Singulair

De acordo com estudos clínicos, Singulair inibe o broncoespasmo após inalação na dose de 5 mg. O montelucaste, quando administrado por via oral, é um composto ativo que se liga aos receptores CysLT1 com alta seletividade e afinidade.

Indicações Singularidade

Como tratamento adicional na asma brônquica em pacientes com asma persistente leve a moderada insuficientemente controlada por corticosteróides inalados, bem como em caso de controle clínico insuficiente da asma com agonistas dos receptores β-adrenérgicos de curta ação usados ​​quando necessário. Em pacientes com asma em uso de Singulair®, este medicamento também alivia os sintomas da rinite alérgica sazonal.

Prevenção da asma, cujo componente dominante é o broncoespasmo induzido pelo exercício.

Alívio dos sintomas da rinite alérgica sazonal e durante todo o ano. Os riscos de sintomas neuropsiquiátricos em pacientes com rinite alérgica podem superar o benefício de Singulair®, portanto Singulair® deve ser usado como medicamento de reserva em pacientes com resposta inadequada ou intolerância à terapia alternativa.

Forma de liberação

1 comprimido revestido por película contém 10,4 mg de montelucaste de sódio (equivalente a 10 mg de montelucaste);

• excipientes: hidroxipropilcelulose, celulose microcristalina, lactose monohidratada, croscarmelose sódica, estearato de magnésio;
• Invólucro do comprimido: hidroxipropilcelulose, metilhidroxipropilcelulose, dióxido de titânio (E 171), óxido de ferro vermelho (E 172), óxido de ferro amarelo (E 172), cera de carnaúba.

Comprimidos revestidos por película.

Principais propriedades físico-químicas: comprimidos bege, quadrados, com bordas arredondadas, revestidos por película, com inscrição SINGULAIR prensada de um lado e MSD 117 do outro.

Farmacodinâmica

Os leucotrienos cisteinil ( LTC4, LTD4, LTE4 ) são potentes eicosanóides de inflamação secretados por várias células, incluindo mastócitos e eosinófilos. Esses importantes mediadores proasmáticos ligam-se aos receptores de cisteinil leucotrieno (CysLT). O receptor CysLT tipo 1 (CysLT1) é encontrado nas vias aéreas humanas (incluindo células musculares lisas das vias aéreas e macrófagos nas vias aéreas), bem como em outras células pró-inflamatórias (incluindo eosinófilos e certas células-tronco mieloides). A presença de receptores CysLT correlaciona-se com a fisiopatologia da asma e da rinite alérgica. Na asma, os efeitos mediados pelos leucotrienos incluem broncoconstrição, secreção de muco, permeabilidade vascular e eosinofilia. Na rinite alérgica, a proteína CysLT é secretada pela mucosa nasal após exposição ao alérgeno no desenvolvimento de reações do tipo precoce e tardia, e isso é acompanhado por sintomas de rinite alérgica. Segundo estudos, a administração intranasal de CysLT resultou em aumento da resistência das vias aéreas nasais e aumento dos sintomas de congestão nasal.

O montelucaste, quando administrado por via oral, é um composto ativo que se liga aos receptores CysLT1 com alta seletividade e afinidade. De acordo com estudos clínicos, o montelucaste inibe o broncoespasmo após a inalação de LTD4 na dose de 5 mg. A broncodilatação foi observada 2 horas após a administração oral; este efeito foi aditivo à broncodilatação induzida por β-agonistas. O tratamento com montelucaste inibiu as fases inicial e tardia da broncoconstrição induzida pela estimulação antigénica. O montelucaste, em comparação com o placebo, reduziu a contagem de eosinófilos no sangue periférico em pacientes adultos e crianças. Num estudo separado, a toma de montelucaste reduziu significativamente o número de eosinófilos nas vias respiratórias (medido pela expectoração) e no sangue periférico e melhorou o controlo clínico da asma.

