Imuran

Imuran é um medicamento imunossupressor cujo ingrediente ativo é azatioprina.

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Indicações Imurana

É usado em combinação com corticosteroides ou outros medicamentos com ação imunossupressora - como meio de prevenir o desenvolvimento de rejeição no corpo após o transplante de órgãos individuais (coração, rins ou fígado) e, além disso - para reduzir a necessidade da presença de corticosteroides no corpo após o transplante renal.

Como medicamento monoterapêutico ou em combinação com GCS ou outros medicamentos, é frequentemente usado para tratar as seguintes doenças:

• artrite reumatoide em forma grave;
• SKV;
• polimiosite com dermatomiosite;
• hepatite autoimune ativa na fase crônica de desenvolvimento;
• pênfigo vulgar;
• poliarterite nodosa;
• forma hemolítica de anemia de origem autoimune;
• PTI crônica refratária;
• esclerose múltipla em forma recorrente.

Forma de liberação

Disponível em comprimidos, na quantidade de 25 unidades, acondicionados em blister. Dentro da caixa, há 4 blisters.

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Farmacodinâmica

A azatioprina é um derivado do 6-MP, que não possui atividade, mas atua como um antagonista da purina. Para o processo de imunossupressão, requer absorção celular e subsequente anabolismo intracelular com a formação de elementos NTG no processo. Esses componentes, juntamente com outros produtos de degradação (por exemplo, ribonucleotídeos do 6-MP), inibem a ligação de novo da purina, bem como a transformação mútua dos nucleotídeos da purina. Além disso, os NTG são incorporados aos ácidos nucleicos, o que ajuda a potencializar as propriedades imunossupressoras dos comprimidos.

Outros possíveis mecanismos de ação incluem a supressão da maioria das vias biossintéticas dentro dos ácidos nucleicos, resultando em um atraso na proliferação celular (daquelas células que participam da amplificação e determinação das respostas imunes).

Levando em conta esse mecanismo de ação, o efeito medicinal da ingestão de comprimidos se desenvolve após várias semanas ou até meses.

Não foi possível determinar definitivamente como o metilnitroimidazol (um produto de degradação da azatioprina, não do 6-MP) atua. Mas, em alguns sistemas, ele tem um efeito mais forte sobre a atividade da substância azatioprina do que o elemento 6-MP.

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Farmacocinética

Os níveis plasmáticos de 6-MP e azatioprina não se correlacionam claramente com a eficácia ou toxicidade do medicamento.

Absorção.

A azatioprina é absorvida de forma variável e incompleta. A biodisponibilidade média do elemento 6-MP ao tomar 50 mg do medicamento é de 47% (variação de 27 a 80%). O volume de absorção é uniforme em todo o trato gastrointestinal (incluindo o estômago, o ceco e o intestino delgado). No entanto, o volume de absorção de 6-MP após a administração de azatioprina é variável, podendo diferir em diferentes locais de absorção. Nesse caso, a absorção será maior no intestino delgado, moderada no estômago e menor no ceco.

Embora não tenham sido realizados testes de interação alimentar durante o uso de azatioprina, foram realizados estudos sobre os parâmetros farmacocinéticos do 6-MP, que estão relacionados à azatioprina. A biodisponibilidade relativa média do elemento 6-MP é reduzida em aproximadamente 26% após a ingestão de leite ou alimentos, em comparação com a ausência de alimentos à noite. A instabilidade do elemento 6-MP no leite deve-se à xantina oxidase (a degradação de 30% ocorre em meia hora). Os comprimidos devem ser tomados pelo menos 60 minutos antes ou 3 horas após a ingestão de leite/alimentos.

Distribuição.

O valor de equilíbrio do volume de distribuição do fármaco é desconhecido. Seu valor médio de equilíbrio (± probabilidade do desvio padrão) para o elemento 6-MP é de 0,9 ± 0,8 l/kg, embora esse valor possa estar subestimado, pois o componente 6-MP é distribuído não exclusivamente no fígado, mas por todo o corpo.

Ao tomar o medicamento por via oral ou por injeção intravenosa, as concentrações do componente 6-MP no líquido cefalorraquidiano são muito baixas ou até mesmo insignificantes.

