Deficiência de proteína S

A deficiência de proteína S é uma doença rara caracterizada pela diminuição da atividade da proteína S, uma serina protease plasmática com papéis complexos na coagulação, inflamação e apoptose. [ 1 ] A proteína S é uma proteína anticoagulante descoberta em Seattle, Washington, em 1979 e nomeada em homenagem à cidade. A proteína S facilita a ação da proteína C ativada (APC) no fator 5 ativado (F5a) e no fator 8 ativado (F8a). A deficiência de proteína S exibe caracteristicamente uma incapacidade de controlar a coagulação sanguínea, levando à formação excessiva de coágulos sanguíneos (trombofilia) e tromboembolismo venoso (TEV). [ 2 ] A deficiência de proteína S pode ser hereditária ou adquirida. A deficiência adquirida geralmente é causada por doença hepática, síndrome nefrótica ou deficiência de vitamina K. A deficiência hereditária de proteína S é uma característica autossômica dominante. A trombose é observada na deficiência genética heterozigótica e homozigótica da proteína S.

Epidemiologia

A deficiência congênita de proteína S é autossômica dominante com penetrância variável. A incidência anual de trombose venosa é de 1,90%, com idade média de apresentação de 29 anos. A deficiência de proteína S pode ocorrer em homozigose, e esses indivíduos desenvolvem púrpura fulminante. A púrpura fulminante surge no período neonatal e é caracterizada por trombose de pequenos vasos com necrose cutânea e subcutânea. A incidência de deficiência congênita leve de proteína S é estimada em 1 em 500 indivíduos. A deficiência grave de proteína S é rara e sua prevalência na população em geral permanece desconhecida devido à dificuldade de diagnóstico dessa condição.

A deficiência de proteína S é rara em indivíduos saudáveis sem histórico de tromboembolismo venoso. Em um estudo com doadores de sangue saudáveis, a prevalência da forma familiar de deficiência de proteína S foi encontrada entre 0,03 e 0,13%. [ 3 ] Quando um grupo selecionado de pacientes com histórico de trombose recorrente ou histórico familiar significativo para trombose foi examinado, a incidência de deficiência de proteína S aumentou para 3–5%. [ 4 ], [ 5 ]

Estudos que relatam significância clínica da associação entre os níveis de proteína S e o risco de tromboembolismo venoso sugerem uma redução no nível limite de proteína S necessário para o diagnóstico. Isso, por sua vez, alteraria a prevalência da doença. [ 6 ] Dados de estudos americanos e europeus não revelaram diferenças na prevalência de deficiência de proteína S. No entanto, a prevalência de deficiência de proteína S é maior na população japonesa: é de 12,7% em pacientes com TEV e cerca de 0,48-0,63% na população em geral. [ 7 ]

A deficiência de proteína S é rara na população saudável. Em um estudo com 3.788 indivíduos, a prevalência de deficiência familiar de proteína S foi de 0,03 a 0,13%. Em pacientes com histórico familiar de trombose ou trombose recorrente, a incidência de deficiência de proteína S aumenta para 3 a 5%.

Causas de deficiência de proteína S

A deficiência de proteína S pode ser congênita ou adquirida. Mutações no gene PROS1 causam deficiência congênita de proteína S. [ 8 ] A maioria das mutações PROS são mutações pontuais, como mutações de transversão, que produzem um códon de parada prematuro e, portanto, resultam em uma molécula de proteína S encurtada. [ 9 ], [ 10 ] Mais de 200 mutações PROS foram descritas, o que pode levar a três formas diferentes de deficiência de proteína S:

• Tipo 1: Um defeito quantitativo caracterizado por baixos níveis de proteína S total (TPS) e proteína S livre (FPS), com níveis reduzidos de atividade da proteína S.
• Tipo 2 (também conhecido como tipo 2b): diminuição da atividade da proteína S com níveis normais de antígenos TPS e FPS.
• Tipo 3 (também conhecido como tipo 2a): um defeito quantitativo caracterizado por níveis normais de TPS, mas níveis reduzidos de FPS e atividade da proteína S.

A deficiência de proteína S é uma doença autossômica dominante. Mutações em uma cópia em indivíduos heterozigotos causam deficiência leve de proteína S, enquanto indivíduos com mutações homozigotas apresentam deficiência grave de proteína S.

As causas das flutuações adquiridas nos níveis de proteína S podem ser:

• Terapia com antagonistas da vitamina K.
• Infecções crônicas.
• Doença hepática grave.
• Lúpus eritematoso sistêmico.
• Doenças mieloproliferativas.
• Síndrome nefrítica.
• Coagulação intravascular disseminada (CID). [ 11 ]
• O risco de TVP também aumenta em pacientes que tomam anticoncepcionais orais e em mulheres grávidas.[ 12 ],[ 13 ]

Patogênese

A proteína S é um cofator não enzimático da proteína C na inativação dos fatores Va e VIIIa e tem atividade anticoagulante própria, independente da proteína C.

