Singlon

O tratamento com Singlon melhora os sintomas diurnos e noturnos da asma, complementa os efeitos clínicos dos corticosteroides inalatórios e reduz a frequência anual de episódios de exacerbação da asma e a necessidade de uso de beta-agonistas.

Indicações Singlon

Singlon, comprimidos mastigáveis, 4 mg cada, é indicado para crianças de 2 a 5 anos de idade.

Singlon, comprimidos mastigáveis de 5 mg cada, é indicado para crianças de 6 a 14 anos de idade.

Tratamento da asma brônquica.

• Como tratamento adjuvante na asma brônquica em pacientes com asma persistente leve a moderada inadequadamente controlada por corticosteroides inalatórios, bem como em pacientes com controle clínico inadequado da asma com agonistas dos receptores β-adrenérgicos de curta ação usados conforme necessário.
• Como tratamento alternativo aos corticosteroides inalatórios de baixa dosagem para pacientes com asma leve persistente que não tiveram uma crise recente de asma brônquica grave que necessite de corticosteroides orais e não possam usar corticosteroides inalatórios (ver e doses).

Prevenção da asma.

Prevenção da asma, cujo componente predominante é o broncoespasmo induzido pelo exercício, em pacientes com 2 anos de idade ou mais.

Alívio dos sintomas da rinite alérgica sazonal e durante todo o ano.

Os riscos de sintomas neuropsiquiátricos em pacientes com rinite alérgica podem exceder os benefícios do Singlon; portanto, o Singlon deve ser usado como medicamento de reserva em pacientes com resposta inadequada ou intolerância a terapias alternativas.

Forma de liberação

1 comprimido mastigável de 4 mg contém 4 mg de montelucaste (na forma de montelucaste sódico - 4,16 mg);

1 comprimido mastigável de 5 mg contém 5 mg de montelucaste (na forma de montelucaste sódico - 5,2 mg);

Outros ingredientes: manitol (E 421), celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose, croscarmelose sódica, aroma de cereja (maltodextrina, amido modificado, maltol), aspartame (E 951), óxido de ferro amarelo (E 172).

Comprimidos mastigáveis.

Propriedades físico-químicas básicas:

• Singlon, comprimidos mastigáveis, 4 mg: comprimidos mastigáveis ovais, biconvexos, de cor creme, com a inscrição em relevo "R 13" em um dos lados; aproximadamente 11 mm de comprimento, aproximadamente 8 mm de largura;
• Singlon, comprimidos mastigáveis, 5 mg: comprimidos mastigáveis, redondos, biconvexos, de cor creme, com inscrição em relevo "R 14" em um dos lados; com possível presença de manchas esparsas de cor mais escura; aproximadamente 10 mm de diâmetro.

Farmacodinâmica

Os leucotrienos cisteinílicos (LTC4, LTD4, LTE4) são eicosanoides potentes da inflamação secretados por diversas células, incluindo mastócitos e eosinófilos. Esses importantes mediadores proasmáticos ligam-se aos receptores de leucotrienos cisteinílicos (CysLT) presentes nas vias aéreas humanas e causam reações como broncoespasmo, secreção de muco, permeabilidade vascular e aumento da contagem de eosinófilos.

O montelucaste administrado por via oral é um composto ativo que se liga aos receptores CysLT1 com alta seletividade e afinidade química. Sabe-se que o montelucaste inibe o broncoespasmo após a inalação de LTD4 na dose de 5 mg. A broncodilatação é observada dentro de 2 h após a administração oral; este efeito é aditivo à broncodilatação induzida por β-agonistas. O tratamento com montelucaste inibiu as fases inicial e tardia da broncoconstrição causada pela estimulação antigênica. O montelucaste reduziu a contagem de eosinófilos no sangue periférico em pacientes adultos e crianças em comparação com o placebo. Sabe-se que a administração de montelucaste reduziu significativamente o número de eosinófilos nas vias aéreas (por análise de escarro) e no sangue periférico, ao mesmo tempo que melhorou o controle clínico da asma brônquica.

