Lamotrigina

Lamotrin é um anticonvulsivante e contém a substância lamotrigina.

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Indicações Lamotrina

Entre as indicações:

• Tratamento da epilepsia. Em crianças com 12 anos ou mais e adultos: em combinação ou em monoterapia para formas generalizadas ou parciais de crises epilépticas (também do tipo tônico-clônico), e concomitantemente com essas crises que se desenvolvem no contexto da síndrome de Lennox-Gastaut. Para crianças de 2 a 12 anos com os distúrbios mencionados acima – como medicamento adicional;
• monoterapia para formas típicas de epilepsia menor;
• Tratamento do transtorno bipolar em adultos. Prevenção do desenvolvimento de estágios de transtornos emocionais em pessoas com transtorno bipolar – principalmente prevenção de manifestações de depressão.

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Forma de liberação

Disponível em comprimidos de 25, 50 ou 100 mg. Uma cartela contém 10 comprimidos. A embalagem contém 1, 3 ou 6 cartelas.

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Farmacodinâmica

A lamotrigina é um derivado da feniltriazina. É um anticonvulsivante que atua no organismo bloqueando os canais de sódio dependentes de voltagem dentro das paredes neuronais pré-sinápticas, bem como suprimindo o excesso de neurotransmissores liberados com atividade excitatória. Trata-se principalmente do glutamato, um aminoácido que é um dos principais agentes causadores de crises epilépticas.

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Farmacocinética

Após administração oral, o fármaco é absorvido completa e rapidamente no trato gastrointestinal. O pico de concentração plasmática da substância é observado após 2,5 horas. Ao tomar o fármaco com alimentos, o período para atingir o valor máximo é prolongado, mas a ingestão de alimentos não afeta o grau de absorção.

A síntese com proteínas plasmáticas atinge 55%. O componente ativo passa por um intenso processo de metabolismo, e o principal produto de sua degradação é o N-glicuronídeo. A meia-vida da substância em um adulto é de 29 horas, sendo que em crianças esse período é menor.

Os produtos de decomposição são excretados principalmente pelos rins (inalterados – menos de 10%), e outros 2% da substância são excretados nas fezes.

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Dosagem e administração

Esquema de administração para o tratamento da epilepsia em crianças a partir de 12 anos de idade, bem como em adultos.

Monoterapia:

• 1-2 semanas – 25 mg de medicamento uma vez ao dia;
• 3-4 semanas – 50 mg de medicamento uma vez ao dia;
• Doses de manutenção – 100-200 mg por dia (uma vez ou dividida ao meio). A dose necessária é alcançada aumentando gradualmente a dose diária em 50-100 mg a cada 1-2 semanas até que o efeito desejado seja alcançado. Às vezes, a dose diária pode chegar a 500 mg.

Em combinação com valproato de sódio (excluindo outros medicamentos adicionais):

• 1-2 semanas – 25 mg em dias alternados (ou 12,5 mg por dia);
• 3-4 semanas – 25 mg uma vez ao dia;
• Tratamento de manutenção – 100-200 mg por dia (uma vez ou dividido ao meio). A dose necessária é alcançada aumentando-a em 25-50 mg a cada 1-2 semanas.

Em combinação com carbamazepina, fenitoína, primidona, bem como fenobarbital ou outros indutores de enzimas hepáticas (valproato de sódio não é usado):

• 1-2 semanas – uma vez 50 mg por dia;
• 3-4 semanas – dividir a dose diária de 100 mg em 2 doses;
• Dose de manutenção - 200-400 mg por dia (em 2 doses), alcançada com aumento gradual de no máximo 100 mg a cada 1-2 semanas. Em alguns casos, foi necessária a utilização de uma dose diária de 700 mg.

Em combinação com outros medicamentos que não tenham efeito significativo (inibição/indução) nas enzimas hepáticas (valproato de sódio não é usado):

• 1-2 semanas – uma vez ao dia, 25 mg;
• 3-4 semanas – 50 mg uma vez ao dia;
• Tratamento de manutenção – 100-200 mg por dia (uma vez ou em 2 doses). O valor necessário deve ser alcançado aumentando gradualmente a dosagem em 50-100 mg após 1-2 semanas.

Esquema para eliminação de crises epilépticas em crianças de 2 a 12 anos.