A proteína S, assim como a proteína C, depende da vitamina K e é sintetizada no fígado. Na corrente sanguínea, ela existe em duas formas: proteína S livre e proteína S ligada ao componente C4 do complemento. Normalmente, 60 a 70% da proteína S está ligada ao componente C4 do complemento, um regulador da via clássica do complemento. O nível de ligação da proteína S ao componente C4 do complemento determina o conteúdo de proteína S livre. Somente a forma livre da proteína S atua como cofator para a proteína C ativada (APC).

Normalmente, o nível de proteína S no plasma é de 80 a 120%. Durante a gravidez, o nível de proteína S livre e ligada diminui, atingindo 60 a 80% ou menos no período pós-operatório.

A deficiência de proteína S é herdada de forma autossômica dominante. Os portadores da mutação genética são frequentemente heterozigotos, enquanto os homozigotos são raros. Descobriu-se que o gene da proteína S está localizado no cromossomo 3. Atualmente, são conhecidas até 70 mutações do gene da proteína S. A deficiência hereditária de proteína S pode ser de dois tipos:

• Tipo I - diminuição do nível de proteína S livre associada ao componente C4 do complemento, dentro dos limites normais;
• Tipo II - níveis reduzidos de proteína S livre e ligada. Segundo pesquisadores, a frequência de perdas gestacionais é de 16,5%. Natimortos são mais comuns do que perdas gestacionais precoces.

A deficiência heterozigótica da proteína S plasmática predispõe ao tromboembolismo venoso e é semelhante à deficiência da proteína C em termos de genética, prevalência, exames laboratoriais, tratamento e prevenção. A deficiência homozigótica da proteína S pode causar púrpura fulminante neonatal, que é clinicamente indistinguível da deficiência homozigótica da proteína C. A deficiência adquirida da proteína S (e da proteína C) ocorre com coagulação intravascular disseminada, terapia com varfarina e administração de L-asparaginase. O diagnóstico é feito pela detecção do antígeno da proteína S total e livre. (A proteína S livre é a forma não associada à proteína C4b.)

Sintomas de deficiência de proteína S

Os sintomas em pacientes com deficiência heterozigótica de proteína S e atividade levemente reduzida da proteína S podem variar em gravidade. Quase metade de todos os indivíduos com deficiência de proteína S desenvolve sintomas antes dos 55 anos. [ 14 ] Eventos trombóticos venosos (TEV), incluindo trombos parenquimatosos, trombose venosa profunda (TVP), embolia pulmonar (EP) e uma predisposição para DIC, são manifestações clínicas comuns, com alguns pacientes também apresentando trombose venosa cerebral, esplâncnica ou axilar. Em algumas mulheres, a perda fetal pode ser a única manifestação de deficiência de proteína S. Cerca de metade desses episódios recorrentes de TEV ocorrem na ausência de fatores de risco gerais para trombose. A variabilidade no risco de eventos trombóticos em portadores de mutações da proteína S pode ser devido a diferentes consequências funcionais de mutações PROS1, penetrância incompleta do gene, exposição a fatores de risco trombóticos e influências genéticas ambientais ou outras. [ 15 ] Um histórico familiar de trombose sugere trombofilia hereditária. Trombose antes dos 55 anos ou trombose recorrente sugere uma condição trombofílica hereditária, como deficiência de proteína S.

A deficiência grave de proteína S, resultante de mutações homozigóticas congênitas, manifesta-se em neonatos logo após o nascimento e apresenta um padrão característico de púrpura fulminante. Indivíduos afetados raramente sobrevivem até a infância sem diagnóstico e tratamento precoces.

Diagnósticos de deficiência de proteína S

Os testes diagnósticos para deficiência de proteína S são realizados por meio de ensaios funcionais, incluindo testes de coagulação e ensaio imunoenzimático (ELISA), para determinar os níveis de atividade da proteína S.[ 16 ]

Proteína do antígeno S

O antígeno da proteína S pode ser detectado como antígeno total ou antígeno da proteína S livre. A forma livre da proteína S é funcionalmente ativa. Tanto a proteína S livre quanto a total podem ser medidas por ELISA.

Proteína S funcional

Os ensaios funcionais para proteína S são indiretos e dependem do prolongamento da coagulação sanguínea devido à formação da proteína C ativada (APC) e sua função no ensaio.

