Exalieff

Exalief é um medicamento antiepiléptico.

Indicações Exalieff

É indicado para a eliminação de crises epilépticas locais (com ou sem estágio secundário de generalização) em adultos (como medicamento adjuvante).

Forma de liberação

É produzido em comprimidos (o volume de um comprimido é de 800 mg). Uma cartela contém 10 comprimidos. Uma embalagem contém 2, 3 e 6 ou 9 cartelas.

Farmacodinâmica

O mecanismo de ação exato do acetato de eslicarbazepina é desconhecido, mas testes eletrofisiológicos in vitro demonstraram que o componente ativo e seus produtos de degradação estabilizam os canais de sódio dependentes de voltagem inativados. Isso impede sua ativação, permitindo a manutenção da excitabilidade neuronal periódica.

O acetato de eslicarbazepina, com seus produtos de degradação ativos, previne a ocorrência de crises epilépticas em modelos pré-clínicos, possibilitando prever o efeito anticonvulsivante em humanos. Ao mesmo tempo, suas propriedades farmacológicas se manifestam em humanos principalmente por meio do produto de degradação ativo dessa substância – a eslicarbazepina.

Farmacocinética

O ingrediente ativo é metabolizado em eslicarbazepina. Quando administrado por via oral, a concentração plasmática da substância ativa geralmente permanece abaixo dos valores de determinação quantitativa. O pico de concentração de eslicarbazepina é observado 2 a 3 horas após a ingestão do comprimido. A biodisponibilidade do fármaco é considerada alta, visto que a quantidade de produtos de decomposição observada na urina é superior a 90% da dose do ingrediente ativo ingerido.

A síntese de metabólitos com proteína plasmática é bastante baixa (<40%) e não depende da concentração da substância. Testes in vitro mostram que a combinação de diazepam com varfarina, fenitoína e digoxina com tolbutamida tem pouco efeito na síntese da substância com proteína – o mesmo é observado na direção oposta.

O componente ativo após a primeira passagem pelo fígado é intensamente e muito rapidamente convertido por hidrólise em seu principal produto de decomposição ativo – a eslicarbazepina.

Atinge seu pico de concentração plasmática 2 a 3 horas após a administração do medicamento, e a concentração em estado estacionário é observada após 4 a 5 dias de administração dos comprimidos uma vez ao dia. Isso corresponde à meia-vida efetiva de aproximadamente 20 a 24 horas. Quando testado em voluntários saudáveis e adultos com epilepsia, a meia-vida aparente foi de 10 a 20 e 13 a 20 horas, respectivamente.

Uma pequena proporção dos seguintes produtos de degradação são observados no plasma: oxcarbazepina, bem como R-licarbazepina (têm propriedades farmacológicas) e, além disso, conjugados da substância ativa com o produto de degradação, bem como R-licarbazepina juntamente com oxcarbazepina e ácido glicurônico.

O componente ativo dos comprimidos não afeta o coeficiente de purificação e o metabolismo do próprio corpo.

Testes experimentais em hepatócitos humanos frescos mostraram que a eslicarbazepina é capaz de induzir fracamente a atividade do isoenismo UGT1A1, que está envolvido em processos de glucuronidação.

A excreção dos produtos de degradação do fármaco é realizada principalmente pelos rins (inalterados e na forma de conjugados com ácido glicurônico). Ao mesmo tempo, a eslicarbazepina, juntamente com seu glicuronídeo, compõe mais de 90% dos produtos de degradação excretados na urina (aproximadamente 2/3 são excretados na forma de eslicarbazepina e outro 1/3 como glicuronídeo).

Dosagem e administração

Administração oral, independentemente da ingestão de alimentos. O medicamento é um adjuvante durante o tratamento anticonvulsivante. O comprimido pode ser dividido em metades iguais.

A dose diária inicial é de 400 mg por dia (dose única). Após 1 a 2 semanas de tratamento, pode ser aumentada para 800 mg. Levando em consideração a resposta individual do paciente à terapia, é permitido aumentar a dose diária para 1200 mg em dose única.

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Uso Exalieff durante a gravidez

Não há informações sobre o uso do medicamento em gestantes. Testes em animais demonstraram que o medicamento apresenta toxicidade reprodutiva.

É necessário reavaliar a adequação do uso do medicamento se houver planejamento de gravidez ou se a gravidez já tiver ocorrido durante o tratamento. Nesse caso, Exalief deve ser prescrito nas dosagens mínimas eficazes e, além disso, se possível, pelo menos no primeiro trimestre, deve-se utilizar monoterapia.

