Hipnóticos intravenosos não barbitúricos

O grupo dos chamados anestésicos não barbitúricos inclui fármacos com estrutura química heterogênea e que diferem em diversas propriedades (propofol, etomidato, oxibato de sódio, cetamina). Todos esses fármacos têm em comum a capacidade de induzir um estado hipnótico e a possibilidade de administração intravenosa.

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Coloque em terapia

Os hipnóticos intravenosos não barbitúricos são usados principalmente para indução, manutenção da anestesia e sedação, alguns também para pré-medicação.

Na anestesiologia moderna, os únicos concorrentes desse grupo de fármacos como indutores da anestesia são os barbitúricos. Devido à sua alta solubilidade em gorduras e ao pequeno tamanho das moléculas, os hipnóticos intravenosos penetram rapidamente na BHE e induzem o sono em um ciclo antebraço-cérebro. Uma exceção é o oxibato de sódio, cujo efeito se desenvolve lentamente. A indução pode ser acelerada pela prescrição de benzodiazepínicos como pré-medicação, adicionando doses subnarcóticas de barbitúricos e ácido glutâmico. Em pediatria, o oxibato de sódio pode ser prescrito por via oral ou retal como pré-medicação. Também pode ser usado em cesáreas.

Todos os hipnóticos intravenosos podem ser usados com sucesso para coindução de anestesia.

Nos últimos anos, houve tentativas de reduzir ainda mais a probabilidade de efeitos adversos dos hipnóticos intravenosos. Uma maneira é substituir o solvente do medicamento. Um passo importante na prevenção da contaminação ao usar propofol foi a adição de um antisséptico - etilenodiaminotetraacetato (EDTA) na concentração de 0,005%. A incidência de complicações infecciosas perigosas com o uso desse conservante diminuiu significativamente, o que serviu de base para a criação de uma nova forma farmacêutica de propofol (ainda não registrada na Rússia). O efeito bacteriostático do conservante está associado à formação de quelatos com íons divalentes de cálcio e magnésio, responsáveis pela estabilidade e replicação da célula microbiana. O perfil farmacocinético do propofol não se altera. Além disso, verificou-se que o EDTA se liga aos íons zinco, ferro e cobre e aumenta sua excreção na urina, o que limita a possibilidade de implementação de mecanismos de radicais livres e uma resposta inflamatória sistêmica.

O uso de emulsões lipídicas como solventes para diazepam, propofol e etomidato permitiu minimizar a probabilidade do efeito irritante dos medicamentos mencionados nas paredes venosas, sem alterar a farmacocinética e a farmacodinâmica. Isso se deve ao uso na emulsão não apenas de triglicerídeos de cadeia longa, mas também de triglicerídeos de cadeia média, que dissolvem melhor a substância ativa e reduzem sua "fração livre" responsável pela irritação venosa.

Ao utilizar uma emulsão lipídica para dissolver o etomidato, as reações de excitação e a probabilidade de hemólise do propilenoglicol também são menos comuns. Além disso, a probabilidade de alterações no espectro lipídico sanguíneo devido à introdução de triglicerídeos é reduzida. No entanto, ao utilizar todos os medicamentos que contêm lipídios, é necessário observar rigorosamente as regras de assepsia. Tentativas de criar solventes isentos de gordura para o propofol (por exemplo, ciclodextrinas) continuam.

Outra maneira de reduzir a frequência de reações adversas é isolar o isômero ativo da mistura racêmica. Semelhante aos barbitúricos e ao etomidato, a molécula de cetamina possui um centro quiral assimétrico, o que possibilita a existência de dois isômeros ópticos ou enantiômeros – S-(+) e R-(-). Eles diferem significativamente nas propriedades farmacológicas, o que confirma sua interação com receptores específicos. O enantiômero 5-(+) demonstrou ter maior afinidade pelos receptores NMDA e opioides.

A mais amplamente utilizada é uma mistura racêmica dos dois isômeros em quantidades equivalentes. Recentemente, diversos países disponibilizaram o enantiômero S puro da cetamina, que se distingue por, em quantidades equivalentes, causar analgesia mais pronunciada, apresentar metabolismo e eliminação mais rápidos e uma probabilidade ligeiramente menor de reações mentais indesejáveis na recuperação. A depuração da cetamina S-(+) pura é maior do que a da cetamina racêmica.

Apesar da dose administrada ser metade da dose recomendada (potência equianestésica), o isômero S-(+) apresenta efeitos colaterais semelhantes na circulação sanguínea. Seu alto custo é um grande obstáculo à sua ampla utilização.