Processos metabólicos.

A azatioprina é rapidamente degradada pela substância GST in vivo, convertendo-se em 6-MP e metilnitroimidazol. O elemento 6-MP penetra rapidamente na membrana celular e, passando por vias multiníveis, sofre extenso metabolismo com conversão em produtos de decaimento ativos e inativos (observe que nenhuma enzima isolada é considerada predominante). Devido ao metabolismo complexo, a inibição de uma única enzima não pode explicar todos os casos existentes de efeitos fracos ou mielossupressão intensa.

Na maioria das vezes, as enzimas responsáveis pelo metabolismo da substância 6-MP ou de seus produtos de decaimento subsequentes são: TPMT com xantina oxidase, bem como GPRT e IMPDH. Outras enzimas que participam dos processos de formação de produtos de decaimento ativos e inativos são a GMPS, que promove a formação de NTG, e a ITPase.

O componente azatioprina também é metabolizado pela aldeído oxidase para formar a unidade 8-hidroxiazatioprina, que pode ter atividade medicinal. No entanto, existem muitos produtos de degradação inativos que são formados por outras vias.

Há evidências de que o polimorfismo genético (genes que codificam diferentes sistemas enzimáticos envolvidos no metabolismo da substância ativa do medicamento) pode prever efeitos colaterais do uso de comprimidos.

Excreção.

Quando 100 mg ^{de 35} S-azatioprina foram administrados, aproximadamente 50% da radioatividade foi excretada na urina e outros 12% nas fezes após 24 horas. Na urina, o principal constituinte é frequentemente o produto de degradação oxidado e inativo do ácido tiourico. Menos de 2% da substância é excretada na urina como 6-MP ou azatioprina. A azatioprina tem uma alta taxa de excreção, com uma depuração total superior a 3 L/min em voluntários. Não há dados sobre a depuração renal ou a meia-vida do componente. A depuração renal e a meia-vida do 6-MP são de 191 mL/min/m² ^e 0,9 hora, respectivamente.

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Dosagem e administração

Os comprimidos são tomados pelo menos 20 minutos antes das refeições ou após 3 horas (isso também inclui beber leite).

Dosagens para adultos em caso de transplante de órgãos.

Levando em consideração o regime de imunossupressão, no primeiro dia de terapia é permitido tomar até 5 mg/kg por dia em 2 a 3 doses. A dosagem de manutenção é de 1 a 4 mg/kg/dia e é prescrita levando em consideração a tolerância hematológica do organismo, bem como o quadro clínico do paciente.

Os resultados dos testes mostram que o tratamento com Imuran deve ser de longo prazo, sem nenhum prazo específico, mesmo quando se toma o medicamento em pequenas doses, porque há risco de rejeição do órgão transplantado.

Dosagens para o tratamento da esclerose múltipla.

Para esclerose múltipla intermitente (tipo recidivante), recomenda-se tomar 2-3 mg/kg/dia em 2-3 doses. Para que o tratamento seja eficaz, pode ser necessário tomar o medicamento por mais de 12 meses. É possível começar a monitorar a progressão da patologia após 2 anos do tratamento.

Dosagens para outras patologias.

A dosagem inicial padrão é de 1-3 mg/kg/dia, mas deve ser ajustada com base na resposta clínica (que ocorre após várias semanas ou meses de terapia) e na tolerância hematológica.

Após o desenvolvimento do efeito do medicamento, é necessário reduzir a dose de manutenção para as doses mínimas de manutenção. Se após 3 meses de tratamento não houver melhora, é necessário decidir sobre a conveniência do uso do medicamento.

A dose de manutenção do medicamento varia de 1 a 3 mg/kg/dia. Uma dose mais precisa depende da resposta individual do paciente, bem como de sua condição e tolerância hematológica.

Crianças.

As dosagens para crianças para prevenir a rejeição após o transplante de órgãos não são diferentes daquelas para adultos.

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Uso Imurana durante a gravidez

Em transplantes renais em pessoas com insuficiência renal, em combinação com Imuran, observa-se um aumento na fertilidade tanto em mulheres quanto em homens.

É proibido prescrever comprimidos para mulheres grávidas sem antes avaliar a relação benefício/risco de seu uso.