Farmacocinética

Absorção

O montelucaste é rapidamente absorvido após administração oral. Após a administração oral de comprimidos revestidos por película de 10 mg em adultos com o estômago vazio, a concentração plasmática máxima média (Cmáx) foi atingida após 3 h (Tmáx). A biodisponibilidade oral média foi de 64%. O consumo de alimentos regulares não afetou a biodisponibilidade e a Cmáx durante a administração oral do medicamento. A segurança e a eficácia foram confirmadas durante estudos clínicos conduzidos com comprimidos revestidos por película de 10 mg, independentemente do horário das refeições.

Para comprimidos mastigáveis de 5 mg, a Cmáx em adultos foi atingida 2 horas após a administração oral com o estômago vazio. A biodisponibilidade média para administração oral é de 73% e diminui para 63% quando administrada com alimentos regulares.

Após a ingestão de comprimidos mastigáveis de 4 mg com o estômago vazio em crianças de 2 a 5 anos de idade, o valor de Cmax é atingido 2 horas após a administração do medicamento. O valor médio de Cmax é 66% maior e o valor médio de Cmin é menor do que em adultos após a ingestão de comprimidos de 10 mg.

Distribuição

Mais de 99% do montelucaste liga-se às proteínas plasmáticas. O volume de distribuição do montelucaste no estado de equilíbrio é, em média, de 8 a 11 litros. Em estudos com ratos utilizando montelucaste marcado radioativamente, a penetração através da barreira hematoencefálica foi mínima. Além disso, as concentrações de material marcado com radioisótopos em todos os outros tecidos 24 horas após a administração também foram mínimas.

Metabolismo

O montelucaste é metabolizado ativamente. Em estudos com doses terapêuticas, os metabólitos do montelucaste não foram detectáveis no plasma (em equilíbrio) em adultos e crianças.

O citocromo P450 2C8 é a principal enzima no metabolismo do montelucaste. Além disso, os citocromos CYP ZA4 e 2C9 desempenham um papel menor no metabolismo do montelucaste, embora o itraconazol (um inibidor do CYP ZA4) não tenha alterado os parâmetros farmacocinéticos do montelucaste em voluntários saudáveis que receberam 10 mg de montelucaste. De acordo com os resultados de estudos in vitro utilizando microssomas hepáticos humanos, as concentrações plasmáticas terapêuticas de montelucaste não inibem os citocromos P450 ZA4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 e 2D6. A participação de metabólitos na ação terapêutica do montelucaste é mínima.

Conclusão

A depuração plasmática do montelucaste em voluntários adultos saudáveis é, em média, de 45 ml/min. Após administração oral de montelucaste marcado com isótopo, 86% da substância é excretada nas fezes em 5 dias e menos de 0,2% na urina. Este fato, combinado com dados sobre a biodisponibilidade do montelucaste quando administrado por via oral, indica que o montelucaste e seus metabólitos são quase completamente excretados na bile.

Farmacocinética em diferentes grupos de pacientes

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada e em idosos. Não foram realizados estudos envolvendo pacientes com insuficiência renal. Como o montelucaste e seus metabólitos são excretados pela bile, não se considera necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal. Não há dados disponíveis sobre a farmacocinética do montelucaste em pacientes com insuficiência hepática grave (mais de 9 pontos pela classificação de Child-Pugh).

Ao tomar altas doses de montelucaste (20 e 60 vezes a dose recomendada para adultos), observou-se uma diminuição na concentração plasmática de teofilina. Este efeito não foi observado ao tomar a dose recomendada de 10 mg uma vez ao dia.

Dosagem e administração

Método de aplicação

Administração oral. Os comprimidos devem ser mastigados antes de engolir.

