Depressão: medicamentos (antidepressivos)

Tratamento farmacológico da depressão

A eficácia dos antidepressivos na depressão maior foi demonstrada em numerosos estudos controlados por placebo que coletivamente englobavam dezenas de milhares de pacientes. Em média, os antidepressivos são eficazes em 55-65% dos pacientes. Ao longo da última década, o arsenal de fundos para o tratamento da depressão expandiu-se significativamente. Registaram-se progressos significativos no desenvolvimento de novos produtos com maior segurança e tolerabilidade.

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No início do século 20, o principal método de tratamento da depressão maior foi a terapia de "choque", que foi realizada pela administração de insulina, que causou hipoglicemia ou soro de cavalo. Na década de 1930, o ECT foi usado, o que foi uma grande conquista neste campo. O ECT é agora considerado um método muito eficaz e seguro para tratar a depressão maior. Junto com outros métodos, esse método é usado na depressão severa, depressão com sintomas psicóticos, episódios mistos de transtorno bipolar, bem como no caso de uma ameaça imediata à vida devido à intenção suicida ou a recusa de tomar alimentos e bebidas.

Nos anos de 1940 e 1950 utilizados como antidepressivos psicoestimulantes (por exemplo, D-anfetamina e metilfenidato), mas a sua utilização tem sido limitada devido aos efeitos secundários. Psicoestimulantes ainda utilizados como adjuvantes (para aumentar o efeito de antidepressivos), e às vezes como monoterapia em pacientes idosos ou debilitados somaticamente, embora a eficácia deste método não tenha sido comprovada em estudos controlados. Em meados dos anos 1950, houve um avanço significativo na farmacoterapia da depressão maior, quando foi descoberto acidentalmente que iproniazid - inibidor da monoamina oxidase (IMAO), usado para tratar a tuberculose, é capaz de levantar o humor. As mesmas propriedades foram encontradas na imipramina, que foi desenvolvida como uma alternativa à clorpromazina neuroléptica. No entanto, verificou-se que a droga não tem propriedades antipsicóticas, mas pode ser usada como antidepressivo. Para o tratamento da depressão, a imipramina começou a ser usada nos EUA em 19S8. Nos próximos anos, toda uma série de novos trmschiklicheskih antidepressaptov (TCAs), tem efeitos farmacológicos e clínicos semelhantes. TCA relacionadas com aminas secundárias (por exemplo, desipramina, que é um metabolito de imipramina, nortriptilina, ou - um metabolito de amitriptilina), provou ser mais segura do que as aminas terciárias, mas ainda eram capazes de causar um certo número de efeitos secundários graves. A fluoxetina (Prozac) - Em 1982 trazodona godu, que é amplamente aplicada, desde que o primeiro medicamento do grupo de inibidores selectivos da recaptação da serotonina não apareceu em 1988, foi introduzida na prática clínica. A fluoxetina foi a primeira droga do grupo SSRI aprovada pela FDA para o tratamento da depressão. No entanto, cinco anos antes, na Suíça, outra droga do grupo SSRI - fluvoxamina (luvox) começou a ser usada. ISRSs revolucionou o tratamento da depressão, uma vez que provoca significativamente menos efeitos secundários e são mais convenientes de utilizar, não exige um tal titulação da dose enquanto ACTs e inibidores da MAO.

A importância dos SSRI evoluiu para um quadro puramente médico, eles se tornaram parte integrante da cultura americana e geraram uma série de questões relacionadas ao seu uso. Graças a essas drogas, a opinião pública melhorou a compreensão de que as doenças mentais graves têm raízes biológicas, e o diagnóstico psiquiátrico e a necessidade de tratamento psiquiátrico por muitos deixaram de ser percebidos como um estigma. Ao mesmo tempo, houve perguntas - não são freqüentemente prescritos antidepressivos e a farmacoterapia previne outros métodos eficazes de tratamento de transtornos mentais?

Em 1993, quatro anos depois da fluoxetina, a sertralina (zoloft), seguida de paroxetina (paxil), foi aprovada pela FDA e começou a ser utilizada no tratamento da depressão maior. Mais tarde, a FDA aprovou o uso desses dois medicamentos para transtorno de pânico e transtorno obsessivo-compulsivo (TOC). A fluvoxamina foi aprovada para uso nos EUA apenas para o tratamento do TOC, mas em muitos países também é usada para tratar a depressão. Um pouco mais tarde, outro representante do grupo SSRI, citalopram (cipramil), foi amplamente divulgado.

Recentemente, a prática clínica foi introduzida nos chamados antidepressivos atípicos, diferindo no mecanismo de ação dos SSRIs. Bupropion (wellbutrin) - aminocetona monocíclica - apareceu pela primeira vez no mercado farmacêutico em 1989. No entanto, o mecanismo de operação ainda não está claro até agora. A venlafaxina (efetor) - um duplo inibidor da recaptação (tanto serotonina quanto norepinefrina) - está perto do mecanismo de ação para os TCAs, mas, ao contrário deles, é desprovido de uma série de efeitos colaterais graves, incluindo nenhum efeito tóxico no coração. Nefazodone (serzone), um medicamento que está relacionado farmacologicamente à trazodona, é um inibidor fraco da recaptação de serotonina e norepinefrina e um potente antagonista do receptor de 5-HT2. O último antidepressivo recentemente aprovado é mirtazapina (re-meron), um antagonista dos receptores 5-HT2 e 5-HT3 e um agonista alfa adrenorreceptor α2. Muitos países (mas não nos EUA) usam inibidores reversíveis de monoamina oxidase, como a moclobemida, que, ao contrário dos inibidores de MAO irreversíveis tradicionais, não requerem restrições dietéticas.