Não há informações inequívocas sobre a teratogenicidade do medicamento em humanos. Testes em animais mostram que o uso do medicamento durante a organogênese causa o desenvolvimento de anomalias congênitas de gravidade variável. Assim como no caso de outros medicamentos citotóxicos, durante o período de uso do medicamento por um dos parceiros sexuais, ambos devem usar métodos contraceptivos de alta qualidade.

Há relatos de partos prematuros e bebês com baixo peso ao nascer quando uma mulher tomou o medicamento durante a gravidez, especialmente quando combinado com corticoides anabolizantes. Além disso, há relatos de abortos espontâneos após o uso de Imuran, tanto pela mãe quanto pelo pai.

Também foi descoberta uma transferência significativa do componente ativo com seus produtos de decomposição da mãe para o filho através da placenta.

Alguns bebês cujas mães usaram o medicamento durante a gravidez desenvolveram trombocitopenia e leucopenia. Portanto, é necessário monitorar cuidadosamente os hemogramas das gestantes.

Se possível, é necessário evitar tomar os comprimidos durante a gravidez, pois o medicamento pode ter um efeito negativo no feto. Também é proibido prescrevê-lo a gestantes com artrite reumatoide. Ao decidir tomar o medicamento durante a gravidez ou em caso de concepção já durante o tratamento, é necessário alertar imediatamente a paciente sobre o alto risco para a criança.

As mães que amamentam devem estar cientes de que, após tomar o medicamento, o elemento 6-MP passa para o leite materno. Portanto, recomenda-se interromper a amamentação enquanto estiver tomando o medicamento.

Contra-indicações

As contraindicações incluem: hipersensibilidade ao 6-MP, bem como à azatioprina e a outros componentes do medicamento. O medicamento também não deve ser prescrito a crianças com esclerose múltipla.

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Efeitos colaterais Imurana

Tomar comprimidos pode provocar o desenvolvimento de certos efeitos colaterais:

• Complicações de tipo invasivo ou infeccioso: frequentemente, após transplante de órgãos, tratados com Imuran em combinação com outros imunossupressores, desenvolvem infecções de origem fúngica, viral ou bacteriana. Às vezes, a sensibilidade dos pacientes a bactérias e vírus com fungos aumenta (isso inclui infecções graves e distúrbios atípicos causados pelo vírus da varicela, herpes zoster e outras cepas infecciosas). Encefalopatia subcortical de tipo progressivo associada ao vírus JC foi observada isoladamente;
• Tumores malignos e benignos (incluindo pólipos com cistos): Raramente, ocorrem tumores, incluindo melanoma (e outros tipos de câncer de pele), LNH, sarcomas (incluindo Kaposi e outros tipos), câncer cervical, bem como leucemia mieloide aguda e mielodisplasia. A probabilidade de desenvolver LNH e outros tumores malignos (principalmente câncer de pele), câncer cervical ou sarcoma aumenta em pessoas tratadas com imunossupressores, especialmente após transplante de órgãos. Portanto, o tratamento deve ser realizado nas doses mínimas eficazes. A maior probabilidade de desenvolver LNH em pessoas com artrite reumatoide que estão tomando imunossupressores está provavelmente associada à própria doença;
• Circulação linfática e sistêmica: leucopenia ou supressão da função da medula óssea é frequentemente observada. Trombocitopenia se desenvolve com bastante frequência. Às vezes, anemia se desenvolve. Pancitopenia, anemia megaloblástica ou aplástica, bem como agranulocitose e hipoplasia eritroide ocorrem raramente. Esses distúrbios são especialmente característicos de indivíduos com tendência a desenvolver mielotoxicidade - por exemplo, em pessoas com deficiência do elemento TPMT e, além disso, com insuficiência renal/hepática. Além disso, tais distúrbios podem se desenvolver em pessoas que, quando combinadas com alopurinol, não reduziram a dosagem de Imuran. Durante o tratamento, também foram detectados um aumento tratável no volume de glóbulos vermelhos (dependendo da dose) e um aumento no conteúdo de hemoglobina dentro dos glóbulos vermelhos. Ao mesmo tempo, foram observadas alterações megaloblásticas na função da medula óssea, embora distúrbios graves se desenvolvam muito raramente;
• Distúrbios imunológicos: às vezes ocorrem reações de intolerância. A NET ou síndrome de Stevens-Johnson aparecem isoladamente. A ingestão periódica dos comprimidos causa o desenvolvimento de manifestações clínicas individuais que são sintomas de hipersensibilidade. Entre elas estão vômitos, calafrios, tontura, diarreia, sensação de mal-estar geral, náusea, erupções cutâneas, febre, vasculite com exantema, bem como artralgia com mialgia, distúrbios funcionais renais/hepáticos, diminuição da pressão arterial e colestase. Muitas vezes, após o uso repetido do medicamento, esses efeitos colaterais reaparecem. Muitas vezes, a interrupção imediata do medicamento e (se necessário) medidas de tratamento de suporte ajudaram o paciente a se recuperar. Com o desenvolvimento de outras alterações significativas no corpo, houve relatos isolados de morte. Se o paciente desenvolver intolerância, é necessário avaliar cuidadosamente a conveniência de continuar o tratamento;
• lesões na área pulmonar, bem como no esterno: o desenvolvimento de pneumonite curável é notado esporadicamente;
• Lesões do trato gastrointestinal: náuseas ocorrem com frequência (este distúrbio pode ser evitado tomando o medicamento após as refeições). Às vezes, desenvolve-se pancreatite. Diverticulite ou colite são observadas esporadicamente, bem como perfuração intestinal após transplante de órgãos e diarreia grave em pessoas com inflamação intestinal;
• Disfunção hepatobiliar: às vezes, pode ocorrer disfunção hepática ou colestase, provavelmente relacionada à hipersensibilidade (se esses distúrbios ocorrerem, a condição geralmente se normaliza após a suspensão do medicamento). Raramente, desenvolvem-se danos hepáticos com risco de vida (com o uso crônico do medicamento, especialmente após transplante de órgãos). Os exames histológicos mostram púrpura hepática, dilatação sinusoidal e também trombose e hiperplasia nodular do tipo regenerativa. Houve casos em que a descontinuação do Imuran causou melhora transitória ou estável das manifestações histológicas no fígado. As propriedades hepatotóxicas manifestam-se na forma de aumento da bilirrubina, fosfatase alcalina e transaminases séricas.
• Danos à camada subcutânea e à pele: alopecia aparece ocasionalmente. Muitas vezes, esse distúrbio desaparece por conta própria, mesmo com a continuação do tratamento. Não foi possível encontrar uma relação de 100% entre o uso de medicamentos e o desenvolvimento de alopecia;
• outros distúrbios e manifestações: desenvolvimento de arritmia, meningite, ocorrência de dores de cabeça ou parestesia, ocorrência de lesões nos lábios e na boca, agravamento de doenças como dermatomiosite ou miastenia gravis, bem como distúrbios do paladar ou dos receptores olfativos.

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Overdose

Entre as manifestações de uma overdose: a ocorrência de úlceras na garganta, bem como sangramento com hematomas e infecções - estes são os principais sinais de intoxicação pela droga, que se desenvolvem devido à supressão da função da medula óssea. O efeito máximo ocorre após 9 a 14 dias. Tais sintomas ocorrem com mais frequência em casos de intoxicação crônica do que em casos de intoxicação aguda. Há informações sobre uma vítima que tomou uma dose única de 7,5 g da droga. O resultado foi vômito imediato com náusea e diarreia. Posteriormente, desenvolveram-se leucopenia e disfunção hepática. Não houve complicações durante a recuperação.

Como o medicamento não possui antídoto, é necessário monitorar de perto os hemogramas, bem como realizar procedimentos gerais de suporte. Medidas ativas, como o uso de carvão ativado, podem ser ineficazes se não forem tomadas dentro de 1 hora após o envenenamento.

O tratamento de suporte é realizado de acordo com a condição da vítima e as recomendações nacionais para terapia em casos de intoxicação.

Não há informações sobre a eficácia da diálise no tratamento de intoxicação por medicamentos, mas sabe-se que a azatioprina é parcialmente dialisável.

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Interações com outras drogas

Vacinas.