Em estudos envolvendo adultos, o montelucaste na dose de 10 mg uma vez ao dia em comparação com o placebo demonstrou melhorias significativas no PFE1 matinal (alteração em relação ao valor basal em 10,4% e 2,7%, respectivamente), na taxa de pico de fluxo expiratório matinal (PEFR) (alteração em relação ao valor basal em 24,5 l/min e 3,3 l/min, respectivamente) e uma redução significativa no uso total de β-agonistas (alteração em relação ao valor basal -26,1% e -4,6%, respectivamente). A melhora nas medidas relatadas pelos pacientes dos sintomas diurnos e noturnos da asma foi significativamente melhor do que com o placebo.

Estudos envolvendo adultos demonstraram a capacidade do montelucaste de complementar o efeito clínico dos corticosteróides inalados (alteração (em%) na taxa inicial para beclometasona inalada mais montelucaste em comparação com beclometasona, respectivamente, para PEF1 : 5,43% e 1,04%; uso de β -agonistas: -8,70% e 2,64%). Comparado com a beclometasona inalada (200 μg duas vezes ao dia, dispositivo espaçador), o montelucaste demonstrou uma resposta inicial mais rápida, embora a beclometasona tenha resultado em um efeito terapêutico médio mais pronunciado ao longo do estudo de 12 semanas (% de alteração na taxa inicial para OFV1 : 7,49% e 13,3 %; uso de β-agonistas: -28,28% e -43,89%). No entanto, em comparação com a beclometasona, mais pacientes tratados com montelucaste alcançaram uma resposta clínica semelhante (ou seja, 50% dos pacientes tratados com beclometasona alcançaram uma melhora no EFV1 de aproximadamente 11% ou mais em relação ao valor basal, enquanto 42% dos pacientes tratados com montelucaste alcançaram o mesma resposta).

Foi realizado um ensaio clínico para avaliar o montelucaste como agente para o tratamento sintomático da rinite alérgica sazonal em pacientes com mais de 15 anos de idade com asma e rinite alérgica sazonal concomitante. Neste estudo, foi demonstrado que os comprimidos de montelucaste, quando administrados numa dose de 10 mg uma vez por dia, em comparação com o placebo, demonstraram uma melhoria estatisticamente significativa na pontuação média diária dos sintomas de rinite. A média diária dos sintomas de rinite é a média dos sintomas nasais avaliados durante o dia (média de congestão nasal, rinorreia, espirros, prurido nasal) e à noite (média de congestão nasal ao acordar, dificuldade em adormecer e frequência de despertares noturnos). Em comparação com o uso de placebo, foram obtidos resultados significativamente melhores na avaliação global do tratamento da rinite alérgica por pacientes e médicos. Avaliar a eficácia deste tratamento na asma não foi o objetivo principal deste estudo.

Num estudo de 8 semanas envolvendo crianças dos 6 aos 14 anos, o montelucaste numa dose de 5 mg uma vez por dia, em comparação com o placebo, melhorou significativamente a função respiratória (alteração do FPS1 basal : 8,71% vs. 4,16%, alteração no PSV matinal: 27,9 L /min vs. 17,8 L/min) e reduziu a frequência de uso de β-agonistas conforme necessário (alteração em relação ao valor basal de -11,7% vs. +8,2%).

Uma redução significativa no broncoespasmo associado ao exercício (EAB) foi demonstrada durante o estudo de 12 semanas em adultos (redução máxima no EFV1 22,33% para montelucaste versus 32,40% para placebo, tempo de recuperação dentro de 5% do EFV1 inicial 44,22 min (versus 60,64 min). Este efeito foi observado durante o período de estudo de 12 semanas. Uma redução no BFN também foi demonstrada durante um estudo curto envolvendo crianças de 6 a 14 anos (redução máxima em OFV1 18,27% vs. 26,11%; tempo de recuperação em 5). % do OFV1 inicial 17,76 min vs. 27,98 min). O efeito em ambos os estudos foi demonstrado no final do intervalo quando administrado uma vez ao dia.

Em pacientes sensíveis à aspirina recebendo terapia atual com corticosteróides inalados e/ou orais, o tratamento com montelucaste comparado ao placebo resultou em uma melhora significativa no controle da asma (a alteração no PEF1 inicial é de 8,55% vs -1,74% e a alteração na redução do β- total uso de agonistas -27,78% vs 2,09%).

