Singulair

De acordo com estudos clínicos, Singulair inibe o broncoespasmo após inalação na dose de 5 mg. O montelucaste, quando administrado por via oral, é um composto ativo que se liga aos receptores CysLT1 com alta seletividade e afinidade.

Indicações Singulara

Como tratamento adicional para asma brônquica em pacientes com asma persistente leve a moderada, insuficientemente controlada por corticosteroides inalatórios, bem como em caso de controle clínico insuficiente da asma, com agonistas dos receptores β-adrenérgicos de curta ação, quando necessário. Em pacientes com asma em uso de Singulair, este medicamento também alivia os sintomas da rinite alérgica sazonal.

Prevenção da asma, cujo componente dominante é o broncoespasmo induzido pelo exercício.

Alívio dos sintomas da rinite alérgica sazonal e crônica. Os riscos de sintomas neuropsiquiátricos em pacientes com rinite alérgica podem superar os benefícios do Singulair, portanto, este medicamento deve ser usado como medicamento de reserva em pacientes com resposta inadequada ou intolerância a terapias alternativas.

Forma de liberação

1 comprimido revestido por película contém 10,4 mg de montelucaste sódico (equivalente a 10 mg de montelucaste);

• Excipientes: hidroxipropilcelulose, celulose microcristalina, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, estearato de magnésio;
• Invólucro do comprimido: hidroxipropilcelulose, metil-hidroxipropilcelulose, dióxido de titânio (E 171), óxido de ferro vermelho (E 172), óxido de ferro amarelo (E 172), cera de carnaúba.

Comprimidos revestidos por película.

Principais propriedades físico-químicas: comprimidos revestidos por película, quadrados, de cor bege, com bordas arredondadas, com inscrição prensada SINGULAIR em uma face e MSD 117 na outra.

Farmacodinâmica

Cisteinil leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4) são eicosanoides potentes da inflamação secretados por várias células, incluindo mastócitos e eosinófilos. Esses importantes mediadores proasmáticos se ligam aos receptores de cisteinil leucotrieno (CysLT). O receptor CysLT tipo 1 (CysLT1) é encontrado nas vias aéreas humanas (incluindo células musculares lisas das vias aéreas e macrófagos nas vias aéreas), bem como em outras células pró-inflamatórias (incluindo eosinófilos e certas células-tronco mieloides). A presença de receptores CysLT correlaciona-se com a fisiopatologia da asma e da rinite alérgica. Na asma, os efeitos mediados por leucotrienos incluem broncoconstrição, secreção de muco, permeabilidade vascular e eosinofilia. Na rinite alérgica, a proteína CysLT é secretada pela mucosa nasal após a exposição ao alérgeno no desenvolvimento de reações do tipo precoce e tardio, e isso é acompanhado por sintomas de rinite alérgica. De acordo com estudos, a administração intranasal de CysLT resultou em aumento da resistência das vias aéreas nasais e aumento dos sintomas de congestão nasal.

O montelucaste, quando administrado por via oral, é um composto ativo que se liga aos receptores CysLT1 com alta seletividade e afinidade. De acordo com estudos clínicos, o montelucaste inibe o broncoespasmo após a inalação de LTD4 na dose de 5 mg. Broncodilatação foi observada dentro de 2 horas após a administração oral; este efeito foi aditivo à broncodilatação induzida por β-agonistas. O tratamento com montelucaste inibiu as fases inicial e tardia da broncoconstrição induzida por estimulação antigênica. O montelucaste, em comparação com o placebo, reduziu a contagem de eosinófilos no sangue periférico em pacientes adultos e crianças. Em um estudo separado, o uso de montelucaste reduziu significativamente o número de eosinófilos nas vias aéreas (medido pelo escarro) e no sangue periférico e melhorou o controle clínico da asma.

