Granulomatose de Wegener: causas, sintomas, diagnóstico, tratamento

Granulomatose de Wegener (sin.: granuloma gangrenoso, granuloma centrofacial) é uma doença granulomatosa autoimune grave, de ocorrência espontânea, que se baseia em vasculite necrótica com danos aos pequenos vasos do trato respiratório superior, especialmente à membrana mucosa da cavidade nasal e dos rins.

Epidemiologia da granulomatose de Wegener

A granulomatose de Wegener é bastante rara, ocorrendo igualmente em homens e mulheres (idade média de 25 a 45 anos). A incidência é de 0,05 a 3 por 100.000 pessoas.

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Causas da granulomatose de Wegener

A causa da doença granulomatose de Wegener permanece desconhecida.

A granulomatose de Wegener está relacionada à vasculite associada ao ANCA; portanto, a detecção de ANCA no soro sanguíneo, que atua como fator patogênico da doença, pode ser considerada um marcador específico desta doença. A doença interrompe os processos de regulação da produção de citocinas (TNF-α, IL-1, IL-2, IL-6, IL-12).

As alterações patomorfológicas são representadas pela necrose fibrinoide da parede vascular com desenvolvimento de infiltração leucocitária perivascular ao redor de focos necróticos e subsequente formação de granulomas contendo macrófagos, linfócitos e células gigantes multinucleadas.

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Patomorfologia da granulomatose de Wegener

Dois tipos de alterações são encontrados: granuloma necrótico e vasculite necrótica. O granuloma é um foco necrótico de tamanho variável circundado por um infiltrado polimorfonuclear contendo granulócitos neutrofílicos, linfócitos e plasmócitos, ocasionalmente granulócitos eosinofílicos. Células epitelioides são poucas ou ausentes. Células gigantes multinucleadas do tipo corpo estranho são encontradas. A vasculite necrótica afeta pequenas artérias e veias, nas quais alterações alterativas, exsudativas e proliferativas se desenvolvem sucessivamente. A necrose fibrinoide das paredes dos vasos é característica, as quais são infiltradas principalmente por granulócitos neutrofílicos com desintegração nuclear ("poeira nuclear"). A destruição das paredes pode ser acompanhada por trombose do vaso com a formação de aneurismas agudos, às vezes roturantes, o que leva a hemorragias. Particularmente comum na granulomatose de Wegener são as vasculites microcirculatórias, principalmente de natureza produtiva, localizadas nos rins, pulmões e camada de gordura subcutânea. Vasculite necrótica com trombose e ulceração central, incluindo focos de púrpura, é observada na pele. Na área de lesões ulcerativas, pele e linfonodos subcutâneos, geralmente são encontrados granulomas necróticos e vasculite necrótica. A proliferação do revestimento interno dos vasos sanguíneos pode levar à obliteração de seus lúmens.

A doença é diferenciada da periarterite nodular, na qual artérias e veias, principalmente de médio calibre, também são afetadas, observando-se alterações granulomatosas necróticas. No entanto, na granulomatose de Wegener, pequenas artérias e veias são mais afetadas do que na periarterite, e os granulomas estão sempre sujeitos a necrose. Nos estágios iniciais, é muito difícil diferenciar essas duas doenças; mais tarde, na granulomatose de Wegener, geralmente são encontrados granulomas com granulócitos eosinofílicos, bem como células epitelioides e gigantes localizadas radialmente ao redor da zona de necrose.

Histogênese da granulomatose de Wegener

A maioria dos autores associa a patogênese da granulomatose de Wegener a distúrbios imunológicos que levam a uma reação vascular hiperérgica, o que é comprovado pela detecção de imunocomplexos fixos (IgG) e componentes do complemento (C3) nas lesões, particularmente nos rins, usando o método de imunofluorescência. Depósitos granulares foram encontrados ao longo das membranas basais, que são imunocomplexos. Complexos antígeno-anticorpo foram encontrados subepidérmicos por microscopia eletrônica. SV Gryaznov et al. (1987) acreditam que a defesa antibacteriana é alterada nesta doença, possivelmente devido a um defeito neutrófilo, o que contribui para o desenvolvimento de infecção. Autoanticorpos citofílicos para as estruturas citoplasmáticas dos granulócitos neutrófilos (ANCA) e, em menor extensão, monócitos foram detectados, que eram anteriormente considerados específicos para esta doença; entretanto, sua especificidade está sendo questionada atualmente, uma vez que esses anticorpos são detectados em outras vasculites (arterite de Takayasu, arterite de Kawasaki, etc.).

Sintomas da granulomatose de Wegener

Desenvolve-se mais frequentemente em adultos, mas também pode ser observado em crianças. É feita uma distinção entre as formas generalizada, borderline e localizada (granuloma maligno da face). Alguns autores consideram a forma localizada uma doença independente. Na forma generalizada, além de lesões necróticas das membranas mucosas do nariz, seus seios da face e do trato respiratório superior, levando à destruição extensa, há alterações nos órgãos internos (pulmões, rins, intestinos) causadas por danos a pequenas artérias e veias. Focos calcificados são encontrados nos pulmões e glomerulonefrite focal ou difusa nos rins. Na forma borderline, são observadas alterações pulmonares e extrapulmonares graves (incluindo pele), mas sem dano renal pronunciado. Na forma localizada, predominam as alterações cutâneas com destruição pronunciada dos tecidos faciais.

Os principais sintomas clínicos da granulomatose de Wegener incluem alterações ulcerativo-necróticas no trato respiratório superior (rinite ulcerativo-necrótica, laringite, sinusite), traqueia e brônquios, e danos nos pulmões e rins.