Pacientes com asma brônquica e rinite alérgica (sazonal e anual) devem tomar 1 comprimido mastigável de 4 mg uma vez ao dia. Para o alívio dos sintomas de rinite alérgica, o horário de administração deve ser ajustado individualmente.

Singlon, comprimidos mastigáveis de 4 mg

O medicamento deve ser usado em crianças sob supervisão de um adulto. Crianças com dificuldade para usar comprimidos mastigáveis não devem tomar este medicamento.

Singlon, comprimidos mastigáveis de 4 mg, não deve ser usado em crianças menores de 2 a 10 anos de idade. A segurança e a eficácia de Singlon, comprimidos mastigáveis de 4 mg, para crianças menores de 2 anos não foram estabelecidas.

A dose recomendada para crianças de 2 a 5 anos de idade é de 4 mg (1 comprimido mastigável) por dia, à noite. Administração com as refeições: Singlon, comprimidos mastigáveis de 4 mg, deve ser administrado 1 hora antes ou 2 horas após as refeições. Não há necessidade de ajuste de dose para esta faixa etária.

Singlon, comprimidos mastigáveis de 5 mg

Singlon, comprimidos mastigáveis de 5 mg, não deve ser usado em crianças menores de 6 anos. A segurança e a eficácia de Singlon, comprimidos mastigáveis de 5 mg, em crianças menores de 6 anos não foram estabelecidas.

A dosagem recomendada para crianças de 6 a 14 anos é de 5 mg (1 comprimido mastigável) por dia, à noite. Administração com as refeições: Singlon, comprimidos mastigáveis de 5 mg, deve ser usado 1 hora antes ou 2 horas após as refeições. Não há necessidade de ajuste de dose para esta faixa etária.

Comprimidos revestidos por película contendo 10 mg de montelucaste são indicados para adultos e adolescentes com 15 anos de idade ou mais.

Recomendações gerais: O efeito terapêutico de Singlon no controle da asma brônquica ocorre em 1 dia. Os pacientes devem ser orientados a continuar tomando Singlon mesmo após o controle da asma e durante períodos de exacerbação da asma.

Grupos especiais de pacientes: Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal ou hepática leve a moderada. Não há dados disponíveis sobre pacientes com insuficiência hepática grave. As mesmas doses são usadas para meninos e meninas.

O uso de Singlon como tratamento alternativo a corticosteroides inalatórios em baixas doses para asma brônquica leve persistente. Montelucaste não é recomendado como monoterapia para pacientes com asma moderada persistente. O uso de montelucaste como alternativa a corticosteroides inalatórios em baixas doses para crianças com asma brônquica leve persistente deve ser considerado apenas para pacientes que não tiveram histórico recente de crises graves de asma brônquica que exigiram corticosteroides orais e não são elegíveis. Asma brônquica leve persistente é definida como a ocorrência de sintomas de asma mais de uma vez por semana, mas menos de uma vez por dia, a ocorrência de sintomas noturnos mais de duas vezes por mês, mas menos de uma vez por semana, e função pulmonar normal nos períodos entre os episódios de asma brônquica. Se o controle adequado da asma não for alcançado, a necessidade de terapia anti-inflamatória adicional ou diferente deve ser determinada posteriormente (geralmente dentro de 1 mês) com base no manejo consistente dos sintomas de asma brônquica. Os pacientes devem ser avaliados periodicamente para o controle da asma brônquica.

Uso de Singlon, comprimidos mastigáveis de 4 mg, para a prevenção da asma brônquica em pacientes de 2 a 5 anos de idade, nos quais o principal componente da asma brônquica é o broncoespasmo induzido por exercício. Singlon é recomendado em pacientes de 2 a 5 anos de idade para a prevenção do broncoespasmo induzido por exercício, que pode ser uma manifestação importante da asma brônquica persistente, necessitando de corticosteroides inalatórios. Os pacientes devem ser avaliados após 2 a 4 semanas de tratamento com montelucaste. Se não for alcançada uma resposta adequada, deve-se considerar uma terapia adicional ou diferente.