O propofol, disponível em solução a 2%, é adequado para fins de sedação. Seu uso é acompanhado por menor carga metabólica (devido à menor quantidade de lipídios) e hídrica do que a solução tradicional a 1%.

Mecanismo de ação e efeitos farmacológicos

O mecanismo exato de ação dos hipnóticos intravenosos não é totalmente claro. Mas a maioria dos dados indica que eles atuam em várias partes do SNC. As principais hipóteses estão relacionadas à ativação de fatores inibitórios (receptores GABAA) ou ao bloqueio de fatores ativadores (subtipo n-metil-b-aspartato (NMDA) do receptor de glutamato seletivo para cátions) do SNC.

Todos os anestésicos (inalados e não inalatórios) também são geralmente avaliados por sua capacidade de proteger o cérebro da hipóxia. No contexto de acidente vascular cerebral isquêmico agudo, o propofol demonstra um efeito cerebroprotetor comparável ao do halotano ou do tiopental sódico. Talvez os neurônios sejam protegidos devido à estabilização das concentrações de ATP e eletrólitos. No entanto, as boas propriedades neuroprotetoras do propofol e do etomidato não são confirmadas por todos os pesquisadores. Há dados sobre sua fraca proteção antiisquêmica das estruturas do tronco encefálico. O único fato indiscutível é que o propofol e o etomidato, assim como os barbitúricos, reduzem a MC e a PMO2. Mas as propriedades neuroprotetoras do antagonista desses receptores, a cetamina, não foram comprovadas na clínica. Além disso, ele (como outros antagonistas dos receptores NMDA) pode apresentar um efeito neurotóxico.

Farmacocinética

A principal característica da farmacocinética dos hipnóticos intravenosos é a ausência de dependência entre a dose administrada, sua concentração sanguínea e a intensidade do efeito terapêutico. Na prática, isso se manifesta em uma variabilidade significativa (de até 2 a 5 vezes) na necessidade individual de medicamentos e na baixa previsibilidade do efeito, o que dificulta a seleção das doses.

A farmacocinética dos hipnóticos intravenosos é influenciada por vários fatores.