Escolhendo um antidepressivo

Em pouco mais da metade dos casos após o primeiro episódio de depressão maior, a doença se repete, mas é impossível prever seu curso na debut de depressão.

Ao escolher um medicamento que pode ser prescrito por muitos anos, é necessário levar em consideração sua eficácia, efeitos colaterais, possíveis interações com outras drogas, o custo do medicamento e o mecanismo de sua ação. O objetivo do tratamento é restaurar o estado de eutímia completa, e não apenas para mitigar os sintomas, que só podem ser considerados como um efeito terapêutico parcial. O efeito da monoterapia com o primeiro medicamento escolhido pode não ser suficiente para atingir o objetivo a longo prazo, mas antes de proceder à terapia combinada, deve-se tentar encontrar um medicamento cuja monoterapia tenha o efeito desejado.

Possíveis efeitos colaterais dos antidepressivos são uma fonte constante de ansiedade, tanto para o paciente como para o médico. Muitos deles podem ser previstos, sabendo os aspectos da interação de drogas com diferentes tipos de receptores.

No entanto, às vezes os efeitos colaterais são de significância positiva. Por exemplo, em um paciente que sofre de depressão maior e síndrome do intestino irritável comórbido, a capacidade de um antidepressivo para bloquear os receptores colinérgicos M terá um efeito benéfico, mas em um paciente idoso, a ação anticolinérgica do fármaco irá agravar o comprometimento cognitivo. A hipotensão ortostática é mais perigosa para mulheres idosas com osteoporose (uma vez que podem quebrar a coxa se caírem) do que para pacientes mais jovens. Um dos principais problemas associados à admissão a longo prazo de TCAs é a possibilidade de aumento do peso corporal, o que às vezes é significativo. Em pacientes com dificuldade em adormecer, muitas vezes é uma tentação usar um antidepressivo com um poderoso efeito sedativo, mas lembre-se de que esta é apenas uma das manifestações de depressão e, portanto, você precisa tratar a doença como um todo e não seus sintomas individuais. Assim, um paciente que sofre de insônia, no início, esse tratamento pode ajudar, mas, à medida que a depressão piora, haverá problemas associados a um difícil despertar matinal.

Entre antidepressivos e drogas de outros grupos, a interação de drogas é possível. Isso geralmente ocorre através da inibição de enzimas do citocromo P450 que degradam metabólicamente outras drogas e ao deslocar outra droga da ligação às proteínas. Os problemas de interação de drogas são discutidos em mais detalhes a seguir.

O custo do tratamento é relevante não só para os pacientes, mas também para os médicos e o sistema de saúde. Os TCA não proprietários (genéricos) são muito mais baratos (por comprimido) do que os antidepressivos da nova geração. No entanto, deve-se ter em conta que o custo do medicamento é apenas 4-6% do custo do tratamento de forma ambulatorial, e o uso de medicamentos mais modernos que são mais seguros e proporciona uma maior adesão ao tratamento do paciente (conformidade) leva a uma redução nos custos de tratamento.

Existem vários estágios de tratamento da depressão maior. De acordo com Kupfer (1991), distinguem entre estágios agudos, prolongados e de suporte do tratamento. Fase aguda - o início do tratamento na fase sintomática da doença. Envolve o diagnóstico, a prescrição de medicamentos e a titulação de sua dose. A duração desse estágio geralmente é calculada em semanas. Assim que uma melhora significativa ou remissão tenha sido alcançada, ocorre um estágio prolongado, que dura 4-9 meses. O episódio de depressão que se desenvolveu nesta etapa é considerado uma recaída e geralmente é considerado como uma continuação do mesmo episódio, sobre o qual o tratamento do estágio agudo foi iniciado. No final deste estágio, o paciente está em estado de remissão após esse episódio depressivo completo. A terapia de suporte é dada a pacientes que precisam continuar o tratamento. Sua duração não é limitada, o objetivo é evitar o desenvolvimento de um novo episódio. A terapia de suporte é indicada no curso recorrente da depressão maior, especialmente nos casos em que o paciente já sofreu três ou mais episódios depressivos de qualquer gravidade ou pelo menos dois episódios graves. Se no estágio de terapia de manutenção há um aumento nos sintomas, então é visto como um novo episódio de depressão, ao invés de uma recaída do antigo.

Nomenclatura dos antidepressivos. Os grupos de antidepressivos são chamados por seu mecanismo de ação (por exemplo, inibidores de MAO ou SSRIs) ou estrutura química (por exemplo, TCAs ou antidepressivos heterocíclicos). O efeito da maioria dos antidepressivos está associado à exposição a sistemas noradrenérgicos, serotonérgicos ou dopaminérgicos. Os antidepressivos diferem na intensidade da inibição da reabsorção de diferentes monoaminas.

A proporção do efeito dos antidepressivos na recaptação de serotonina (5-HT) e norepinefrina (NA), expressa em forma logarítmica (de acordo com dados obtidos in vitro). Quanto maior a coluna, mais seletivamente o medicamento afeta a captura da serotonina; quanto mais curta a coluna, mais seletivamente o medicamento afeta a recaptação de norepinefrina.