Em estudos envolvendo adultos, o montelucaste na dose de 10 mg uma vez ao dia, comparado ao placebo, demonstrou melhoras significativas no PEF1 matinal (variação em relação ao valor basal de 10,4% e 2,7%, respectivamente), no pico de fluxo expiratório matinal (PFE) (variação em relação ao valor basal de 24,5 l/min e 3,3 l/min, respectivamente) e uma redução significativa no uso total de β-agonistas (variação em relação ao valor basal de 26,1% e 4,6%, respectivamente). A melhora nas medidas relatadas pelos pacientes dos sintomas de asma diurnos e noturnos foi significativamente maior do que com o placebo.

Estudos envolvendo adultos demonstraram a capacidade do montelucaste de complementar o efeito clínico dos corticosteroides inalatórios (alteração (em %) na taxa inicial para beclometasona inalatória mais montelucaste em comparação com beclometasona, respectivamente, para PEF1: 5,43% e 1,04%; uso de β-agonistas: -8,70% e 2,64%). Comparado com a beclometasona inalatória (200 μg duas vezes ao dia, dispositivo espaçador), o montelucaste demonstrou uma resposta inicial mais rápida, embora a beclometasona tenha resultado em um efeito terapêutico médio mais pronunciado ao longo do estudo de 12 semanas (% de alteração na taxa inicial para OFV1: 7,49% e 13,3%; uso de β-agonistas: -28,28% e -43,89%). Entretanto, em comparação com a beclometasona, mais pacientes tratados com montelucaste obtiveram uma resposta clínica semelhante (ou seja, 50% dos pacientes tratados com beclometasona obtiveram uma melhora no EFV1 de aproximadamente 11% ou mais em relação ao valor basal, enquanto 42% dos pacientes tratados com montelucaste obtiveram a mesma resposta).

Um ensaio clínico foi conduzido para avaliar o montelucaste como um agente para o tratamento sintomático da rinite alérgica sazonal em pacientes com mais de 15 anos de idade com asma e rinite alérgica sazonal concomitante. Neste estudo, foi demonstrado que os comprimidos de montelucaste, quando administrados na dose de 10 mg uma vez ao dia, em comparação com placebo, demonstraram uma melhora estatisticamente significativa na pontuação média diária dos sintomas de rinite. A pontuação média diária dos sintomas de rinite é a média dos sintomas nasais avaliados durante o dia (congestão nasal média, rinorreia, espirros, coceira nasal) e à noite (congestão nasal média ao acordar, dificuldade para adormecer e frequência de despertares noturnos). Comparado ao uso de placebo, resultados significativamente melhores foram obtidos na avaliação geral do tratamento da rinite alérgica por pacientes e médicos. Avaliar a eficácia deste tratamento na asma não foi o objetivo principal deste estudo.

Em um estudo de 8 semanas envolvendo crianças de 6 a 14 anos, o montelucaste na dose de 5 mg uma vez ao dia, comparado ao placebo, melhorou significativamente a função respiratória (alteração em relação ao FPS1 basal: 8,71% vs. 4,16%, alteração no PSV matinal: 27,9 L/min vs. 17,8 L/min) e reduziu a frequência do uso de β-agonistas conforme necessário (alteração em relação ao basal de -11,7% vs. +8,2%).

Uma redução significativa no broncoespasmo associado ao exercício (EAB) foi demonstrada durante o estudo de 12 semanas em adultos (redução máxima no EFV1 22,33% para montelucaste versus 32,40% para placebo, tempo de recuperação dentro de 5% do EFV1 inicial 44,22 min (versus 60,64 min). Este efeito foi observado ao longo do período de estudo de 12 semanas. Uma redução no BFN também foi demonstrada durante um curto estudo envolvendo crianças de 6 a 14 anos (redução máxima no OFV1 18,27% vs. 26,11%; tempo de recuperação dentro de 5% do OFV1 inicial 17,76 min vs. 27,98 min). O efeito em ambos os estudos foi demonstrado no final do intervalo quando administrado uma vez ao dia.