• pH. A maioria dos hipnóticos intravenosos são bases fracas ou ácidos fracos. No plasma sanguíneo e nos tecidos corporais, eles existem nas formas ionizada e não ionizada, em uma proporção que depende de seu pKa e do pH do ambiente. Na forma não ionizada, os fármacos se ligam mais facilmente às proteínas plasmáticas e penetram nas barreiras teciduais, particularmente no cérebro, o que reduz sua disponibilidade para o metabolismo subsequente. Alterações no pH plasmático têm um efeito ambíguo na cinética dos fármacos. Assim, a acidose aumenta o grau de ionização das bases dos fármacos e reduz sua penetração no tecido cerebral. Ao contrário, a ionização de fármacos mais ácidos em condições acidificantes diminui, o que facilita sua maior penetração no sistema nervoso central.
• Ligação a proteínas. Fármacos que são bases fracas ligam-se à albumina, à alfa-glicoproteína ácida e às lipoproteínas, o que limita o acesso do fármaco aos seus receptores. Exemplos de alta ligação às proteínas plasmáticas são propofol e pregnanolona (até 98%). Apenas metade ou menos desses fármacos ligam-se à albumina plasmática, e o restante, principalmente, à alfa-glicoproteína ácida. Em condições como doenças inflamatórias, infarto do miocárdio, insuficiência renal, câncer avançado, cirurgia recente e artrite reumatoide, pode ocorrer um aumento no conteúdo de alfa-glicoproteína ácida e um aumento na ligação ao fármaco. Um aumento na fração ligada do fármaco leva à diminuição do seu volume de distribuição e, simultaneamente, à diminuição da depuração, de modo que o T1/2P pode permanecer inalterado. A gravidez e o uso de anticoncepcionais orais, por outro lado, podem reduzir o conteúdo de alfa-glicoproteína ácida. A diluição das proteínas plasmáticas aumenta a fração livre do fármaco.
• Dose. Hipnóticos intravenosos em doses clinicamente aceitáveis são geralmente eliminados por cinética de primeira ordem (dependendo da concentração do fármaco). No entanto, doses repetidas ou infusão prolongada podem alterar significativamente a farmacocinética. O T1/2p é o que menos se altera durante a infusão prolongada de etomidato e propofol. Se, após uma única administração, as concentrações do fármaco no sangue e no cérebro diminuem rapidamente devido à redistribuição nos tecidos e a duração da ação é determinada pela taxa de redistribuição do hipnótico, então, com a introdução de doses altas ou repetidas, as concentrações plasmáticas do fármaco permanecem em um nível clinicamente significativo mesmo após a redistribuição. Nesse caso, a duração da ação é determinada pela taxa de eliminação do fármaco do organismo, o que requer um tempo maior.
• Idade. Com a idade, a farmacocinética do fármaco torna-se suscetível à influência de vários fatores, como aumento do tecido adiposo, diminuição da ligação proteica, diminuição do fluxo sanguíneo hepático e da atividade das enzimas hepáticas. Em neonatos, a depuração do fármaco é reduzida e o T1/2beta é prolongado devido à diminuição do fluxo sanguíneo hepático e ao subdesenvolvimento das enzimas hepáticas. O aumento dos efeitos pode ser devido ao desenvolvimento deficiente da barreira hematoencefálica (BHE) e à melhor passagem do fármaco para o cérebro. Baixos níveis de alfa2-glicoproteína ácida em neonatos e lactentes também levam ao aumento dos efeitos dos anestésicos, aumento do volume de distribuição e eliminação mais lenta.
• Fluxo sanguíneo hepático. O fluxo sanguíneo hepático é normalmente de aproximadamente 20 ml/kg/min. Medicamentos com baixa depuração (abaixo de 10 ml/kg/min), como tiopental sódico, diazepam e lorazepam, tendem a ser menos afetados por alterações no fluxo sanguíneo hepático. Hipnóticos com depuração próxima à do fluxo sanguíneo hepático, como propofol e etomidato, são sensíveis à diminuição do fluxo sanguíneo hepático. Cirurgias abdominais de grande porte podem reduzir o fluxo sanguíneo hepático e diminuir a depuração do fármaco, prolongando seu T1/2 beta. A maioria dos hipnóticos pode causar hipotensão dose-dependente, o que também pode contribuir para a diminuição do fluxo sanguíneo hepático.
• A doença hepática pode alterar a farmacocinética por vários mecanismos. A doença hepática pode diminuir os níveis de proteína plasmática e aumentar a água corporal total. A hepatite viral e a cirrose afetam a zona pericentral dos lóbulos hepáticos e reduzem os processos oxidativos do metabolismo dos fármacos. A hepatite crônica ativa e a cirrose biliar primária afetam a zona periportal e têm um efeito inibitório relativamente pequeno no metabolismo dos fármacos. A cinética de alguns fármacos, como o propofol, que são metabolizados extra-hepaticamente, é menos afetada pela doença hepática. A hiperbilirrubinemia e a hipoalbuminemia podem aumentar a sensibilidade a muitos anestésicos intravenosos, especialmente hipnóticos com alta ligação proteica. A bilirrubina compete por sítios de ligação na albumina e leva a um aumento na fração livre do fármaco. Alcoólatras crônicos podem necessitar de doses mais altas de anestésicos, o que aparentemente está relacionado ao efeito estimulante do álcool sobre as enzimas oxidativas microssomais do sistema do citocromo P450 envolvidas no metabolismo.
• Doença renal. Como os anestésicos intravenosos são geralmente lipossolúveis, sua excreção não depende diretamente da função renal. No entanto, seus metabólitos ativos, geralmente hidrossolúveis, podem ser muito sensíveis à deterioração da função renal. A insuficiência renal não é um problema significativo para a maioria dos medicamentos usados na indução de anestesia intravenosa, pois seus metabólitos geralmente são inativos e atóxicos.
• Obesidade. Como os anestésicos intravenosos são geralmente altamente lipofílicos, podem acumular-se em quantidades maiores no tecido adiposo e, portanto, apresentar maior volume de distribuição, depuração reduzida e T1/2 mais longo na fase de eliminação. Portanto, é mais correto dosar o medicamento com base na massa corporal magra (corrigida).
• Barreira placentária. A intensidade da passagem do fármaco pela placenta é determinada por diversos fatores: a área total da superfície da membrana placentária e sua espessura, o fluxo sanguíneo uteroplacentário, a idade gestacional, o tônus uterino, o tamanho das moléculas do fármaco, sua solubilidade em lipídios, a ligação a proteínas, o grau de ionização, o gradiente de concentração, etc. Em condições normais, os anestésicos intravenosos penetram facilmente a barreira placentária e podem ter um efeito farmacológico no feto e no recém-nascido.