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Odiantes depressivos

Ao longo dos últimos trinta anos, a eficácia dos antidepressivos tricíclicos foi repetidamente confirmada em ensaios controlados com placebo. Antes do surgimento de antidepressivos de uma nova geração, os antidepressivos tricíclicos eram as drogas de escolha, e drogas como imipramina ou amitriptilina ainda são consideradas em muitos estudos como o "padrão-ouro" do tratamento. Sugere-se que o principal mecanismo de ação dos antidepressivos tricíclicos é a inibição no cérebro da recaptação da norepinefrina com terminações pré-sinápticas, embora as drogas deste grupo inibam a recaptação da serotonina. A exceção é a clomipramina (anafranil), que é um inibidor de recaptação de serotonina mais potente e seletivo do que outros antidepressivos tricíclicos. A clomipramina é usada nos EUA principalmente para tratar transtorno obsessivo-compulsivo, mas em países europeus há muitos anos também é usado como antidepressivo. Antidepressivos tricíclicos, relacionados às aminas secundárias, inibem mais seletivamente a reabsorção de norepinefrina do que os seus precursores terciários. Sugere-se que a inibição da recaptação da norepinefrina seja a causa da ativação do comportamento e da hipertensão em alguns pacientes que tomam antidepressivos tricíclicos.

Antidepressivos tricíclicos - a única classe de antidepressivos, que é caracterizada por uma relação entre o nível do fármaco no soro e atividade antidepressiva. A concentração terapêutica de imipramina no plasma é superior a 200 ng / ml (incluindo imipramina e desipramina). Em contraste, na nortriptilina, a janela terapêutica está na gama de 50-150 ng / ml; se a concentração for maior ou menor que esses valores, então seu efeito antidepressivo é enfraquecido.

Os efeitos colaterais dos antidepressivos tricíclicos podem limitar seu uso em alguns pacientes. Alguns deles podem ser enfraquecidos se começarmos o tratamento com uma pequena dose e, em seguida, aumentá-lo gradualmente. No contexto do uso prolongado da droga, a sedação geralmente passa, enquanto a hipotensão ortostática geralmente não diminui com o tempo. Deve evitar-se uma supressão acentuada de TCA devido ao perigo do efeito do ricochete causado pela cessação da ação colinolítica e manifestada por insônia e diarréia. Um problema mais grave é que, em comparação com muitos antidepressivos da nova geração, os antidepressivos tricíclicos possuem baixo índice terapêutico e têm um efeito adverso no coração. Uma sobredosagem com uma dose única de uma dose de 7-10 dias do medicamento pode levar a um desfecho fatal. A cardiotoxicidade em caso de sobredosagem é causada pelo bloqueio de canais rápidos de sódio, que é típico para agentes antiarrítmicos de tipo 1a.

O tratamento geralmente começa com 25-50 mg / dia de amitriptilina, desipramina ou imipramina ou com 10-25 mg / dia de nortriptilina. Na presença de transtorno de pânico comórbido, o limite inferior da faixa de dose indicada deve ser adotado, uma vez que esses pacientes são muito sensíveis a efeitos colaterais. A dose é aumentada gradualmente dentro de 7-14 dias para a dose terapêutica mais baixa. Após 2-3 semanas, é possível aumentar ainda mais a dose. Em crianças e pessoas com mais de 40 anos de idade antes da nomeação de antidepressivos tricíclicos, é necessário um ECG. No entanto, muitos clínicos realizam ECG para todos os pacientes que devem designar antidepressivos tricíclicos.

Foi acumulada uma quantidade considerável de informações sobre as abordagens da dosagem de TCA com terapia de manutenção e sua eficácia na depressão recorrente. Contrariamente à prática de utilizar doses relativamente elevadas no estágio agudo do tratamento e doses mais baixas no estágio de terapia de manutenção, os estudos com TCAs mostram que a dose que é efetiva na fase aguda deve ser subsequentemente mantida com terapia contínua e de manutenção. A eficácia da terapia a longo prazo de TCAs com depressão recorrente é mostrada. Em um estudo, os pacientes foram selecionados, o número médio de episódios depressivos maiores em 4,2, com dois episódios ocorrendo nos últimos 4 anos. Todos os indivíduos receberam doses terapêuticas de imipramina. Pacientes com boa resposta ao tratamento foram randomizados. Em 80% dos pacientes que continuaram a tomar imipramina na dose terapêutica inicial após a randomização, não houve exacerbações dentro de 3 anos. No mesmo grupo onde, após a randomização, os pacientes tomaram um placebo, 90% deles desenvolveram recorrências ou novos episódios depressivos.

Embora a amoxapina e a maprotilina estejam relacionadas a antidepressivos tetracíclicos, elas são amplamente similares aos TCAs. A maprotilina é um inibidor da recaptação de norepinefrina. A Amoxapina é metabolizada com a formação de loxapina neuroléptica, por isso pode afetar simultaneamente distúrbios afetivos e psicóticos. Mas uma vez que é uma espécie de combinação de antidepressivos e antipsicóticos com uma proporção fixa de sua atividade, geralmente não é um meio de escolha, uma vez que é impossível selecionar individualmente a dose de um metabolito com atividade antipsicótica. Além disso, com tratamento prolongado com amoxapina, existe o risco de desenvolver discinesia tardia.

