Defeitos na adesão dos leucócitos

A adesão entre leucócitos e endotélio, outros leucócitos e bactérias é necessária para o desempenho das principais funções fagocitárias – movimento para o local da infecção, comunicação entre células e formação da reação inflamatória. As principais moléculas de adesão incluem selectinas e integrinas. Defeitos nas próprias moléculas de adesão ou em proteínas envolvidas na transmissão do sinal das moléculas de adesão levam a defeitos pronunciados na resposta anti-infecciosa dos fagócitos. Vários defeitos semelhantes foram descritos nos últimos anos, mas o primeiro dentre os descritos neste grupo e o mais típico em suas manifestações clínicas é o defeito de adesão leucocitária I.

Patogênese dos defeitos de adesão de leucócitos

A DAE I é uma doença autossômica recessiva causada por uma mutação no gene da cadeia comum da família das integrinas beta-2 - CD18. O gene é denominado ITGB2 e está localizado no braço longo do cromossomo 21. As integrinas são proteínas transmembrana presentes na superfície de todos os leucócitos. Elas são necessárias para a forte adesão dos leucócitos (principalmente neutrófilos) ao endotélio e sua subsequente migração transendotelial para o local da infecção. Um defeito na cadeia beta das integrinas CD18 leva à ausência de expressão de todo o receptor, resultando em migração inadequada de neutrófilos.

Sintomas de defeitos de adesão de leucócitos

Até o momento, mais de 600 casos da doença foram descritos. As infecções afetam principalmente a pele e as mucosas. Os pacientes apresentam abscessos pararretais, piodermite, otite, estomatite ulcerativa, gengivite e periodontite, levando à perda dentária. Os pacientes também sofrem de infecções respiratórias, meningite asséptica e sepse. A primeira manifestação da doença costuma ser a perda tardia do coto umbilical (mais de 21 dias) e onfalite. Infecções superficiais frequentemente levam à necrose, sendo um sinal característico da doença a ausência de formação de pus com neutrofilia pronunciada no sangue periférico. Lesões ulcerativas crônicas, de longo prazo, que não cicatrizam são frequentemente formadas. Os principais patógenos são S. aureus e bactérias gram-negativas. Alguns pacientes apresentam infecções fúngicas graves. A frequência de infecções virais não aumenta.

As manifestações clínicas são significativamente menos graves em pacientes com algumas mutações missense, que apresentam baixa expressão de CD18 (2,5-10%). Esses pacientes geralmente são diagnosticados mais tardiamente e podem não apresentar infecções fatais. No entanto, mesmo em casos leves, observam-se leucocitose, dificuldade de cicatrização de feridas e doença periodontal grave.

Portadores de mutação têm 50% de expressão de CD18, o que não é clinicamente evidente.

Diagnóstico de defeitos de adesão de leucócitos

O sinal patognomônico da doença é a leucocitose (15-160 x 109 ^/ l) com 50-90% de neutrófilos. Os testes funcionais revelam distúrbios na migração de neutrófilos (janela cutânea), adesão de granulócitos a plástico, vidro, náilon, etc., bem como uma diminuição significativa na fagocitose dependente de complemento. Outros testes de função de neutrófilos geralmente são normais.

O exame citométrico de fluxo de neutrófilos revela a ausência ou redução significativa da expressão de CD18 e das moléculas associadas CD11a, CD11b e CD11c em neutrófilos e outros leucócitos. No entanto, vários casos de expressão normal de CD18 na presença de sua disfunção completa foram descritos.

Tratamento de defeitos de adesão de leucócitos

O TCTH é o tratamento de escolha. Além disso, pacientes com síndrome de DAE, pelo menos do tipo I, são, até certo ponto, candidatos ideais para transplante, visto que as moléculas de adesão desempenham um papel fundamental na rejeição do enxerto. Consequentemente, um defeito nessas moléculas complica a rejeição do enxerto e garante sua fixação. A compreensão da essência da DAE tipo I levou, no início da década de 1990, ao desenvolvimento da profilaxia farmacológica da rejeição com anticorpos monoclonais (MAbs) para LFA1, um método que se mostrou eficaz em pacientes com diversas indicações para TCTH. Assim, a introdução de MAbs anti-LFAl leva a um defeito de adesão artificial, ou seja, de fato, "emula" a síndrome de DAE no paciente, reduzindo a probabilidade de rejeição. Esse método é especialmente bem-sucedido em um grupo de pacientes com alto potencial de rejeição a priori, por exemplo, em linfo-histiocitoses hemofagocíticas. Além do TCTH, uma abordagem para o tratamento de pacientes com DAE é o combate a infecções que requerem terapia antibacteriana precoce e massiva. A terapia antibacteriana preventiva não reduz significativamente a incidência de infecções.

A terapia genética não teve sucesso em dois pacientes.

Previsão

Sem o TCTH, 75% das crianças com DAE grave tipo I não sobrevivem além dos 5 anos de idade.

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