Monoterapia para forma típica de convulsões menores:

• 1-2 semanas – 0,3 mg/kg por dia (dose única ou em 2 doses);
• 3-4 semanas – 0,6 mg/kg por dia (dose única ou 2 doses);
• Manutenção - 1-10 mg/kg por dia (uma ou duas vezes ao dia). O valor desejado pode ser obtido aumentando gradualmente a dose em 0,6 mg/kg a cada 1-2 semanas. Às vezes, os pacientes precisam de doses mais fortes. O máximo permitido por dia é 200 mg.

Em combinação com sal de sódio (sem referência a outros medicamentos adicionais):

• 1-2 semanas – por dia (dose única) 0,15 mg/kg;
• 3-4 semanas – uma vez ao dia (0,3 mg/kg);
• Tratamento de manutenção – 1-5 mg/kg por dia (uma ou duas vezes ao dia). Isso é alcançado aumentando gradualmente a dose em 0,3 mg/kg após 1 a 2 semanas. Não se pode tomar mais de 200 mg por dia.

Em combinação com fenobarbital, fenitoína, primidona e carbamazepina ou outros indutores de enzimas hepáticas (sem usar o sal de sódio):

• 1-2 semanas – administração do medicamento duas vezes ao dia na quantidade de 0,6 mg/kg;
• 3-4 semanas – 1,2 mg/kg por dia (duas vezes ao dia);
• Dosagem de manutenção – 5-15 mg/kg por dia (2 vezes ao dia). Este valor pode ser obtido aumentando gradualmente a dose em 1,2 mg/kg após 1-2 semanas. Não são permitidos mais de 400 mg do medicamento por dia.

Em combinação com outros medicamentos que não tenham efeito perceptível (por inibição/indução) nas enzimas hepáticas (sem sal de sódio):

• 1-2 semanas – dose única ou dupla de 0,3 mg/kg de medicamento por dia;
• 3-4 semanas – 0,6 mg/kg por dia (1-2 doses);
• Valor de manutenção – 1-10 mg/kg por dia (1-2 vezes ao dia). Pode ser obtido aumentando gradualmente a dose diária (após 1-2 semanas) em 0,6 mg/kg. Não são permitidos mais de 200 mg do medicamento por dia.

(Para pessoas que tomam anticonvulsivantes com interações desconhecidas com lamotrigina, é recomendado um regime de tratamento adequado para combinação com valproato.)

O seguinte esquema de escalonamento de dosagem de Lamotrina é recomendado para atingir uma dose diária estabilizadora durante o tratamento de adultos com transtorno bipolar.

Como agente adicional juntamente com inibidores de enzimas hepáticas, bem como com valproato:

• 1-2 semanas – 25 mg em dias alternados;
• 3-4 semanas – 25 mg diariamente (uma vez);
• 5ª semana – 50 mg ao dia (1-2 doses);
• Semana 6 (dosagem estabilizadora) – 100 mg (uma ou duas vezes ao dia). Máximo por dia – 200 mg.

Como medicamento adjuvante com indutores de enzimas hepáticas (sem combinação com valproatos e outros inibidores), como primidona, carbamazepina, fenitoína, bem como fenobarbital ou outros indutores dos processos de glucuronidação da lamotrigina:

• 1-2 semanas – uma vez ao dia, 50 mg;
• 3-4 semanas – 100 mg (em 2 doses) por dia;
• 5ª semana – 200 mg por dia (2 doses);
• Semana 6 (estabilização) – 300 mg por dia em 2 doses (semana 6), com possível aumento, se necessário, para 400 mg (semana 7), também administrados em 2 doses.

Para monoterapia ou em combinação com medicamentos que não tenham efeito significativo (indução ou inibição) na função das enzimas hepáticas:

• 1-2 semanas – 25 mg uma vez ao dia;
• 3-4 semanas – 50 mg (1-2 doses);
• 5ª semana – 100 mg por dia (uma vez ou em 2 doses);
• Semana 6 (estabilização) – 200 mg por dia (em uma dose ou dividida ao meio). Doses na faixa de 100 a 400 mg também foram observadas.

(Neste caso, o valor estabilizador pode mudar dependendo do efeito medicinal fornecido).

O tamanho da dosagem estabilizadora de medicamentos no tratamento de transtornos bipolares com subsequente descontinuação de anticonvulsivantes ou psicotrópicos usados adicionalmente.