Os pacientes devem ser alertados de que o uso de medicamentos aumenta o risco de defeitos congênitos no feto e, além disso, devem ter a oportunidade de realizar procedimentos de triagem pré-natal.

Contra-indicações

Entre as contraindicações do medicamento:

• intolerância ao componente ativo do medicamento, bem como a outros derivados da carboxamida (como carbamazepina ou oxcarbazepina) ou elementos auxiliares;
• Bloqueio AV (grau II ou III);
• insuficiência renal grave (não há informações suficientes sobre o uso de medicamentos neste grupo de pacientes);
• insuficiência hepática grave (a farmacocinética do componente ativo do Exalief não foi estudada neste grupo de pacientes);
• crianças menores de 18 anos (uma vez que não há dados sobre a eficácia e segurança deste medicamento no grupo de pacientes acima mencionado).

Deve ser tomado com cautela:

• pacientes idosos (65+ anos) (uma vez que não há informações suficientes sobre a segurança do uso de medicamentos neste grupo);
• se houver um baixo nível de tiroxina no sangue;
• em distúrbios de condução cardíaca ou em combinação com medicamentos que prolongam o intervalo PR;
• em caso de insuficiência renal moderada ou leve (nesses casos, a dosagem é ajustada de acordo com a taxa de depuração da creatinina) ou insuficiência hepática (neste caso, deve-se ter cautela, pois os dados clínicos referentes a essa categoria de pacientes são limitados);
• em caso de hiponatremia.

Efeitos colaterais Exalieff

Os efeitos colaterais foram geralmente moderados a leves e ocorreram principalmente nos estágios iniciais do tratamento.

Os efeitos colaterais geralmente dependem da dosagem do medicamento e estão relacionados ao fato de pertencer ao grupo das carboxamidas. Na maioria dos estudos com pacientes com epilepsia, foram observadas manifestações como o desenvolvimento de náuseas e fortes dores de cabeça com tontura, além de sensação de sonolência. Além disso, foram observados os seguintes sintomas:

• sistemas linfático e hematopoiético: raramente se desenvolve anemia, ainda mais raramente – trombocitopenia ou leucopenia;
• Órgãos do sistema imunológico: ocasionalmente surgiram sinais de hipersensibilidade;
• órgãos do sistema endócrino: ocasionalmente se desenvolve hipotireoidismo;
• Nutrição e metabolismo: raramente, ocorre diminuição ou, ao contrário, aumento do apetite, além de obesidade, desequilíbrio eletrolítico e hiponatremia. Desidratação ou caquexia também raramente ocorrem;
• Transtornos mentais: depressão, apatia, nervosismo, irritabilidade e agitação são ocasionalmente observados. Insônia, confusão, choro, humor instável, desenvolvimento de TDAH são possíveis, bem como inibição de reações psicomotoras, aparecimento de transtornos psicóticos e desenvolvimento de um estado estressante;
• Órgãos do Sistema Nervoso Central (SN): na maioria das vezes, há uma sensação de sonolência ou tontura; dores de cabeça, tremores, distúrbios de atenção ou coordenação motora também são bastante comuns. Menos comuns são amnésia ou comprometimento da memória, distúrbios do equilíbrio, sonolência intensa, disestesia, efeito sedativo ou afasia. Manifestações como letargia, distonia, distúrbios do olfato, desequilíbrio do sistema nervoso autônomo, ataxia cerebelar ou síndrome cerebelar são possíveis. Além disso, podem ocorrer nistagmo, distúrbios da fala e das fases do sono, convulsões do tipo grande mal, neuropatia nervosa, sensação de queimação, disartria, ageustia e hipoestesia.
• órgãos visuais: mais frequentemente visão turva ou diplopia; raramente – oscilopsia, distúrbio visual ou movimentos associados dos globos oculares, vermelhidão da mucosa ocular, movimentos sacádicos ou dor nos olhos;
• órgãos da audição juntamente com distúrbios labirínticos: na maioria das vezes aparece vertigem; ocasionalmente – perda auditiva, ruído ou dor nos ouvidos;
• Sistema cardiovascular: bradicardia ou sua forma sinusal aparece ocasionalmente e, além disso, uma sensação de arritmia cardíaca. Além disso, ocasionalmente, desenvolve-se hipo ou hipertensão, bem como colapso ortostático;
• trato respiratório, esterno e mediastino: ocasionalmente, pode ocorrer dor no esterno, sangramento nasal e, além disso, disfonia;
• Órgãos gastrointestinais: na maioria das vezes, vômitos com náuseas e diarreia; ocasionalmente, gastrite, desconforto ou dor abdominal, flatulência, sintomas dispépticos, boca seca, bem como desconforto na região epigástrica. Além disso, duodenite, gengivite simples ou sua forma hipertrófica, SII, fezes alcatroadas, dor de dente e estomatite, bem como disfagia e pancreatite;
• fígado e vias biliares: disfunção hepática é ocasionalmente observada;
• tecidos subcutâneos e pele: na maioria das vezes ocorrem erupções cutâneas; menos frequentemente, desenvolve-se pele seca, alopecia, danos na pele ou nas unhas e também eritema ou hiperidrose;
• tecidos conjuntivos e musculoesqueléticos: dor no pescoço ou nas costas, bem como nos músculos, ocasionalmente aparece;
• rins e sistema urinário: raramente - processo infeccioso ou noctúria;
• glândulas mamárias juntamente com o sistema reprodutor: ocasionalmente, desenvolvem-se distúrbios do ciclo menstrual;
• Reações gerais: na maioria das vezes – distúrbios da marcha e sensação de fadiga; raramente, mal-estar, edema periférico, astenia, extremidades frias, sensação de mal-estar e calafrios;
• Dados e análises instrumentais: ocasionalmente, há diminuição/aumento da pressão arterial, além de perda de peso e diminuição da pressão arterial diastólica ou sápida. Também é possível diminuir a concentração de sódio ou hemoglobina no sangue, diminuir o hematócrito e também a concentração de T3 ou T4. A atividade das transaminases hepáticas, a concentração de triglicerídeos e a frequência cardíaca podem aumentar.