Tratamento com Singlon em dependência de outros tratamentos para asma brônquica. Se Singlon for usado como tratamento adjuvante aos corticosteroides inalatórios, ele não deve substituir drasticamente os corticosteroides inalatórios (consulte "Detalhes de Administração").

Crianças.

O medicamento Singlon, comprimidos mastigáveis, não é recomendado para uso em crianças menores de 2 anos de idade, pois a segurança e a eficácia não foram estabelecidas.

O medicamento Singlon, comprimidos mastigáveis de 4 mg, para uso em crianças de 2 a 5 anos.

O medicamento Singlon, comprimidos mastigáveis de 5 mg, para uso em crianças de 6 a 14 anos.

Uso Singlon durante a gravidez

Gravidez: Estudos em animais não mostram efeitos nocivos na gravidez ou no desenvolvimento embrionário/fetal.

Os dados disponíveis de estudos de coorte prospectivos e retrospectivos publicados envolvendo o uso de montelucaste por gestantes em avaliação de malformações congênitas significativas em crianças não estabeleceram um risco associado ao uso do medicamento. Os estudos disponíveis apresentam limitações metodológicas, incluindo amostras pequenas, coleta de dados retrospectiva em alguns casos e grupos de comparação incompatíveis.

O medicamento Singlon deve ser usado durante a gravidez somente se for claramente necessário.

Amamentação. Estudos em ratos demonstraram que o montelucaste passa para o leite. Não se sabe se o montelucaste é excretado no leite materno em mulheres.

Singlon pode ser usado durante a amamentação somente se for considerado absolutamente necessário.

Contra-indicações

• Hipersensibilidade ao montelucaste ou a qualquer um dos excipientes do medicamento.
• Crianças menores de 2 anos de idade.

Efeitos colaterais Singlon

Tabela de frequência de reações adversas

Classe de sistemas orgânicos	Reações adversas	Freqüência*
Infecções e infestações	Infecções do trato respiratório superior	Muito frequente
Distúrbios do sangue e do sistema linfático	Aumento da tendência a sangrar	Solteiros
	Trombocitopenia	Cru
Sistema imunológico	Reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia	Infrequente
	Infiltração eosinofílica do fígado	Cru
Do lado mental	Distúrbios do sono, incluindo pesadelos, insônia, sonambulismo, ansiedade, agitação, incluindo comportamento agressivo ou hostilidade, depressão, hiperatividade psicomotora (incluindo irritabilidade, inquietação, tremor)	Infrequente
	Transtorno de déficit de atenção, comprometimento de memória, tiques.	Solteiros
	Alucinações, desorientação, pensamentos e comportamento suicida (suicidalidade), transtorno obsessivo-compulsivo, disfemia	Cru
Sistema nervoso	Dor de cabeça	Freqüente
	Tonturas, sonolência, parestesia/hipoestesia, convulsões	Infrequente
Do lado do coração	Palpitações cardíacas	Solteiros
Sistema respiratório, tórax e órgãos mediastinais.	Hemorragia nasal	Infrequente
	Síndrome de Churg-Strauss (ver seção "Especificações de uso")	Cru
	Eosinofilia pulmonar	Cru
Lado gastrointestinal	Diarreia, náusea, vômito, dor abdominal.	Freqüente
	Boca seca, dispepsia.	Infrequente
Sistema hepatobiliar	Transaminases séricas elevadas SGPT(ALT), SGOT(AST).	Freqüente
	Hepatite (incluindo doença hepática colestática, hepatocelular e mista)	Cru
Pele e tecidos subcutâneos	Irritação na pele ‡	Freqüente
	Tendência a hematomas, urticária e coceira	Infrequente
	Angioedema	Solteiros
	Eritema nodular, eritema multiforme	Cru
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo	Artralgia, mialgia, incluindo espasmos musculares	Infrequente
Distúrbios renais e do trato urinário	Enurese em crianças	Infrequente
Distúrbios gerais e reações adversas causadas pela ingestão do medicamento	Hipertermia ‡, sede	Freqüente
	Astenia/aumento da fadiga, mal-estar, edema	Infrequente

*A frequência foi definida de acordo com a frequência de relatos no banco de dados de ensaios clínicos: muito frequente (≥1/10), frequente (≥1/100 a <1/10), infrequente (≥1/1000 a <1/100), único (≥1/10000 a <1/1000), raro (<1/10000).