Ao interromper posteriormente o uso de inibidores de enzimas hepáticas (por exemplo, valproatos):

• 1ª semana – aumentar o valor estabilizador em duas vezes, mas não mais que 100 mg por semana (por exemplo, aumentar de 100 para 200 mg por dia por semana);
• 2-3 semanas – manutenção deste valor (200 mg por dia; se necessário, a dose pode ser aumentada para 400 mg) com consumo em 2 doses.

Após a descontinuação subsequente de indutores de enzimas hepáticas (regimes dose-dependentes) – carbamazepina, primidona, bem como fenitoína com fenobarbital, etc.:

• Dosagem para a 1ª semana – 400 mg; 2ª semana – 300 mg; 3ª semana – 200 mg;
• Dosagem para a 1ª semana – 300 mg; 2ª semana – 225 mg; 3ª semana – 150 mg;
• Dosagem para a 1ª semana – 200 mg; 2ª semana – 150 mg; 3ª semana – 100 mg.

Com a retirada subsequente de outros medicamentos que não tenham efeito perceptível no processo de glucuronidação da substância ativa (supressão/indução):

• Durante todo o período de terapia (3 semanas), a dose diária de manutenção é de 200 mg (duas vezes ao dia). Este valor pode variar entre 100 e 400 mg.

Alterar a dose de um medicamento para pessoas com transtorno bipolar quando combinado com outros medicamentos.

Em combinação com inibidores de enzimas hepáticas (valproatos); a dosagem de lamotrigina é levada em consideração:

• valor de manutenção: 200 mg por dia; 1ª semana – 100 mg por dia; 2ª e a partir da 3ª semana – manutenção do valor estabelecido na 1ª semana (100 mg/dia);
• valor de manutenção 300 mg por dia; na 1ª semana – 150 mg por dia; na 2ª e a partir da 3ª semana mantém-se a dosagem da primeira semana (150 mg/dia);
• valor de manutenção: 400 mg por dia; na 1ª semana – 200 mg por dia; na 2ª e a partir da 3ª semana é necessário manter a dose da primeira semana (200 mg por dia).

Em combinação com indutores de enzimas hepáticas (carbamazepina, fenitoína, primidona, fenobarbital ou outros medicamentos desta categoria) sem o uso de valproatos; a dose de Lamotrin é levada em consideração:

• valor de manutenção: 200 mg por dia; na 1ª semana – 200 mg; na 2ª semana – 300 mg; a partir da 3ª semana – 400 mg;
• dose de manutenção: 150 mg/dia; na 1ª semana – 150 mg; na 2ª semana – 225 mg; a partir da 3ª semana – 300 mg;
• dose de manutenção: 100 mg/dia; na 1ª semana – 100 mg; na 2ª semana – 150 mg; a partir da 3ª semana – 200 mg.

Em combinação com medicamentos que não tenham efeito inibitório ou indutor significativo sobre as enzimas hepáticas:

• Durante todo o tratamento, a dosagem deve ser mantida em 200 mg por dia.

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Uso Lamotrina durante a gravidez

Dados pós-comercialização existentes de vários registros importantes de mais de 2.000 gestantes (1 trimestre) em monoterapia com lamotrigina demonstraram que não há aumento significativo na incidência de muitos defeitos congênitos. No entanto, também existem registros limitados que demonstraram uma alta incidência de fissuras orais isoladas.

Informações atuais de ensaios clínicos controlados não demonstram aumento do risco de desenvolvimento de fissuras orais em comparação com outros defeitos congênitos após o uso de lamotrigina. Se o tratamento com o medicamento não puder ser evitado, recomenda-se tomá-lo na menor dose eficaz.

Atualmente, há pouca informação sobre o uso de lamotrigina em combinação com outros medicamentos durante a gravidez, portanto não é possível determinar se essa substância afeta a probabilidade de defeitos congênitos associados a outros medicamentos.

Como outros medicamentos, a Lamotrina é prescrita para mulheres grávidas somente quando a probabilidade de um efeito benéfico para a mulher excede a possibilidade de reações negativas no feto.

Como a lamotrigina tem um efeito inibitório fraco sobre a di-hidrofolato redutase e pode reduzir os níveis de ácido fólico, teoricamente pode aumentar a probabilidade de desenvolver distúrbios no desenvolvimento embrionário. Portanto, é necessário considerar a necessidade de ingestão de ácido fólico durante o planejamento da gravidez ou em seus estágios iniciais.