A clomipramina é um antidepressivo tricíclico com efeito farmacológico exclusivo. Ao contrário de outros antidepressivos tricíclicos, a clomipramina inibe mais seletivamente a recaptação da serotonina (aproximadamente 5 vezes mais forte do que a norepinefrina). Muitos consideram que é um "inibidor misto da reabsorção", que tem algumas vantagens no tratamento dos casos mais graves de depressão. No entanto, nem todos compartilham essa visão. O grupo científico sobre o estudo de antidepressivos da Universidade da Dinamarca em dois estudos diferentes comparou a eficácia da clomipramina com a eficácia da paroxetina ou citalopram. De acordo com os resultados desses estudos, a clomipramina, um inibidor da recaptação mista, superou os SSRIs em eficácia. Em outro estudo comparando a eficácia da imipramina e da paroxetina, não houve diferenças significativas, embora talvez a dose média de imipramina (150 mg / dia) fosse muito baixa. A comparação da eficácia da fluoxetina e da imipramina em condições hospitalares não revelou diferenças.

Os antidepressivos tricíclicos têm algumas vantagens em relação aos antidepressivos de nova geração, incluindo eficácia comprovadamente comprovada, mais de 35 anos de experiência, menor custo por comprimido, a capacidade de tomar o medicamento uma vez por dia. No entanto, eles perdem significativamente devido a efeitos colaterais e segurança relativamente baixa. Os antidepressivos tricíclicos continuam a desempenhar um papel importante no tratamento da depressão maior, embora já não sejam os medicamentos de primeira escolha.

Inibidores da monoaminoamidase

Nos Estados Unidos, atualmente, são utilizados principalmente inibidores de MAO não seletivos irreversíveis que bloqueiam simultaneamente MAO-A e MAO-B. Em outros países, são utilizados medicamentos reversíveis e mais seletivos, como a moclobemida. Devido ao fato de que esses fármacos atuam seletivamente apenas em uma isoforma da enzima, sua ingestão não requer restrições dietéticas, necessárias para o uso de preparações anteriores deste grupo. No mercado farmacêutico dos EUA, os inibidores de MAO são atualmente representados por três medicamentos: fenelzina (nardyl), tranilcypromine (parnate) e isocarboxazide (marplane). Todos inibem a MAO-A, a norepinefrina metabolizante, a serotonina e a adrenalina e a MAO-B, metabolizando feniletilamina, feniletanolamina, tiramina e benzilamina. A dopamina é um substrato para ambas as isoformas da enzima, mas no sistema nervoso central é metabolizado predominantemente por MAO-B.

O efeito terapêutico dos inibidores da MAO é proporcional à sua capacidade de inibir a atividade das plaquetas de MAO. A dose terapêutica de fenelzina é geralmente de 45-90 mg / sug, tranznipromina - 10-30 mg / sug, isocarboxazid - 30-50 mg / sug. O tratamento com fenelzina geralmente começa com uma dose de 15 mg / sug durante 2-4 dias e, em seguida, é aumentado para 30 mg / sug e, em seguida, adiciona-se 15 mg por semana a cada semana. O tratamento com tranilcipromina geralmente começa com uma dose de 10 mg / sug durante 2-4 dias, após o que é aumentado para 20 mg / dia, e após 7 dias, um aumento adicional da dose é possível. A dose inicial de isocarboxazida, em regra, é de 10 mg / dia, então é aumentada para 30-50 mg / dia.

Os efeitos colaterais dos inibidores da MAO incluem hipotensão ortostática, sonolência, insônia, inchaço, taquicardia, palpitações, disfunção sexual, ganho de peso. O ganho de peso eo inchaço são mais pronunciados quando se utiliza a fenelzina, um inibidor de MAO do grupo hidrazina, do que quando o tranilcip romin é tomado. Para a correção da hipotensão ortostática, recomenda-se aumentar a ingestão de água e sal, usar meias elásticas, prescrever fludrohidrocortisona (florinef) ou pequenas doses de cafeína.

Devido ao perigo de interação indesejada com produtos contendo tiramina e alguns remédios frios, os inibidores de MAO não são drogas de escolha na depressão. Ao tratar com inibidores de MAO, deve-se evitar comer uma refeição rica em tiramina. Portanto, os produtos que são mantidos por muito tempo e fermentados (por exemplo, muitos queijos, alimentos defumados, marinadas, leveduras, muitas variedades de vinhos e cerveja) estão contra-indicados, a maioria das drogas tomadas para resfriados, dextrametorfano, meperidina e adrenalina, muitas vezes utilizadas em conjunto com anestésicos locais. Alguns pacientes conseguem quebrar a dieta sem consequências graves, mas devem ser lembrados de que o conteúdo de tiramina, mesmo em um pedaço de queijo, pode variar muito, e as possíveis conseqüências incluem um risco aumentado de acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio. Muitos clínicos prescrevem pacientes com nifedipina (10 mg) ou clorpromazina (100 mg), que o paciente deve tomar quando ocorre uma dor de cabeça grave e imediatamente procurar ajuda médica.

Os inibidores de MAO são antidepressivos eficazes. Sua eficácia é comprovada em caso de depressão maior, depressão com sintomas atípicos, depressão no transtorno bipolar e também com dois transtornos de ansiedade - transtorno de pânico e fobia social.

Trazodone. Trazodona refere-se a triazolopiridinas e difere de outros antidepressivos em propriedades químicas e mecanismo de ação. Ao contrário dos TCAs, a trazodona não possui quase propriedades colinolíticas e antiarrítmicas, o que a torna atraente para o tratamento da depressão. Para tratar a depressão, geralmente são necessárias doses de 400-600 mg / dia, mas ao tomar esta dose, muitos pacientes experimentam hipotensão e sedação ortostáticas pronunciadas, o que limita o uso da droga. O tratamento geralmente começa com uma dose de 50-150 mg / dia, então é aumentado para 400-600 mg / dia (a dose diária é dividida em várias doses).