As propriedades imunossupressoras do medicamento podem ter um efeito atípico e potencialmente negativo na atividade de vacinas vivas e, portanto, a vacinação de pessoas que estão sendo tratadas com Imuran é proibida.

Pode ocorrer uma reação leve a vacinas não vivas - isso foi observado com a vacina contra hepatite B quando ela foi injetada em pessoas tratadas com uma combinação do medicamento e corticosteroides.

Os resultados de um pequeno ensaio clínico mostraram que, ao tomar doses medicinais padrão do medicamento, não há comprometimento da resposta do corpo à injeção de uma vacina pneumocócica polivalente (com base na avaliação dos valores médios de anticorpos específicos do tipo anticapsular).

Combinações do medicamento com outros medicamentos.

Ribavirina.

A ribavirina inibe a enzima IMPDH, o que resulta na diminuição da quantidade de 6-TGN ativo produzido. Durante o uso combinado de Imuran com este medicamento, observou-se o desenvolvimento de mielossupressão grave. Portanto, a combinação desses medicamentos é proibida.

Mielossupressores com citostáticos.

Recomenda-se evitar o uso combinado de medicamentos com medicamentos que tenham propriedades mielossupressoras (por exemplo, penicilamina), bem como com citostáticos. Há informações sobre o desenvolvimento de distúrbios hematológicos graves ao usar o medicamento com cotrimoxazol.

Há também evidências da possível ocorrência de anormalidades hematológicas durante o uso combinado de azatioprina com inibidores da ECA.

Também é possível esperar potencialização das propriedades mielossupressoras da indometacina com cimetidina em caso de administração combinada com Imuran.

Alopurinol com tiopurinol e oxipurinol.

A atividade da xantina oxidase é inibida pelas substâncias mencionadas, resultando em uma diminuição na taxa de conversão do ácido 6-tioinosínico bioativo em ácido 6-tiúrico, que não possui atividade biológica. Portanto, ao combinar os medicamentos mencionados com azatioprina ou 6-MP, a dosagem deste último deve ser reduzida em 25%.

Aminossalicilatos.

Há evidências de que derivados de aminosalicilato in vitro, bem como in vivo (como meslazina com olsalazina ou sulfossalazina), inibem a enzima TPMT. Por isso, quando combinados com esses componentes, é necessário considerar a possível necessidade de redução da dose de Imuran.

Metotrexato.

A administração oral de 20 mg/m² ^aumentou os níveis urinários médios de 6-MP em aproximadamente 31%, e a injeção intravenosa de metotrexato a 2 ou 5 g/m² ^aumentou esses valores em 69% e 93%, respectivamente. Portanto, ao usar azatioprina em combinação com metotrexato em altas doses, é necessário ajustar a dose do medicamento para manter a contagem de leucócitos necessária no sangue.

O efeito do medicamento sobre outros medicamentos.

Anticoagulantes.

Há informações sobre a supressão do efeito anticoagulante do acenocumarol e da varfarina quando combinados com azatioprina. Isso pode exigir o uso de anticoagulantes em doses mais altas. Nesse sentido, ao combinar esses medicamentos, é necessário monitorar cuidadosamente os resultados dos testes de coagulação.

Condições de armazenamento

Imuran é mantido fora do alcance de crianças, em temperatura não superior a 25°C.

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Instruções Especiais

Avaliações

O Imuran recebeu avaliações bastante variadas. Há pacientes que tomaram o medicamento para tratar doenças autoimunes e ficaram completamente satisfeitos com o efeito. Eles também notaram a ausência de reações adversas graves (em comparação com o uso de agentes hormonais). Mas há também outro grupo de pacientes que não se beneficiaram em nada com o medicamento, tendo, por isso, passado a usar outros medicamentos.

Vale ressaltar que o Imuran é indicado para o tratamento de doenças bastante graves, portanto, só pode ser prescrito por um especialista qualificado com experiência no tratamento dessas doenças. Nesse sentido, a automedicação com este medicamento é estritamente proibida. Antes de prescrever o medicamento, você deve passar por um exame completo, com base no qual o médico determinará a adequação do uso do medicamento.

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Validade

O Imuran pode ser usado por um período de 5 anos a partir da data de liberação do medicamento.

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