Contra-indicações

As contraindicações incluem intolerância à lamotrigina ou a outras substâncias contidas no medicamento e também crianças menores de 2 anos de idade.

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Efeitos colaterais Lamotrina

Como resultado do uso do medicamento, os seguintes efeitos colaterais podem ocorrer:

• tecidos subcutâneos e pele: coceira, erupções cutâneas, síndromes de Lyell ou Stevens-Johnson;
• linfa e hematopoiese: pancitopenia, neutropenia, trombocitopenia ou leucopenia, agranulocitose, anemia (ou sua forma aplástica), bem como linfadenopatia;
• órgãos do sistema imunológico: inchaço da face, distúrbios da função hematopoiética ou hepática, síndrome de hipersensibilidade (também um estado de febre), falência de múltiplos órgãos e, além disso, síndrome DIC;
• transtornos mentais: sentimentos de agressividade ou irritabilidade, aparecimento de alucinações ou tiques, bem como confusão;
• Órgãos do sistema nervoso: tonturas e dores de cabeça, sensação de insônia ou sonolência, desenvolvimento de ataxia, tremor, nistagmo. Além disso, meningite serosa, perda de equilíbrio, agitação com sensação de ansiedade, distúrbios do movimento, paralisia motora exacerbada, síndromes extrapiramidais, aumento da frequência de convulsões e coreoatetose;
• órgãos visuais: desenvolvimento de conjuntivite ou diplopia, bem como aparecimento de um véu diante dos olhos;
• sistema digestivo: diarreia, vômito, boca seca e náusea;
• fígado: disfunção hepática, aumento dos testes de função hepática e insuficiência hepática;
• tecidos conjuntivos, bem como a estrutura dos ossos e músculos: desenvolvimento de artralgia ou aparecimento de sinais de LES;
• outros distúrbios: dor nas costas, aumento da fadiga.

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Overdose

Há informações sobre overdose aguda devido ao uso de drogas em quantidades que excedem o nível máximo permitido em 10 a 20 vezes (incluindo resultados fatais).

Os sintomas são dores de cabeça com tontura, nistagmo, vômitos, sensação de sonolência e desenvolvimento de ataxia. Além disso, há distúrbio de consciência, estado de coma, crises epilépticas graves e alargamento dos dentes dentro do complexo QRS (início de um atraso na condução dentro dos ventrículos cardíacos).

Para reduzir a absorção do fármaco, deve-se realizar lavagem gástrica e, em seguida, administrar enterosorbentes ao paciente. Após isso, é necessária hospitalização em unidade de terapia intensiva para a realização do tratamento de suporte e sintomático necessário.

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Interações com outras drogas

Foi revelado que a UDFGT é uma enzima envolvida no metabolismo da substância lamotrigina. Não há evidências confiáveis de que o componente ativo da Lamotrigina seja capaz de inibir ou estimular enzimas hepáticas oxidativas, envolvidas nos processos de metabolismo de fármacos, em limites clinicamente significativos. Há também uma baixa probabilidade de sua interação com fármacos, cujo metabolismo é realizado com a ajuda das enzimas da hemoproteína 450. Ao mesmo tempo, a lamotrigina é capaz de induzir independentemente seu próprio metabolismo, embora esse efeito seja bastante fraco e não tenha significância clínica perceptível.

Combinação com anticonvulsivantes.

O valproato, que inibe significativamente as enzimas hepáticas microssomais, inibe o metabolismo da lamotrigina e também prolonga sua meia-vida em aproximadamente duas vezes.

Anticonvulsivantes como primidona, fenobarbital e carbamazepina com fenitoína, que induzem enzimas hepáticas microssomais, aumentam a taxa de metabolismo da lamotrigina.

Há informações sobre o desenvolvimento de reações negativas do sistema nervoso central, incluindo diplopia, náusea, tontura, ataxia e visão turva, quando o medicamento é combinado com carbamazepina. Após a redução da dose desta última, os sintomas do distúrbio geralmente desaparecem. Um efeito semelhante foi observado ao testar uma combinação de Lamotrin com oxcarbazepina (um medicamento que não induz nem inibe enzimas hepáticas), embora, de acordo com as informações disponíveis, nenhum dos dois tenha qualquer efeito sobre o metabolismo do outro.