Um efeito colateral raro mas grave é o priapismo, que se desenvolve em média em 1 dos 6000 homens. Com qualquer manifestação de disfunção erétil, por exemplo, com o alongamento excessivo da ereção ou a aparência dela em uma situação inadequada, o paciente deve ser imediatamente examinado. Atualmente, devido às suas propriedades sedativas, a trazodona é freqüentemente usada em combinação com ISRS com insônia persistente. Para fazer isso, geralmente prescreveu 25-100 mg de trazodona por 30-60 minutos antes de dormir.

Bupropion. Bupropion - um composto do grupo de aminocetonas, é um inibidor fraco da recaptação de dopamina e norepinefrina, mas não afeta a recaptação da serotonina. Geralmente é tomado três vezes ao dia, quando se usa a forma recém-emergente com liberação retardada - duas vezes por dia. Ao contrário de outros antidepressivos, em particular SSRIs, bupropion não afeta a função sexual, o que é sua grande vantagem. Além disso, a bupropiona não tem ação anticolinérgica, e um aumento do peso corporal no contexto de sua administração é muito raro. Há evidências de que a bupropiona geralmente provoca transição de depressão para mania em pacientes com transtorno bipolar.

A entrada de bupropiona no mercado farmacêutico dos EUA foi suspensa após vários casos de crises epilépticas em pacientes com bulimia que tomaram a droga. Ao tomar a forma padrão de bupropiona numa dose não superior a 450 mg / dia, a probabilidade de desenvolver convulsões é de 0,33-0,44% (para comparação: quando se toma 100 mg / dia de TCA, é 0,1% e com a ingestão de 200 mg / dia TCA - 0,6-0,9%). O tratamento com a forma padrão de bupropiona começa com uma dose de 75-100 mg / dia, então é aumentado para 150-450 mg / dia. Para reduzir o risco de convulsões com o uso da forma padrão de bupropiona, recomenda-se mais de 150 mg ao mesmo tempo e o intervalo entre as doses deve ser de pelo menos 4 horas. Uma forma de libertação sustentada geralmente é administrada a 150 mg duas vezes ao dia. O risco de convulsões epilépticas ao tomar esta forma é menor - talvez por causa de uma menor concentração máxima da droga. Recentemente, o bupropion foi aprovado pela FDA para o tratamento do vício em nicotina e agora é comercializado sob o nome comercial "ziban".

Inibidores seletivos da reabsorção

Atualmente, são utilizadas cinco drogas do grupo SSRI: fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina e citalopram. Todos eles são eficazes no tratamento da depressão maior. Além disso, a eficácia de alguns deles foi comprovada em distimia, episódio depressivo de transtorno bipolar, distúrbio disfórico da fase lútea tardia (síndrome pré-menstrual), transtorno de pânico, distúrbio de estresse pós-traumático, transtorno obsessivo-compulsivo e fobia social. Supõe-se que todos os membros desta classe atuem inibindo a recaptação da serotonina por finais pré-sinápticos. Embora todos os SSRIs tenham mais semelhanças do que diferenças e, aparentemente, o mesmo mecanismo de ação, há diferenças entre elas no espectro de efeitos colaterais, o grau de interação com outras drogas, a farmacocinética. A ausência do efeito de um dos antidepressivos deste grupo não exclui a eficácia do outro. No entanto, em muitas diretrizes recomendamos em caso de falha em mudar para um antidepressivo de outro grupo farmacológico.

Fluoxetina. Até à data, a fluoxetina é um dos antidepressivos mais utilizados. Sua aparição em 1988 levou a mudanças significativas na prática de terapia para depressão. Atualmente, a fluoxetina é aprovada para uso em casos de depressão maior, transtorno obsessivo compulsivo e bulimia. Além disso, de acordo com estudos controlados, é efetivo em vários outros transtornos afetivos e de ansiedade, incluindo desordem disfórica da fase lútea tardia (síndrome pré-menstrual) e transtorno de pânico.

Em contraste com os TCA, em que a curva dose-resposta é bastante íngreme na depressão, a fluoxetina é plana na dose de 5 a 80 mg / dia. Certas dificuldades na interpretação dessa dependência estão associadas a uma longa vida útil da fluoxetina e seu metabolito primário, a norfluoxetina, que também é capaz de inibir a recaptação da serotonina. Na fluoxetina, é 1-3 dias (no início do tratamento) e 4-6 dias (com admissão de longo prazo). O período de semi-eliminação da norfluoxetina, independentemente da duração da admissão, é de 4 a 16 dias.

Ensaios controlados por placebo e estudos comparativos com outros antidepressivos, nos quais milhares de pacientes com depressão participaram, demonstraram invariavelmente os benefícios da fluoxetina. A fluoxetina não causa efeitos colaterais do sistema cardiovascular, portanto, é mais seguro do que os TCAs. A fluoxetina não tem efeito clinicamente significativo nos receptores M-colinérgicos, nos receptores H1 da histamina, nos adrenorreceptores alfa 1 e nos receptores 5-HT1 e 5-HT2 da serotonina, o que explica o espectro de efeitos colaterais mais favorável comparado aos TCAs. Os efeitos colaterais mais comuns da fluoxetina incluem dor de cabeça, irritabilidade, insônia, sonolência, ansiedade e tremores. Ocasionalmente, há akatie (um sentimento de ansiedade interna, diminuição na atividade motora) e distonia, que geralmente ocorrem ao tomar neurolépticos. Muitas vezes, há efeitos colaterais do trato gastrointestinal: náuseas, diarréia, boca seca, anorexia, dispepsia. Após a introdução da droga em prática, descobriu-se que muitas vezes não causa náusea, conforme observado nos estudos de registro. Além disso, a náusea pode ser minimizada tomando o medicamento durante ou após uma refeição e diminuindo a dose inicial em pacientes especialmente sensíveis. Como regra, a náusea é transitória.

