais apresentam as complicações mais características: neuropatias periféricas, que ocorrem em pacientes com infecção avançada pelo HIV em cerca de 1/3 dos casos. A pancreatite se desenvolve em 1% das pessoas que recebem ddC. Complicações raras incluem esteatose hepática, úlceras na cavidade oral ou esôfago e miocardiopatia.
Interações medicamentosas: o uso combinado de ddC com alguns medicamentos (cloranfenicol, dapsona, didanosina, isoniazida, metronidazol, ribavirina, vincristina, etc.) aumenta o risco de neuropatias periféricas. A administração intravenosa de pentamidina pode causar pancreatite, portanto, seu uso concomitante com ddC não é recomendado.
A resistência ao ddC desenvolve-se aproximadamente um ano após o tratamento. O uso concomitante de ddC com AZT não previne o desenvolvimento de resistência. A resistência cruzada com outros análogos de nucleosídeos (ddl, d4T, 3TC) é possível (Diretório de Tratamento de AIDS/HIV da AmFAR, 1997).
A estavudina (2'3'-didesidro-2',3'-desoxitimidina, d4T, zerit; Bristol-Myers Squibb) é um medicamento antirretroviral, um análogo do nucleosídeo natural timidina. É ativa contra o HIV-1 e o HIV-2. A estavudina é fosforilada em estavudina-5'-trifosfato por cinases celulares e inibe a replicação viral de duas maneiras: inibindo a transcriptase reversa e interrompendo a cadeia de DNA em formação.
Não é recomendado o uso de estavudina em conjunto com zidovudina (AZT), pois elas competem pelas mesmas enzimas celulares. No entanto, o Zerit pode ser usado com sucesso em casos em que a terapia com zidovudina não é indicada ou precisa ser substituída. O efeito terapêutico da estavudina é potencializado quando prescrita em conjunto com didanosina, lamivudina e inibidores de protease. O Zerit tem a propriedade de penetrar no sistema nervoso central, prevenindo o desenvolvimento de demência por HIV.
Dosagens para adultos e adolescentes: acima de 60 kg de peso - 40 mg x 2 vezes ao dia, 30 - 60 kg de peso - 30 mg x 2 vezes ao dia.
Recentemente, esses medicamentos antirretrovirais foram aprovados para uso em infecção por HIV em crianças, na dose de 1 mg/kg de peso corporal a cada 12 horas para crianças com peso inferior a 30 kg.
Os efeitos colaterais do zerit incluem distúrbios do sono, erupções cutâneas, dores de cabeça e distúrbios gastrointestinais. Uma manifestação rara, porém mais grave, de toxicidade é a neuropatia periférica dose-dependente. Às vezes, as enzimas hepáticas estão elevadas.
Casos de resistência ao d4T eram raros.
Zerit e Videx foram aprovados pelo FDA como tratamento de primeira linha para infecção pelo HIV.
Segundo S. Moreno (2002), a resistência ao d4T desenvolve-se mais lentamente do que ao AZT. Atualmente, distinguem-se três principais efeitos colaterais associados a distúrbios do metabolismo lipídico: lipoatrofia, lipodistrofia e lipo-hipertrofia. Um estudo demonstrou diferenças significativas entre d4T e AZT em pacientes com lipoatrofia, mas sem hipertrofia; outro estudo demonstrou uma frequência semelhante de lipodistrofia durante o tratamento com d4T e AZT. A administração única diária de d4T (100 mg por comprimido) (Zerit PRC) é conveniente e ideal para a adesão e pode melhorar os desfechos clínicos.
A lamivudina (2',3'-didesoxi-3'-tacitidina, 3TC, Epivir; GlaxoSmithKline) tem sido usada na infecção pelo HIV desde 1995. Intracelularmente, esses antirretrovirais são fosforilados no 5'-trifosfato ativo, com meia-vida celular de 10,5 a 15,5 horas. O L-TP ativo compete com o trifosfato de desoxicitidina natural pela ligação à cadeia crescente do DNA proviral, inibindo assim a RT do HIV.
Os medicamentos antirretrovirais apresentam alta biodisponibilidade quando administrados por via oral (86%), são excretados pelos rins, administrados na dose de 150 mg duas vezes ao dia (para adultos e adolescentes com peso superior a 50 kg), crianças menores de 13 anos recebem prescrição de 4 mg/kg de peso a cada 12 horas.
A sinergia entre a ação da lamivudina e do retrovir foi estabelecida. Com a terapia combinada, o surgimento de cepas de HIV resistentes à quimioterapia é retardado. Um bom efeito antiviral também foi observado com o uso de ZTS em combinação com d4T e inibidores de protease. A lamivudina é usada com sucesso no tratamento não apenas da infecção pelo HIV, mas também da hepatite B viral crônica. A vantagem da lamivudina em relação a outros inibidores da transcriptase reversa é a possibilidade de usá-la duas vezes ao dia, o que facilita significativamente a implementação da terapia combinada.
O uso de combinações de AZT/ZTS e AZT/ZTS/indinavir na infecção pelo HIV em crianças está sendo estudado.