Anticonvulsivantes como levetiracetam, zonisamida com gabapentina, e também felbamato com tomiramato e preagabalina, que não têm efeito indutor ou depressor sobre as enzimas hepáticas, não afetam as propriedades farmacocinéticas da lamotrigina. Esta, por sua vez, não afeta as características farmacocinéticas da pregabalina com levetiracetam. Quando combinados com lamotrigina, os indicadores de topiramato aumentam (em 15%).

Embora existam relatos de alterações nos níveis plasmáticos de outros anticonvulsivantes, as informações fornecidas pelos testes demonstram que a lamotrigina não afeta os níveis plasmáticos de anticonvulsivantes concomitantes. Testes in vitro demonstraram que a substância ativa da lamotrina não afeta a síntese de outros anticonvulsivantes com proteínas plasmáticas.

Combinação com outras drogas psicotrópicas.

Interações com substâncias que não induzem ou inibem enzimas hepáticas (como aripiprazol, olanzapina e bupropiona com lítio).

No tratamento do transtorno bipolar, a combinação de lamotrigina com aripiprazol resultou em uma redução nos valores de pico e AUC (cerca de 10%) da primeira. No entanto, não se espera que tal efeito tenha um efeito clínico significativo.

O uso concomitante com olanzapina reduz o nível de pico e a AUC da lamotrigina em 20% e 24% (valor médio), respectivamente. Um efeito dessa magnitude é muito raro na prática clínica. A lamotrigina não afeta as propriedades farmacocinéticas da olanzapina.

Com a administração oral repetida de bupropiona, não é observado nenhum efeito medicinal perceptível nas propriedades da lamotrigina, apenas um ligeiro aumento nos níveis de glicuronídeo de lamotrigina é possível.

No caso de combinação da substância ativa com gluconato de lítio, as propriedades deste último permanecem inalteradas.

Doses orais múltiplas de lamotrigina não apresentam efeito clínico significativo sobre o desempenho da risperidona. O uso concomitante desses medicamentos pode causar sonolência.

Testes in vitro mostraram que a formação do principal produto de degradação do componente ativo do medicamento – N-glicuronídeo – é apenas ligeiramente afetada por substâncias como bupropiona, fluoxetina, amitriptilina, bem como haloperidol com lorazepam.

Um estudo dos processos de metabolismo do bufuralol em microssomas hepáticos revelou que a lamotrigina não reduz a taxa de depuração de fármacos metabolizados principalmente com a participação do elemento CYP 2D6. Testes in vitro sugerem que substâncias como fenelzina, trazodona, bem como sertralina com risperidona e clozapina não afetam a taxa de depuração da lamotrigina.

Combinação com contracepção hormonal.

Há informações de que o etinilestradiol (dose de 30 mcg) e o levonorgestrel (dose de 150 mcg), usados em combinação, causam uma indução pronunciada das enzimas hepáticas e são capazes de aproximadamente dobrar a excreção de lamotrigina. Devido a isso, a taxa desta última diminui e, com um intervalo semanal no uso de anticoncepcionais, começa a aumentar novamente (temporária e gradualmente).

Em combinação com contraceptivos orais, a lamotrigina não afeta os níveis de etinilestradiol e reduz ligeiramente os níveis plasmáticos de levonorgestrel. Não há informações sobre como essas alterações afetam o processo de ovulação.

Combinação com outros medicamentos.

Medicamentos que induzem significativamente as enzimas hepáticas (como rifampicina e também lopinavir com ritonavir, bem como atazanavir com ritonavir).

Em combinação com a rifampicina, as taxas de excreção aumentam e a meia-vida da lamotrigina diminui, pois há uma indução de enzimas hepáticas responsáveis pelo processo de glicuronidação.

Lopinavir com ritonavir reduz aproximadamente pela metade os níveis plasmáticos de lamotrigina devido à indução da glicuronidação.

Pessoas tomando lopinavir com ritonavir e rifampicina devem usar um regime apropriado para administração concomitante de lamotrigina com medicamentos indutores de glicuronidação apropriados.

A combinação com atazanavir e ritonavir (nas doses de 300 e 100 mg) reduz o nível máximo e a AUC da lamotrigina no plasma (dosagem de 100 mg) em 6% e 32% (em média), respectivamente.

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Condições de armazenamento

O medicamento é armazenado em condições normais para medicamentos, fora do alcance de crianças. A temperatura não deve ser superior a 25 °C.

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Validade

O Lamotrin pode ser usado por 3 anos a partir da data de liberação do medicamento.

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