Farmacocinética

O montelucaste é rapidamente absorvido após administração oral. Após a administração de comprimidos revestidos por película de 10 mg em adultos com o estômago vazio, a concentração máxima média ( Cmax ) no plasma foi atingida após 3 horas ( Tmax ). A biodisponibilidade média durante a administração oral é de 64%. A ingestão de alimentos regulares não afetou a biodisponibilidade e a Cmax durante a administração oral. A segurança e a eficácia foram confirmadas em ensaios clínicos com comprimidos revestidos por película de 10 mg, independentemente do horário das refeições.

Para comprimidos para mastigar de 5 mg, a Cmax em adultos foi atingida 2 horas após a ingestão com o estômago vazio. A biodisponibilidade oral média é de 73% e diminui para 63% quando tomada com uma refeição padrão.

Distribuição

Mais de 99% do montelucaste liga-se às proteínas plasmáticas. O volume de distribuição do montelucaste na fase estacionária é em média de 8 a 11 litros. Em estudos em ratos utilizando montelucaste marcado radioativamente, a passagem através da barreira hematoencefálica foi mínima. Além disso, as concentrações de material marcado com radioisótopos em todos os outros tecidos 24 horas após a administração da dose também foram mínimas.

Metabolismo

O montelucaste é metabolizado ativamente. Em estudos com doses terapêuticas, as concentrações plasmáticas no estado estacionário dos metabólitos do montelucaste não foram determinadas em pacientes adultos e infantis.

O citocromo P450 2C8 é a principal enzima no metabolismo do montelucaste. Além disso, os citocromos CYP 3A4 e 2C9 desempenham um papel menor no metabolismo do montelucaste, embora o itraconazol (inibidor do CYP WA4) não tenha alterado os parâmetros farmacocinéticos do montelucaste em voluntários saudáveis ​​que receberam 10 mg de montelucaste. De acordo com os resultados de estudos in vitro utilizando microssomas hepáticos humanos, as concentrações plasmáticas terapêuticas de montelucaste não inibem os citocromos P450 ZA4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 e 2D6. A participação dos metabólitos na ação terapêutica do montelucaste é mínima.

Cancelamento

A depuração plasmática do montelucaste em voluntários adultos saudáveis ​​é em média de 45 mL/min. Após a administração oral de montelucaste marcado com isótopo, 86% é excretado nas fezes em 5 dias e menos de 0,2% na urina. Juntamente com a biodisponibilidade oral do montelucaste, isto indica que o montelucaste e os seus metabolitos são quase completamente excretados pela bílis.

Farmacocinética em diferentes grupos de pacientes

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Não foram realizados estudos envolvendo pacientes com insuficiência renal. Dado que o montelucaste e os seus metabolitos são excretados com a bílis, não se considera necessário ajuste da dose em doentes com insuficiência renal. Não existem dados sobre a farmacocinética do montelucaste em doentes com disfunção hepática grave (mais de 9 pontos na escala Child-Pugh).

Ao tomar altas doses de montelucaste (20 e 60 vezes a dose recomendada para adultos), foi observada uma diminuição na concentração plasmática de teofilina. Este efeito não é observado quando se toma a dose recomendada de 10 mg uma vez ao dia.

Dosagem e administração

A dose para pacientes (com 15 anos ou mais) com asma ou com asma e rinite alérgica sazonal concomitante é de 10 mg (1 comprimido) por dia, à noite. Para aliviar os sintomas da rinite alérgica, o horário de administração é ajustado individualmente.

Recomendações gerais. O efeito terapêutico do medicamento Singulair® nos parâmetros de controle da asma ocorre em 1 dia. O medicamento pode ser utilizado independentemente das refeições. Os pacientes devem ser orientados a continuar tomando o medicamento Singulair® mesmo que o controle da asma seja alcançado, bem como durante períodos de exacerbação da asma. Singulair® não deve ser utilizado concomitantemente com medicamentos contendo a substância ativa montelucaste.

Não é necessário ajuste posológico em doentes idosos, com compromisso da função renal ou compromisso hepático ligeiro a moderado. Não existem dados disponíveis para doentes com compromisso hepático grave. A dosagem para homens e mulheres é a mesma.