†Esta reação adversa foi relatada com uma frequência de "muito comum" em pacientes que usaram montelucaste e em pacientes que receberam placebo durante ensaios clínicos.

‡Esta reação adversa foi relatada com a frequência de "frequente" em pacientes que usaram montelucaste, bem como em pacientes que receberam placebo durante ensaios clínicos.

§Frequência de "singular".

Overdose

Não há informações específicas sobre superdosagem de Singlon. Em estudos de asma brônquica crônica, o montelucaste foi administrado em doses de até 200 mg/dia a pacientes adultos por 22 semanas e, em estudos de curto prazo, em doses de até 900 mg/dia por aproximadamente 1 semana; essas doses não causaram nenhuma reação adversa clinicamente significativa.

Superdosagem aguda de montelucaste foi relatada durante o uso pós-registro e durante ensaios clínicos. Estes casos incluíram a administração do medicamento em adultos e crianças em doses superiores a 1000 mg (aproximadamente 61 mg/kg em uma criança de 42 meses). Os achados clínicos e laboratoriais foram consistentes com o perfil de segurança em pacientes adultos e crianças. Não foram relatadas reações adversas na maioria dos casos de superdosagem. As reações adversas mais frequentemente observadas, consistentes com o perfil de segurança do montelucaste, incluíram dor abdominal, sonolência, sede, cefaleia, vômitos e hiperatividade psicomotora.

Não se sabe se o montelucaste é excretado por diálise peritoneal ou hemodiálise.

Interações com outras drogas

Singlon pode ser administrado em conjunto com outros medicamentos comumente usados para a profilaxia ou tratamento de longo prazo da asma brônquica. Em estudos de interação medicamentosa, a dose clínica de montelucaste não apresentou efeito clínico significativo na farmacocinética dos seguintes medicamentos: teofilina, prednisona, prednisolona, contraceptivos orais (etinilestradiol/noretindrona 35/1), terfenadina, digoxina e varfarina.

Em pacientes em uso concomitante de fenobarbital, a área sob a curva concentração-tempo (AUC) do montelucaste foi reduzida em aproximadamente 40%. Como o montelucaste é metabolizado pelas CYP ZA4, 2C8 e 2C9, recomenda-se cautela, especialmente em crianças, se o montelucaste for administrado concomitantemente com indutores das CYP ZA4, 2C8 e 2C9, como fenitoína, fenobarbital e rifampicina.

Estudos in vitro demonstraram que o montelucaste é um inibidor potente do CYP 2C8. No entanto, dados de um estudo clínico de interação medicamentosa envolvendo montelucaste e rosiglitazona (substrato marcador; fármaco metabolizado pelo CYP 2C8) mostraram que o montelucaste não é um inibidor do CYP 2C8 in vivo. Portanto, o montelucaste não afeta significativamente o metabolismo de fármacos metabolizados por esta enzima (p. ex., paclitaxel, rosiglitazona e repaglinida).

Em estudos in vitro, constatou-se que o montelucaste é um substrato do CYP 2C8 e, em menor extensão, do 2C9 e do ZA4. Durante o estudo clínico de interação medicamentosa com montelucaste e gemfibrozil (inibidor do CYP 2C8 e 2C9), o gemfibrozil aumentou o efeito sistêmico do montelucaste em 4,4 vezes. Em caso de uso concomitante com gemfibrozil ou outros inibidores potentes do CYP 2C8, não é necessário ajuste da dose de montelucaste, mas o médico deve levar em consideração o risco aumentado de reações adversas.