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Overdose

A overdose acidental do medicamento causa os seguintes sintomas: hemiplegia, tontura e marcha instável. O Exalief não possui antídoto específico.

Nesses casos, são adotadas medidas de suporte e a eliminação dos sintomas do distúrbio. Se necessário, os produtos de degradação da substância ativa do medicamento são eliminados de forma eficaz por hemodiálise.

Interações com outras drogas

O acetato de eslicarbazepina é ativamente convertido na substância eslicarbazepina, sendo excretado principalmente por glicuronidação. Estudos in vitro mostram que a eslicarbazepina atua como um indutor fraco da isoenzima CYP3A4 e também da UDP-GT. Isso nos permite concluir que a eslicarbazepina é capaz de induzir o metabolismo de vários fármacos in vivo (metabolizados principalmente pela isoenzima CYP3A4 ou por conjugação via UDP-GT).

No início do uso de Exalief, ou durante o período de descontinuação do medicamento ou alteração de sua dosagem, as enzimas adquirem nova atividade ao longo de 2 a 3 semanas. Esse atraso deve ser levado em consideração antes e durante o uso de outros medicamentos que requeiram ajuste de dose quando usados em combinação com Exalief.

A eslicarbazepina inibe a atividade da isoenzima CYP2C19, o que pode resultar na possibilidade de interações dose-dependentes com medicamentos que são metabolizados principalmente pela isoenzima mencionada acima.

Quando testada em voluntários saudáveis, a combinação do componente ativo Exalief (800 mg uma vez ao dia) e carbamazepina (400 mg duas vezes ao dia) resultou em uma diminuição na eficácia do produto de degradação ativo, a eslicarbazepina (em aproximadamente 32%). Este efeito é provavelmente devido à indução do processo de glicuronidação. Deve-se notar que o efeito da carbamazepina juntamente com seu produto de degradação, o epóxido de carbamazepina, não foi potencializado. Portanto, dada a resposta individual de cada paciente à terapia, no caso da combinação do medicamento com carbamazepina, é possível que a dosagem de Exalief precise ser aumentada. Estudos demonstraram que o uso combinado com carbamazepina aumenta o risco dos seguintes efeitos colaterais em um paciente: diplopia (em aproximadamente 11,4% de todos os pacientes); distúrbio de coordenação motora (em aproximadamente 6,7% de todos os pacientes); e tontura (em aproximadamente 30% de todos os pacientes). Além disso, é possível que outros efeitos colaterais específicos possam ser potencializados, o que pode ser causado pela combinação dos elementos medicinais acima.