Durante muito tempo, acreditou-se que alterações patológicas no coração eram bastante raras na granulomatose de Wegener e não afetavam o prognóstico. Isso se deve ao curso baixo ou assintomático do dano cardíaco. Assim, o curso assintomático da arterite coronária é característico da granulomatose de Wegener; casos de desenvolvimento de infarto do miocárdio indolor foram descritos. No entanto, foi demonstrado que o dano da artéria coronária ocorre em 50% dos pacientes (de acordo com séries de autópsias). Um resultado mais típico da arterite coronária pode ser a miocardiopatia dilatada (CMD). Miocardite granulomatosa, defeitos valvares e pericardite são ocasionalmente observados, o que pode ser explicado pelo envolvimento de pequenas aréolas do aparelho valvar e do pericárdio. A hipertensão arterial é observada em pacientes com uma variante generalizada da doença com envolvimento dos rins no processo patológico.

A pele é envolvida secundariamente no processo em aproximadamente 50% dos pacientes. Há extensas lesões ulcerativo-necróticas na parte central da face como resultado da disseminação do processo a partir da cavidade nasal; lesões ulcerativas da mucosa oral; principalmente, nos estágios finais do processo, podem ocorrer erupções cutâneas polimórficas: petéquias, equimoses, elementos eritemato-papulares, nodulares-necróticos, lesões ulcerativo-necróticas como piodermite gangrenosa no tronco e partes distais das extremidades. O prognóstico é desfavorável. Foi descrito o desenvolvimento de um processo tumoral generalizado na forma de histiocitose maligna durante a terapia imunossupressora da doença.

Lesões cutâneas semelhantes, mas geralmente sem componente hemorrágico, podem ser observadas na chamada granulomatose linfomatoide granulomatosa, que se diferencia da granulomatose de Wegener pela lesão predominante dos pulmões, sem alterações do trato respiratório superior e, possivelmente, dos rins, pelo risco aumentado de desenvolvimento de linfomas e pela presença de linfócitos atípicos em infiltrados polimórficos.

Classificação da granulomatose de Wegener

Dependendo do quadro clínico, distinguem-se as formas localizada (lesão isolada dos órgãos otorrinolaringológicos, olhos), limitada (manifestações sistêmicas sem glomerulonefrite) e generalizada. Em 1976, foi proposta a classificação ELK (De Remee R. et al.), segundo a qual se distinguem as variantes "incompleta" (lesão isolada dos órgãos otorrinolaringológicos ou pulmões) e "completa" (lesão de dois ou três órgãos: E - órgãos otorrinolaringológicos, L - pulmões, K - rins).

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Diagnóstico da granulomatose de Wegener

Os dados laboratoriais não mostram nenhuma anormalidade específica da granulomatose de Wegener.

• Exame de sangue clínico (anemia normocrômica leve, leucocitose neutrofílica, trombocitose, aumento da VHS).
• Bioquímica do sangue (níveis aumentados de proteína C-reativa, que se correlaciona com o grau de atividade da doença).
• Estudo imunológico (detecção de ANCA no soro sanguíneo).

Para confirmação morfológica do diagnóstico de granulomatose de Wegener, os pacientes são submetidos a uma biópsia da membrana mucosa do trato respiratório superior, tecido pulmonar (aberto ou transbrônquico), tecido periorbitário e, em casos mais raros, uma biópsia renal.

Para o diagnóstico da granulomatose de Wegener, são utilizados os seguintes critérios de classificação propostos por R. Leavitt et al. (1990):

• inflamação do nariz e da boca (úlceras orais, secreção purulenta ou sanguinolenta pelo nariz);
• detecção de nódulos, infiltrados ou cavidades em uma radiografia de tórax;
• microhematúria (>5 hemácias no campo de visão) ou acúmulo de hemácias no sedimento urinário;
• biópsia - inflamação granulomatosa na parede arterial ou no espaço perivascular e extravascular.

A presença de dois ou mais critérios permite fazer o diagnóstico de granulomatose de Wegener (sensibilidade - 88%, especificidade - 92%).

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Tratamento da granulomatose de Wegener

A monoterapia com glicocorticoides não é utilizada na granulomatose de Wegener. Recomenda-se a administração combinada de glicocorticoides e ciclofosfamida oral. O tratamento com ciclofosfamida deve ser continuado por pelo menos 1 ano após a remissão, devido à necessidade de monitoramento dos efeitos colaterais (complicações infecciosas pulmonares e câncer de bexiga). Metotrexato e micofenolato de mofetila podem ser usados em pacientes sem nefrite rapidamente progressiva e com lesão pulmonar grave [com intolerância à ciclofosfamida (ciclofosfamida) para manter a remissão]. Em casos graves, pulsoterapia com ciclofosfamida e glicocorticoides e plasmaférese são prescritos.

Para manter a remissão da granulomatose de Wegener em formas limitadas e na fase inicial da doença, bem como para prevenir complicações infecciosas, é prescrito cotrimoxazol (sulfametoxazol + trimetoprima).

Prognóstico da granulomatose de Wegener

Na ausência de terapia, a sobrevida média dos pacientes é de 5 meses. O tratamento com glicocorticoides isoladamente aumenta a expectativa de vida para 12 meses. Ao prescrever combinações de glicocorticoides e ciclofosfamida, bem como ao realizar plasmaférese, a frequência de exacerbações não excede 39%, a mortalidade é de 21% e a sobrevida em cinco anos é de 70%.

Histórico da questão

A doença foi identificada como uma forma nosológica independente por F. Wegener no início da década de 1930. Em 1954, G. Godman e W. Churg propuseram uma tríade diagnóstica para esta doença (vasculite pulmonar e sistêmica, nefrite, granulomatose necrosante do sistema respiratório).

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