Pelo contrário, a freqüência de disfunção sexual em estudos de registro foi menor do que acabou por estar na prática. Talvez isso seja devido ao fato de que nos estudos iniciais, os pacientes não foram questionados sobre tais violações. Os ISRS podem causar um atraso no início do orgasmo ou anorgasmia, uma diminuição da libido. Para corrigir este efeito colateral, várias medidas foram propostas: redução de dose, férias medicinais (para medicamentos com um período de semi-eliminação relativamente curto), bem como prescrição adicional de buspirona, yohimbina, amantadina, ciproheptadina ou bupropiona.

A dose inicial recomendada de fluoxetina é de 20 mg / dia, embora pacientes com sensibilidade aumentada aos seus efeitos colaterais possam começar com uma dose menor. Em muitos pacientes com depressão ou distímia, uma dose de 20 mg / dia restaura o estado da eutímia, mas outros pacientes precisam de doses mais elevadas. Titular a dose deve ser muito lenta, uma vez que o estado de equilíbrio após o próximo aumento na dose é estabelecido após 40-80 dias. Se o efeito antidepressivo for reduzido no contexto da terapia prolongada com SSRI, é frequentemente possível aumentá-lo aumentando ou diminuindo a dose. Para tratar o transtorno obsessivo-compulsivo, muitas vezes são necessárias doses mais altas de fluoxetina do que para o tratamento da depressão maior.

Sertralina. Foi o segundo SSRI, que foi usado nos EUA para o tratamento da depressão. Também foi aprovado para o tratamento de transtornos obsessivos-compulsivos e de pânico. Com o metabolismo da sertralina, não são formados compostos ativos que tenham um efeito terapêutico.

A eficácia da sertralina na depressão maior foi demonstrada em vários ensaios clínicos. Em um pequeno estudo, observou-se que a sertralina efetivamente evita episódios repetidos de depressão do que a fluvoxamina. Um estudo mais extenso mostrou que no tratamento de distrita sertralina a uma dose média de 139,6 ± 58,5 mg / dia é equivalente no seu efeito à imipramina em uma dose de 198,8 ± 91,2 mg / dia.

Os efeitos colaterais mais comuns da sertralina são distúrbios gastrointestinais, tais como náuseas, diarréia e dispepsia. Além disso, muitas vezes causa tremores, tonturas, insônia, sonolência, sudação, boca seca, disfunção sexual.

O tratamento é recomendado para começar com uma dose de 50 mg / dia. Mas muitos pacientes melhor toleram o esquema com uma dose inicial mais baixa: 25 mg / dia durante 4 dias, depois 50 mg / dia durante 5 dias e mais 100 mg / dia. Em um estudo cego controlado com dosagem flexível em pacientes com depressão, a dose efetiva média excedeu 100 mg / dia, enquanto muitos pacientes necessitaram de uma dose na faixa de 100 a 200 mg / dia.

Paroxetina. É usado nos EUA para o tratamento da depressão desde 1993. Posteriormente, suas outras indicações também foram registradas: transtorno obsessivo-compulsivo e de pânico. A eficácia da paroxetina para depressão maior foi demonstrada de forma convincente em uma série de estudos duplo-cegos e controlados por placebo. Uma comparação da eficácia de diferentes doses com grande depressão mostrou que a paroxetina possui uma curva dose-efeito plana na faixa de dose de 20 a 50 mg / dia. No entanto, em alguns pacientes, aumentar a dose leva a um efeito aumentado. Estudos comparativos em pacientes ambulatoriais mostraram que a paroxetina não é inferior à imipramina, clomipramina, nefazodona e fluoxetina na eficácia. Dois estudos comparativos realizados em um hospital mostraram que a paroxetina não é inferior em eficácia à imipramina e à amitriptilina. No entanto, em outro estudo comparativo realizado em um hospital, a paroxetina desistiu de clomipramina em eficácia. Em todos os estudos comparativos, a paroxetina causou menos efeitos colaterais do que os TCAs. Em um estudo de 12 meses, um efeito estável com a paroxetina foi comparável ao da imipramina, mas com TCA, o número de pacientes que deixaram o estudo por causa de efeitos colaterais intoleráveis foi duas vezes maior que a paroxetina.

Os efeitos colaterais mais comuns da paroxetina são náuseas, boca seca, dor de cabeça, astenia, constipação, tonturas, insônia, diarréia, disfunção sexual. Deve-se notar que a dor de cabeça era muito comum em pacientes que tomavam placebo. Tal como acontece com outros SSRI, a náusea no tratamento com paroxetina pode ser reduzida tomando a droga durante ou após uma refeição. Na maioria dos pacientes, a náusea é transitória. A dose inicial recomendada de paroxetina é de 20 mg / dia. Em pacientes que são particularmente sensíveis aos seus efeitos colaterais, o tratamento deve ser iniciado com uma dose menor de 10 mg / dia, e após 4 dias pode ser aumentado para 20 mg / dia. Estudos clínicos controlados mostraram que a dose efetiva mínima é de 20 mg / dia. Se for necessária uma dose mais elevada, aumenta em um intervalo de 1 semana.

Fluvoxamina. Nos EUA, ele é usado para tratar transtorno obsessivo-compulsivo. Mas, como outros SSRI, a fluvoxamina é efetiva mesmo em caso de depressão maior. A dose terapêutica geralmente varia de 100 a 250 mg / dia.