Uso do medicamento Singulair® dependendo de outro tratamento para asma.

O medicamento Singulair® pode ser adicionado a um regime de tratamento de asma existente.

Corticosteróides inalados: Singulair® pode ser usado como tratamento adjuvante em pacientes nos quais os corticosteróides inalados juntamente com β-agonistas de curta ação, usados ​​conforme necessário, não proporcionam controle clínico satisfatório da doença.

O medicamento Singulair® não deve substituir drasticamente os corticosteróides inalados (ver seção “Detalhes de administração”).

Crianças : Utilizar em crianças a partir dos 15 anos de idade. Crianças menores de 15 anos devem utilizar o medicamento na forma de comprimidos para mastigar.

Contra-indicações

Hipersensibilidade aos componentes do medicamento. Crianças menores de 15 anos (para dose de 10 mg).

Efeitos colaterais Singularidade

O montelucaste foi avaliado em ensaios clínicos:

• Comprimidos revestidos por película de 10 mg – em cerca de 4.000 pacientes com asma com idade igual ou superior a 15 anos;
• Comprimidos revestidos por película de 10 mg - em aproximadamente 400 pacientes com asma e rinite alérgica sazonal com 15 anos ou mais;
• Comprimidos para mastigar de 5 mg - em aproximadamente 1.750 pacientes com asma com idade entre 6 e 14 anos.

Em ensaios clínicos, as seguintes reações adversas foram notificadas frequentemente (≥ 1/100 a < 1/10) em doentes tratados com montelucaste e com maior frequência do que em doentes tratados com placebo.

Tabela 1

Classes de sistemas orgânicos	Pacientes adultos e Crianças a partir de 15 anos (dois estudos de 12 semanas; n=795)
Sistema nervoso	Dor de cabeça
Distúrbios do trato gastrointestinal (TGI)	Dor abdominal

Durante os ensaios clínicos, o perfil de segurança não se alterou durante o tratamento prolongado de um pequeno número de doentes adultos durante 2 anos e de crianças dos 6 aos 14 anos durante 12 meses.

Período pós-comercialização

As reações adversas notificadas no período pós-comercialização estão listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos e utilizando termos específicos na Tabela 2. A frequência é estabelecida de acordo com os dados de ensaios clínicos relevantes.

Mesa 2

Classe de sistemas orgânicos	Reações adversas	Frequência*
Infecções e infestações	Infecções do trato respiratório superior †	Muitas vezes
Distúrbios do sangue e do sistema linfático	Tendência a aumentar o sangramento.	Raramente
	Trombocitopenia	Muito raramente
Sistema imunológico	Reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia	Raramente
	Infiltração eosinofílica do fígado	Muito raramente
Do lado mental	Distúrbios do sono, incluindo pesadelos, insônia, sonambulismo, ansiedade, agitação, incluindo comportamento agressivo ou hostilidade, depressão, hiperatividade psicomotora (incluindo irritabilidade, inquietação, tremor § )	Raramente
	Transtorno de déficit de atenção, comprometimento da memória, tiques.	Raramente
	Alucinações, desorientação, pensamentos e comportamento suicida (suicídio), transtorno obsessivo-compulsivo, disfemia	Muito raramente
Sistema nervoso	Tonturas, sonolência, parestesia/hipoestesia, convulsões	Raramente
Do lado do coração	Palpitação	Raramente
Sistema respiratório, tórax e órgãos mediastinais.	Sangramento nasal	Raramente
	Síndrome de Churg-Stross (ver seção "Detalhes de administração"), eosinofilia pulmonar	Muito raramente
Problemas gastrointestinais	Diarréia ‡, náusea ‡, vômito ‡	Freqüentemente
	Boca seca, dispepsia.	Raramente
Sistema hepatobiliar	Aumento das transaminases séricas (ALT, AST)	Freqüentemente
	Hepatite (incluindo doença hepática colestática, hepatocelular e mista)	Muito raramente
Pele e tecidos subcutâneos	Irritação na pele ‡	Freqüentemente
	Hematoma, urticária, coceira.	Raramente
	Angioedema	Raramente
	Eritema nodular, eritema multiforme	Muito raramente
Distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conjuntivos	Artralgia, mialgia, incluindo cãibras musculares	Raramente
Distúrbios renais e do trato urinário	Enurese em crianças	Raramente
Distúrbios gerais e reações adversas causadas pelo uso do medicamento	Pirexia ‡	Freqüentemente
	Astenia/fadiga, mal-estar, edema	Raramente
*A frequência é definida de acordo com a frequência dos relatos na base de dados de ensaios clínicos: muito frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100 a < 1/10), pouco frequente (≥ 1/1000 a < 1/100), raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito raro (< 1/10.000). † Esta reação adversa foi relatada com uma frequência “muito comum” em pacientes que usaram montelucaste e em pacientes que receberam placebo durante os ensaios clínicos. ‡ Esta reação adversa foi relatada com uma frequência "frequentemente" em pacientes que usaram montelucaste, bem como em pacientes que receberam placebo durante os ensaios clínicos. § Raramente.