Testes envolvendo voluntários saudáveis demonstraram que o uso combinado do medicamento com fenitoína na dose diária de 1200 mg (dose única) reduziu a eficácia da eslicarbazepina (em aproximadamente 31-33%) – esse efeito provavelmente se desenvolve devido à indução de processos de glicuronidação. Durante esse período, também foi observado um aumento no efeito da fenitoína (valor médio - aproximadamente 31-35%). Acredita-se que esse efeito seja causado pela supressão da isoenzima CYP2C19. Portanto, considerando a resposta individual do paciente ao processo terapêutico, pode ser necessário aumentar a dose de Exalief e, simultaneamente, reduzir a dose de fenitoína.

A glicuronidação é a principal via de metabolismo da eslicarbazepina e da lamotrigina. Como resultado, existe a possibilidade de interação entre esses medicamentos. Testes envolvendo voluntários saudáveis que receberam acetato de eslicarbazepina uma vez na dose de 1200 mg por dia mostraram que sua interação é bastante fraca (há uma redução na eficácia da lamotrigina em cerca de 15%) – o que permite evitar ajustes de dose. No entanto, devido à reação individual de cada organismo, em alguns pacientes essa interação pode causar efeitos significativos ao medicamento.

No processo de teste da interação do topiramato e do acetato de eslicarbazepina administrados simultaneamente (em dose única de 1200 mg) em voluntários saudáveis, não foram observadas alterações significativas no efeito deste último, mas a eficácia do topiramato diminuiu 18% (provavelmente devido à diminuição da biodisponibilidade da substância). Nesses casos, não é necessário ajuste de dose.

Uma análise dos dados farmacocinéticos obtidos durante os testes de fase 3 (em pacientes adultos com epilepsia) mostrou que a combinação com levetiracetam ou valproato não afeta a eficácia da eslicarbazepina, mas essa informação não é apoiada pelos resultados dos testes de interação entre esses medicamentos.

A administração de Exalief (dose única diária de 1200 mg) a mulheres que usam contraceptivos orais resulta em uma redução na exposição sistêmica ao levonorgestrel e ao etinilestradiol (valores médios, respectivamente: 37 e 42%). Presume-se que o efeito seja devido à indução da isoenzima CYP3A4.

Mulheres que mantêm seu potencial reprodutivo são aconselhadas a usar métodos contraceptivos comprovados durante o período de uso do medicamento, bem como até o final do ciclo menstrual atual - após seu cancelamento.

Estudos em voluntários saudáveis da combinação do medicamento (dose única diária de 800 mg) com sinvastatina demonstraram uma redução na exposição sistêmica desta última em aproximadamente 50%. Essa reação é provavelmente devida à indução da isoenzima CYP3A4. A administração concomitante desses dois medicamentos pode exigir um aumento na dosagem de sinvastatina.

Ao testar a combinação de Exalief (dosagem de 1200 mg) com rosuvastatina em voluntários saudáveis, observou-se uma diminuição na eficácia sistêmica desta última (o indicador médio foi de 36-39%). Não foi possível determinar a causa dessa interação, mas presume-se que seja uma violação da atividade de transferência da rosuvastatina ou uma combinação desse fator com o processo de indução do metabolismo dessa substância. Como a relação entre a atividade e o efeito dos medicamentos ainda não foi identificada, é necessário monitorar cuidadosamente a resposta do paciente ao tratamento (por exemplo, monitorar os níveis de colesterol).

Quando Exalief (dosagem de 1200 mg) foi combinado com varfarina, observou-se uma ligeira (23%), mas estatisticamente significativa, diminuição da eficácia desta última. Não foi detectado efeito do medicamento na coagulação sanguínea ou nas propriedades farmacocinéticas da R-varfarina. Como as reações individuais a esta combinação de medicamentos em pacientes (nos estágios iniciais do tratamento ou após a conclusão do tratamento) podem variar, é necessário monitorar cuidadosamente os indicadores de monitoramento do INR.

Durante os testes de interação em voluntários saudáveis entre o medicamento (dose de 1200 mg) e a digoxina, não foi observado efeito do acetato de eslicarbazepina sobre os parâmetros farmacocinéticos desta última. Esses dados sugerem que o Exalief não afeta a substância glicoproteína-P.

Como o componente ativo do Exalief tem estrutura semelhante aos tricíclicos, existe uma possibilidade teórica de sua interação com inibidores da MAO.

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Condições de armazenamento

O medicamento é armazenado em condições padrão para preparações medicinais, fora do alcance de crianças pequenas. A temperatura não pode exceder 30 °C.

Validade

O Exalief pode ser usado por 2 anos a partir da data de lançamento do medicamento.