Venlafaxine. Inibe a recaptação de serotonina e norepinefrina. Segundo alguns relatos, a disfunção dos sistemas noradrenérgicos e serotonérgicos é importante na patogênese da depressão. Venlafaxina atua em ambos os sistemas, mas não tem efeitos colaterais inerentes aos TCAs e não requer restrições à ingestão de outras drogas e dieta, como inibidores de MAO. A este respeito, a venlafaxina tem uma série de propriedades únicas que a distinguem de outros antidepressivos. Ao contrário dos SSRI, no tratamento da depressão com venlafaxina, a curva dose-resposta é de natureza linear, como no TCA.

Como demonstraram os ensaios ambulatoriais, a venlafaxina não é inferior em eficácia à imipramina e à trazodona. Um estudo clínico realizado em um hospital mostrou que a venlafaxina (a uma dose média de 200 mg / dia) é superior à fluoxetina (a uma dose média de 40 mg / dia) após as 4 e 6 semanas de terapia. Em um estudo, demonstrou-se que a venlafaxina pode ser útil na depressão resistente ao tratamento. Neste estudo, a depressão foi considerada resistente à terapia quando ineficaz:

1. três antidepressivos diferentes, cujo efeito foi reforçado por auxiliares, ou
2. ECT e dois antidepressivos diferentes com auxiliares. Na 12ª semana da terapia com venlafaxina, aproximadamente 20% dos pacientes apresentaram efeito total (um escore de depressão de Hamilton de <9 pontos) ou um efeito parcial (uma redução no índice de depressão Hamiltoniano em pelo menos 50%).

Gama de efeitos colaterais de venlafaxina é semelhante ao de SSRIs, a astenia mais comum, sudorese, náuseas, obstipação, anorexia, vômitos, sonolência, boca seca, tontura, irritabilidade, ansiedade, tremor, distúrbios da acomodação, a ejaculação desordem / orgasmo e reduzida potência nos homens. A experiência clínica da droga mostrou que a disfunção sexual pode ocorrer em mulheres. Muitos desses efeitos colaterais, especialmente a náusea, podem ser minimizados se iniciar o tratamento com uma dose menor do que o recomendado nas instruções do medicamento. Muitos pacientes toleram bem a venlafaxina se a dose inicial for de 18,75 mg (meio comprimido de 37,5 mg) duas vezes ao dia. Após 6 dias, a dose é aumentada para 37,5 mg duas vezes ao dia. A dose efetiva de venlafaxina varia de 75 a 375 mg / dia.

Atualmente, uma forma de liberação retardada de venlafaxina (XR) está disponível na forma de cápsulas contendo 37,5 mg, 75 mg e 150 mg da substância ativa. O tratamento com este medicamento começa com uma dose de 37,5 mg / dia, uma semana depois, aumenta para 75 mg / dia. O intervalo de doses efetivas neste caso é provavelmente o mesmo que ao tomar a forma usual de venlafaxina, embora em ensaios clínicos, a venlafaxina XR foi testada em doses não superiores a 225 mg / dia. A forma com liberação tardia menos frequentemente causa efeitos colaterais do que a forma usual de venlafaxina.

Nefazodone (serzon) é um antidepressivo que está próximo da trazodona em sua estrutura química. Nefazodona é um fraco inibidor da recaptação da serotonina e norepinefrina, serotonina e 5-HT2. Além disso, a nefazodona bloqueia os receptores alfa1-adrenérgicos, causando hipotensão ortostática. Aparentemente, nefazodona efeito clinicamente significativo nos alfa 1 e receptores beta-adrenérgicos, os receptores M-colinérgicos, os receptores 5-HT1A, os receptores de dopamina e os receptores GABA. O metabolismo de nefazodona é formada uma série de compostos activos, incluindo gidroksinefazodon (semelhante nas suas propriedades farmacológicas, para o composto de partida) metahlorfenilpiperazin (mCPP), que é um agonista de 5-HT, em - e 5-NT1S receptores e 5-HT 2 antagonista - e Receptores 5-HT3, bem como o metabolito de triazolidiona, cujas propriedades são mal compreendidas. Concentração de nefazodone no plasma atinge o equilíbrio em 4-5 dias, com a nefazodona e gidroksinefazodon acumular a uma concentração que é 2-4 vezes mais elevadas do que a concentração depois de uma dose única. Receber nefazodona durante uma refeição retarda sua absorção, pelo que a concentração máxima do medicamento no plasma pode ser reduzida em 20%.

Nos Estados Unidos, a nefazodona foi aprovada pela FDA como uma droga para tratar a depressão maior. Sua eficácia na depressão maior tem sido comprovada em estudos controlados por placebo. A dose terapêutica média no tratamento da depressão maior é de 400-600 mg / dia, é dividida em duas doses. O tratamento ambulatorial é recomendado a partir de uma dose de 50 mg 2 vezes ao dia, então é aumentado a cada 4-7 dias.

Os efeitos colaterais mais comuns da nefazodona são: sonolência, boca seca, náuseas, tonturas, constipação, astenia, confusão, violação de alojamento.