Overdose

Nenhuma informação específica sobre o tratamento da superdosagem com Singulair® está disponível. Em estudos de asma crónica, o montelucaste foi administrado em doses até 200 mg/dia a doentes adultos durante 22 semanas, e em estudos de curta duração - até 900 mg/dia durante cerca de uma semana, sem reações adversas clinicamente significativas.

Sobredosagem aguda com Singulair® foi relatada em uso pós-comercialização e em estudos clínicos. Incluíram a administração do medicamento em adultos e crianças em doses superiores a 1.000 mg (aproximadamente 61 mg/kg em uma criança de 42 meses). Os dados clínicos e laboratoriais obtidos foram consistentes com o perfil de segurança em pacientes e crianças. Na maioria dos casos de sobredosagem, não foram notificadas reações adversas. As reações adversas mais frequentemente observadas foram consistentes com o perfil de segurança do medicamento Singulair® e incluíram: dor abdominal, sonolência, sede, dor de cabeça, vómitos e hiperatividade psicomotora.

Não se sabe se o montelucaste é excretado por diálise peritoneal ou hemodiálise.

Interações com outras drogas

Singulair pode ser administrado juntamente com outros medicamentos habitualmente utilizados para a profilaxia ou tratamento a longo prazo da asma. Num estudo de interação medicamentosa, a dose clínica recomendada de montelucaste não teve efeito clínico importante na farmacocinética dos seguintes medicamentos: teofilina, prednisona, prednisolona, ​​contracetivos orais (etinilestradiol/noretindrona 35/1), terfenadina, digoxina e varfarina.

Em pacientes que tomaram fenobarbital concomitantemente, a área sob a curva concentração-tempo (AUC) do montelucaste foi reduzida em aproximadamente 40%. Dado que o montelucaste é metabolizado pelos CYP ZA4, 2C8 e 2C9, deve ter-se precaução, especialmente em crianças, se o montelucaste for administrado concomitantemente com indutores do CYP ZA4, 2C8 e 2C9, por exemplo, fenitoína, fenobarbital e rifampicina.

Estudos in vitro demonstraram que o montelucaste é um forte inibidor do CYP 2C8. No entanto, dados de um estudo clínico de interação medicamentosa envolvendo montelucaste e rosiglitazona (um substrato marcador; metabolizado pelo CYP 2C8) mostraram que o montelucaste não é um inibidor do CYP 2C8 in vivo. Assim, o montelucaste não afeta significativamente o metabolismo dos medicamentos metabolizados por esta enzima (por exemplo, paclitaxel, rosiglitazona e repaglinida).

Em estudos in vitro, descobriu-se que o montelucaste é um substrato do CYP 2C8 e, em menor extensão, do 2C9 e 3A4. Num estudo clínico de interação medicamentosa envolvendo montelucaste e gemfibrozil (um inibidor do CYP 2C8 e 2C9), o gemfibrozil aumentou a exposição sistémica do montelucaste em 4,4 vezes. Em utilização concomitante com genfibrozil ou outros inibidores do CYP 2C8, não é necessário ajuste da dose de montelucaste, mas o médico deve ter em conta o risco aumentado de reações adversas.