Com base nos resultados de estudos in vitro, não são esperadas interações clinicamente importantes com inibidores menos potentes do CYP 2C8 (por exemplo, trimetoprima). A administração concomitante de montelucaste com itraconazol, um inibidor potente do CYP 2C8, não aumentou significativamente a exposição sistêmica do montelucaste.

Condições de armazenamento

Conservar em temperatura não superior a 25°C na embalagem original, protegido da luz e umidade.

Mantenha fora do alcance de crianças.

Instruções Especiais

Os pacientes devem ser avisados de que Singlon para uso oral nunca deve ser utilizado para o tratamento de crises agudas de asma brônquica e que devem sempre levar consigo a medicação de emergência apropriada. Em caso de crise aguda, devem ser utilizados β-agonistas de curta ação inalatórios. Os pacientes devem consultar o seu médico o mais breve possível se necessitarem de uma dose maior de β-agonista de curta ação do que o habitual.

A terapia com corticosteroides inalatórios ou orais não deve substituir abruptamente o montelucaste.

Não há dados que sustentem que a dose de corticosteroides orais possa ser reduzida com o uso concomitante de montelucaste.

Em casos isolados, eosinofilia sistêmica, às vezes acompanhada por manifestações clínicas de vasculite (a chamada síndrome de Churg-Strauss) tratada com corticosteroides sistêmicos, pode ser observada em pacientes recebendo antiasmáticos, incluindo montelucaste. Esses casos geralmente (mas nem sempre) foram associados à redução da dose ou à descontinuação da medicação corticosteroide oral. A possível relação entre antagonistas dos receptores de leucotrienos e a ocorrência da síndrome de Churg-Strauss não pode ser refutada ou confirmada. Os médicos devem estar cientes da possibilidade de os pacientes apresentarem eosinofilia, erupção cutânea vasculítica, piora dos sintomas pulmonares, complicações cardíacas e/ou neuropatia. Pacientes que apresentarem tais sintomas devem ser reexaminados e seu regime de tratamento deve ser revisto.

O tratamento com montelucaste não permite que pacientes com asma brônquica sensível ao ácido acetilsalicílico usem ácido acetilsalicílico ou outros anti-inflamatórios não esteroidais.

Reações neuropsiquiátricas foram relatadas em adultos, crianças e adolescentes tomando Singlon (ver seção "Reações Adversas"). Médicos e pacientes devem estar cientes da possibilidade de reações neuropsiquiátricas. Pacientes e/ou observadores devem ser instruídos a informar seus médicos caso tais alterações ocorram. Os médicos devem avaliar cuidadosamente os riscos e benefícios de continuar o tratamento com Singlon caso tais reações se desenvolvam.

Singlon, comprimidos mastigáveis de 4 mg, contém 1,2 mg de aspartame em cada comprimido, equivalente a 0,674 mg de fenilalanina por dose.

Singlon, comprimidos mastigáveis de 5 mg, contém 1,5 mg de aspartame em cada comprimido, equivalente a 0,842 mg de fenilalanina por dose.

O aspartame é hidrolisado no trato gastrointestinal quando tomado por via oral. Um dos principais produtos da hidrólise é a fenilalanina, que pode ser prejudicial a pacientes com fenilcetonúria.

Esses medicamentos contêm menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por comprimido mastigável, o que significa que são praticamente livres de sódio.

Capacidade de afetar a velocidade de reação ao dirigir veículos motorizados ou outros mecanismos.

Não se espera nenhum efeito do montelucaste sobre a capacidade de dirigir veículos ou outros mecanismos. No entanto, sonolência e tontura podem ocorrer em alguns pacientes, que devem evitar dirigir veículos ou outros mecanismos enquanto estiverem tomando Singlon.

Validade

2 anos.