Muitas condições reduzem o nível de proteína S no sangue, tanto em testes de antígeno quanto em testes funcionais. Entre elas estão:

• Deficiência de vitamina K.
• Doença hepática.
• O antagonismo com a varfarina reduz os níveis de proteína S.
• Trombose aguda.
• Gravidez.

Os níveis de proteína S plasmática variam com a idade, sexo e fatores genéticos ou adquiridos, como estado hormonal ou metabolismo lipídico. [ 17 ] Os níveis de proteína S total e livre são mais baixos em mulheres do que em homens, embora os níveis de proteína S total aumentem com a idade, e isso é mais pronunciado em mulheres devido a anormalidades hormonais. Os níveis de proteína S livre não são afetados pela idade. Mais importante ainda, proteína S funcional falsamente baixa pode ser observada em pacientes com fator V Leiden, um distúrbio que prejudica a função da proteína C. Vários novos ensaios comerciais estão disponíveis para detectar com precisão a deficiência de proteína S no fator V Leiden após a diluição do plasma de teste. [ 18 ], [ 19 ]

A deficiência de proteína S é classificada pela Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia (ISTH) em três fenótipos com base no antígeno da proteína S livre e total e na atividade da proteína S funcional, conforme discutido na seção de etiologia.

A deficiência do tipo 2 é rara. Os tipos 1 e 3 são os mais comuns.

Os testes de proteína S total apresentam excelentes resultados, mas não conseguem detectar deficiências de proteína S dos tipos 2 e 3. Os ensaios de proteína S livre podem ser uma alternativa útil, embora faltem reprodutibilidade. A medição da atividade do cofator APC pode ser usada como um indicador indireto de deficiência de proteína S, embora esses ensaios apresentem uma alta taxa de falsos positivos.

A análise mutacional do gene PROS1 pode ser importante no diagnóstico da deficiência de proteína S, e o ISTH mantém um registro de mutações documentadas.

Análise de hemostasia (de acordo com ISTH): O diagnóstico de mutações PROS1 é realizado usando sequenciamento de DNA ou amplificação e análise por reação em cadeia da polimerase (PCR) seguida de eletroforese em gel.

Tratamento de deficiência de proteína S

Pacientes com deficiência de proteínas C e S são refratários à heparina sódica e aos antiplaquetários. No entanto, em complicações trombóticas agudas, justifica-se o uso de heparina sódica e, posteriormente, de heparinas de baixo peso molecular. Plasma fresco congelado em combinação com heparina sódica é usado como fonte de proteínas C e S. A varfarina é usada por um longo período fora da gravidez em casos de trombofilia.

A deficiência de proteína S é tratada para tromboembolia venosa aguda. Em portadores assintomáticos sem eventos trombóticos, a profilaxia pode ser usada. O tratamento da trombose aguda é o mesmo que para todos os episódios agudos de tromboembolia venosa, dependendo da gravidade da doença e da estabilidade hemodinâmica. O tratamento de TEV consiste em terapia anticoagulante, como heparina (heparina de baixo peso molecular ou não fracionada), um antagonista da vitamina K ou um anticoagulante oral direto (DOAC). O tratamento inicial com heparina pode incluir heparina não fracionada intravenosa ou heparina de baixo peso molecular (HBPM) subcutânea. A heparina deve ser administrada por pelo menos cinco dias, seguida por um antagonista da vitamina K ou um anticoagulante oral direto (DOAC). [ 20 ]

Pacientes com deficiência congênita de proteína S geralmente recebem terapia anticoagulante por um período mais longo até que a atividade de coagulação tenha se estabilizado por pelo menos dois dias consecutivos. A anticoagulação profilática com varfarina é continuada por 3 a 6 meses após o evento trombótico e deve ser prolongada em pacientes com distúrbios hemorrágicos concomitantes. [ 21 ] A terapia vitalícia é recomendada se o primeiro episódio trombótico for fatal ou ocorrer em locais múltiplos ou incomuns (por exemplo, veias cerebrais, veias mesentéricas). A anticoagulação vitalícia não é recomendada se o evento trombótico for precipitado por um evento importante (trauma, cirurgia) e a trombose não for fatal ou envolver locais múltiplos ou incomuns.

O tratamento profilático também deve ser administrado a pacientes com deficiência de proteína S expostas a fatores de risco para eventos trombóticos, como viagens aéreas, cirurgias, gravidez ou períodos prolongados de imobilização. Durante a gravidez, pacientes no primeiro trimestre ou após 36 semanas devem ser tratadas com heparina de baixo peso molecular em vez de varfarina para reduzir o risco de sangramento fetal e materno. [ 22 ]