De acordo com os resultados de estudos in vitro, não são esperadas interações clinicamente importantes com inibidores menos potentes do CYP 2C8 (por exemplo, trimetoprima). A administração concomitante de montelucaste com itraconazol, um forte inibidor do CYP 3A4, não levou a um aumento significativo na exposição sistémica do montelucaste.

Condições de armazenamento

Conservar na embalagem original a uma temperatura não superior a 30 °С.

Mantenha fora do alcance de crianças.

Instruções Especiais

Os pacientes devem ser avisados ​​de que Singulair® para uso oral nunca é utilizado para o tratamento de crises agudas de asma e que devem sempre levar consigo um medicamento de emergência apropriado. Beta-agonistas inalados de curta ação devem ser usados ​​em crises agudas. Os pacientes devem consultar seu médico o mais rápido possível se necessitarem de mais β-agonistas de ação curta do que o habitual.

A terapia com corticosteróides inalados ou orais não deve ser substituída abruptamente pelo montelucaste.

Não há evidências de que a dose de corticosteróides orais possa ser reduzida com o uso concomitante de montelucaste.

Reações neuropsiquiátricas, como alterações comportamentais, depressão e suicídio, foram relatadas em pacientes de todas as idades em uso de montelucaste (ver seção Reações adversas). As manifestações podem ser graves e persistir se o tratamento não for interrompido. Portanto, o uso de montelucaste deve ser interrompido caso ocorram sintomas neuropsiquiátricos. Os pacientes e/ou cuidadores devem estar alertas às reações neuropsiquiátricas e informar ao seu médico se ocorrerem alterações comportamentais.

Em casos isolados, os pacientes que recebem agentes antiasmáticos, incluindo montelucaste, podem apresentar eosinofilia sistêmica, às vezes associada a manifestações clínicas de vasculite, a chamada síndrome de Churg-Stross, tratada com corticoterapia sistêmica. Tais casos têm sido geralmente (mas nem sempre) associados à redução da dose ou à suspensão do corticosteróide. A possibilidade de os antagonistas dos receptores de leucotrienos estarem associados à ocorrência da síndrome de Churg Stross não pode ser refutada ou confirmada. Os médicos devem estar atentos à possibilidade de os pacientes apresentarem eosinofilia, erupção cutânea vasculítica, piora dos sintomas pulmonares, complicações cardíacas e/ou neuropatia. Os doentes que desenvolvam estes sintomas devem ser reavaliados e o seu regime de tratamento revisto.

O tratamento com montelucaste evita que pacientes com asma dependente de aspirina utilizem aspirina ou outros anti-inflamatórios não esteróides.

Pacientes com doenças hereditárias raras, como intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose, não devem usar este medicamento.

O medicamento contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por comprimido, o que significa que é praticamente isento de sódio.

Use durante a gravidez ou lactação.

Gravidez. Estudos em animais não mostram efeitos nocivos na gravidez ou no desenvolvimento embrionário/fetal.

Os dados disponíveis de estudos de coorte prospectivos e retrospectivos publicados sobre o uso de montelucaste em mulheres grávidas que avaliam malformações congênitas significativas em crianças não estabeleceram um risco associado ao uso do medicamento. Os estudos disponíveis apresentam limitações metodológicas, incluindo amostras pequenas, em alguns casos coleta retrospectiva de dados e grupos de comparação incompatíveis.

Singulair® deve ser usado durante a gravidez somente se for claramente necessário.

Amamentação. Estudos em ratos demonstraram que o montelucaste passa para o leite. Não se sabe se o montelucaste é excretado no leite materno nas mulheres.

Singulair só pode ser utilizado durante a amamentação se for considerado incondicionalmente necessário.

Capacidade de afetar a velocidade de reação ao dirigir transporte motorizado ou outros mecanismos.

Não se espera que o montelucaste afete a capacidade do paciente de dirigir veículos motorizados ou outros mecanismos. No entanto, muito raramente foram notificadas sonolência ou tonturas.

Validade

3 anos.

Não utilize o medicamento após o prazo de validade indicado na embalagem.