Nefazadona inibe a atividade do citocromo P450 3A e pode interagir com drogas que são o substrato desta enzima. Além disso, ele interage com os medicamentos que se ligam às proteínas plasmáticas. Portanto, os fabricantes não recomendam combinar nefazodona com terfenadina (seldane), astemisol (gismanalom), cisaprida (propulsão). Com a admissão simultânea com digoxina em homens jovens, a nefazadona aumenta suas concentrações máxima e mínima em 29 e 27%, respectivamente, enquanto a área sob a curva concentração-tempo (AUC) aumenta em 15%. O cuidado deve ser combinado com nefazadonom triazol (haltsion) e alprazolam (ksanaks), pois inibe o metabolismo de benzodiazepinas. Com nefazadonom é impossível combinar inibidores de MAO. Ao mudar de inibidores de MAO para nefazadona (ou vice-versa), é necessário um período de lavagem suficientemente longo. Nefazodona está disponível em comprimidos de 100 mg, 150 mg, 200 mg e 250 mg.

Mirtazapina (remeron) é um antidepressivo tetracíclico com uma estrutura de piperazino-azepina. O efeito terapêutico da mirtazapina é explicado pelo aumento da transmissão noradrenérgica e serotoninérgica no sistema nervoso central. No experimento, mostrou-se que a mirtazapina bloqueia os receptores alfa 1-adrenérgicos, o que leva a um aumento na liberação de norepinefrina e serotonina das terminações nervosas. Além disso, a mirtazapina é um antagonista dos receptores 5-HT2 e 5-HT3, mas não afeta os receptores 5-HT1A e 5-HT1B. O bloqueio dos receptores Hj de histamina é provavelmente a causa do efeito sedativo pronunciado que ocorre quando são administradas doses mais baixas. A hipotensão ortostática é relativamente rara e pode ser devida ao efeito moderado de adrenoblocking do medicamento na periferia.

A concentração máxima de mirtazapina no plasma é alcançada 2-4 horas após a administração. O período de semi-eliminação é de 20 a 40 horas. O metabolismo da mirtazapina ocorre por desmetilação e hidroxilação, seguido de conjugação com glucurônido. Hidroxilação realizada isoenzimas 1A2 e sistema do citocromo P450 2D6, enquanto que para isozima catalisa a formação de N-desmetilovy e metabolitos N-óxido. No intervalo de doses de 15 a 80 mg / dia, existe uma relação linear entre a dose e a concentração do fármaco no plasma. O período médio de semi-eliminação da mirtazepina é maior nas mulheres (37 horas) do que nos homens (26 horas), embora o significado clínico dessa diferença não seja determinado.

A eficácia da mirtazapina na depressão maior foi demonstrada em quatro estudos controlados por placebo realizados em pacientes ambulatoriais adultos. A dose efetiva média desses estudos variou de 21 a 32 mg / dia. Os efeitos colaterais mais comuns da mirtazapina são: sonolência, aumento do apetite, aumento de peso, tonturas. Em 15% dos pacientes que tomam mirtazepina, o aumento dos níveis de colesterol após o consumo é superior a 20% (em comparação com a norma). Nos estudos de registro, dois dos 2.796 pacientes apresentaram agranulocitose e o terceiro paciente apresentou neutropenia. A martazapina não pode ser combinada com inibidores de MAO, e ao mudar para os inibidores de MAO (ou vice-versa), é necessário um período de lavagem suficientemente longo. Embora não haja dados sobre a interação clinicamente significativa da mirtazapina com o sistema do citocromo P450, essa questão não foi adequadamente estudada.

A mirtazapina está disponível em comprimidos de 15 mg e 30 mg. A dose inicial é geralmente de 15 mg / dia, posteriormente é aumentada a cada 7-14 dias. Se a dose de 7,5 a 15 mg / dia tiver uma sonolência, ela passa frequentemente depois de aumentar a dose para 30-45 mg / dia. Em pessoas idosas, bem como em doenças do fígado e nos rins, a dose de mirtazapina deve ser reduzida.

Farmacocinética e interação de drogas

Os antidepressivos da nova geração diferem significativamente na duração do período de semi-eliminação (varia de várias horas a vários dias) e o grau de ligação às proteínas plasmáticas.

A possibilidade de interação de drogas entre antidepressivos de uma nova geração e outras drogas atrai cada vez mais atenção. No entanto, ainda há informações insuficientes sobre o significado clínico ea freqüência de interação desses fundos. Com o uso de antidepressivos, dois tipos de interações medicamentosas são especialmente comuns: deslocamento de outras drogas de compostos com proteínas plasmáticas e inibição do citocromo P450. A indução de enzimas do citocromo P450 sob a influência de antidepressivos é observada com menos frequência. No plasma, os medicamentos não são especificamente associados principalmente com albúmina ou ácido-alfa-1-glicoproteínas. Quando a substância é deslocada da ligação com proteínas, a concentração do fármaco ativo aumenta, o que pode levar a um efeito melhorado na mesma dose. Ainda mais dados sobre interações medicamentosas devido à inibição das enzimas do citocromo P450.

A presença de interações medicamentosas deve ser considerada quando o tratamento ou efeitos colaterais ocorrem em uma dose menor do que o habitual. Algumas interações medicamentosas não aparecem clinicamente e permanecem despercebidas até levantarem complicações graves. Em última análise, as interações farmacocinéticas levam a resultados farmacodinâmicos.

O significado clínico da inibição do citocromo P450 depende de uma série de fatores. Os fatores de risco para interações medicamentosas são a recepção de um grande número de drogas diferentes, uma violação da função renal e hepática e idade. Os fatores de risco são também a ingestão de inibidores ativos do citocromo P450, como quinidina e cetoconazol. A consciência de possíveis interações medicamentosas e seu monitoramento cuidadoso é a tática ideal para aumentar a eficácia do tratamento e reduzir a probabilidade de efeitos colaterais.