A lamivudina apresenta toxicidade mínima. Ao tomá-la, podem ocorrer sintomas como dor de cabeça, náusea, diarreia, neuropatia, neutropenia e anemia.
Sabe-se que a resistência à TARV foi formada em pacientes que tomaram medicamentos antirretrovirais por mais de 12 semanas.
A GlaxoSmithKline também produz medicamentos antirretrovirais combinados - Combivir, um comprimido do qual contém dois análogos de nucleosídeos - Retrovir (zidovudina) - 300 mg e Epivir (lamivudina) - 150 mg. O Combivir é tomado 1 comprimido duas vezes ao dia, o que simplifica significativamente a implementação da terapia combinada. Os medicamentos antirretrovirais são bem combinados com outros medicamentos e exibem propriedades supressoras máximas na terapia tripla, recomendada para pacientes HIV positivos que iniciam terapia antiviral ou que já receberam outros medicamentos antirretrovirais. O Combivir retarda claramente a progressão da doença pelo HIV e reduz a mortalidade.
Os efeitos colaterais mais comuns do Combivir são dor de cabeça (35%), náusea (33%), fadiga/mal-estar (27%), sinais e sintomas nasais (20%), além de manifestações diretamente relacionadas ao seu componente zidovudina, como neutropenia, anemia e, com o uso prolongado, miopatia.
O Combivir não é recomendado para uso em crianças menores de 12 anos, pacientes com peso inferior a 110 libras (aproximadamente 50 kg) ou pacientes com insuficiência renal.
Azidotimidina (retrovir), hivid (zalcitabina), videx (didanosina), lamivudina (epivir), estavudina (zerit), combivir são aprovados para uso em nosso país.
Outro novo medicamento do grupo dos análogos de nucleosídeos, o abacavir, está atualmente passando por ensaios clínicos.
Abacavir ou Ziagen (GlaxoSmithKline) - medicamentos antirretrovirais, análogos da guanosina natural, possuem vias únicas de fosforilação intracelular, o que os distingue dos análogos de nucleosídeos anteriores. É administrado na dose de 300 mg, duas vezes ao dia. Apresenta boa biodisponibilidade quando administrado por via oral e é capaz de penetrar no sistema nervoso central.
Estudos demonstraram que, quando usado isoladamente, o abacavir reduziu significativamente os níveis de carga viral e, quando usado em combinação com AZT e 3TC, bem como com inibidores de protease (ritonavir, indinavir, fortovase, nelfinavir, amprenavir), os níveis de carga viral tornaram-se indetectáveis. Estudos clínicos demonstraram que pacientes em terapia com ddl ou d4T responderam melhor à adição de abacavir do que aqueles em tratamento com AZT ou AZT/3TC.
O abacavir é geralmente bem tolerado. Durante o uso, podem ocorrer reações alérgicas (2-5%), neutropenia, erupções cutâneas, náuseas, dores de cabeça ou dor abdominal e diarreia, mas reações de hipersensibilidade identificadas precocemente podem levar a consequências graves ou até mesmo à morte do paciente. Os ensaios clínicos não revelaram nenhuma interação cruzada do abacavir com outros medicamentos antirretrovirais.
Casos raros de cepas resistentes do HIV foram relatados com monoterapia com abacavir por 12 a 24 semanas; no entanto, a terapia com AZT ou 3TC pode causar resistência cruzada ao abacavir.
O adefovir dipivoxil (Preveon, Gilead Sciences) é o primeiro antirretroviral análogo de nucleotídeo, que já contém um grupo monofosfato (adenosina monofosfato), que facilita as etapas posteriores da fosforilação, tornando-o mais ativo contra uma ampla gama de células, especialmente as em repouso. O adefovir tem uma longa meia-vida na célula, o que permite o uso de antirretrovirais uma vez ao dia na dose de 1200 mg. É excretado pelos rins. As interações do adefovir com outros agentes antivirais não foram suficientemente estudadas até o momento. Foi estabelecido que o adefovir exibe atividade contra outros agentes virais, como o vírus da hepatite B e o citomegalovírus (CMV), o que o torna promissor para uso em pacientes com infecção pelo HIV com hepatite viral B e infecção por CMV.
Novos medicamentos antirretrovirais da GlaxoSmithKline foram desenvolvidos e preparados para testes clínicos: Trizivir, que inclui 300 mg de retrovir, 150 mg de epivir e 300 mg de abacavir, e é recomendado para uso em 1 comprimido 2 vezes ao dia.
A introdução de outro dos mais poderosos inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa, o abacavir, no Combivir ajudará a superar o desenvolvimento de resistência ao Retrovir e ao Epivir.
A experiência com combinações de dois análogos de nucleosídeos mostrou que, em geral, a terapia combinada de nucleosídeos (AZT/ddl, AZT/ddC ou AZT/3TC) é mais eficaz do que a terapia mono-AZT ou ddl, mas os análogos de nucleosídeos têm desvantagens: a transcriptase reversa do HIV sofre mutação rápida e se torna insensível aos medicamentos, o que por sua vez pode causar efeitos colaterais, por isso é necessário usar inibidores da transcriptase reversa de nucleosídeos com inibidores de outras enzimas do HIV, em particular, inibidores da protease C.
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