Em pacientes sensíveis à aspirina recebendo terapia atual com corticosteroides inalatórios e/ou orais, o tratamento com montelucaste em comparação ao placebo resultou em uma melhora significativa no controle da asma (a mudança no PEF1 inicial foi de 8,55% vs. 1,74% e a mudança na redução no uso total de β-agonistas foi de 27,78% vs. 2,09%).

Farmacocinética

O montelucaste é rapidamente absorvido após administração oral. Após a administração de comprimidos revestidos por película de 10 mg em adultos com o estômago vazio, a concentração plasmática máxima média (Cmáx) foi atingida após 3 horas (Tmáx). A biodisponibilidade média durante a administração oral é de 64%. A ingestão de alimentos regulares não afetou a biodisponibilidade e a Cmáx durante a administração oral. A segurança e a eficácia foram confirmadas em ensaios clínicos com comprimidos revestidos por película de 10 mg, independentemente do horário das refeições.

Para comprimidos mastigáveis de 5 mg, a Cmáx em adultos foi atingida 2 horas após a ingestão com o estômago vazio. A biodisponibilidade oral média é de 73% e diminui para 63% quando tomado com uma refeição padrão.

Distribuição

Mais de 99% do montelucaste liga-se às proteínas plasmáticas. O volume de distribuição do montelucaste na fase estacionária é, em média, de 8 a 11 litros. Em estudos com ratos utilizando montelucaste marcado radioativamente, a passagem através da barreira hematoencefálica foi mínima. Além disso, as concentrações de material marcado com radioisótopos em todos os outros tecidos 24 horas após a administração da dose também foram mínimas.

Metabolismo

O montelucaste é metabolizado ativamente. Em estudos com doses terapêuticas, as concentrações plasmáticas dos metabólitos do montelucaste no estado de equilíbrio não foram determinadas em pacientes adultos e lactentes.

O citocromo P450 2C8 é a principal enzima no metabolismo do montelucaste. Além disso, os citocromos CYP 3A4 e 2C9 desempenham um papel menor no metabolismo do montelucaste, embora o itraconazol (inibidor do CYP WA4) não tenha alterado os parâmetros farmacocinéticos do montelucaste em voluntários saudáveis que receberam 10 mg de montelucaste. De acordo com os resultados de estudos in vitro utilizando microssomas hepáticos humanos, as concentrações plasmáticas terapêuticas de montelucaste não inibem os citocromos P450 ZA4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 e 2D6. A participação de metabólitos na ação terapêutica do montelucaste é mínima.

Cancelamento

A depuração plasmática do montelucaste em voluntários adultos saudáveis é, em média, de 45 mL/min. Após a administração oral de montelucaste marcado com isótopos, 86% são excretados nas fezes em 5 dias e menos de 0,2% na urina. Somado à biodisponibilidade oral do montelucaste, isso indica que o montelucaste e seus metabólitos são quase completamente excretados na bile.

Farmacocinética em diferentes grupos de pacientes

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Não foram realizados estudos envolvendo pacientes com insuficiência renal. Como o montelucaste e seus metabólitos são excretados pela bile, o ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal não é considerado necessário. Não há dados sobre a farmacocinética do montelucaste em pacientes com disfunção hepática grave (mais de 9 pontos na escala de Child-Pugh).

Ao tomar altas doses de montelucaste (20 e 60 vezes a dose recomendada para adultos), observou-se uma diminuição na concentração plasmática de teofilina. Este efeito não foi observado ao tomar a dose recomendada de 10 mg uma vez ao dia.

Dosagem e administração

A dose para pacientes (com 15 anos ou mais) com asma ou com asma e rinite alérgica sazonal concomitante é de 10 mg (1 comprimido) por dia, à noite. Para aliviar os sintomas da rinite alérgica, o horário de administração é ajustado individualmente.

Recomendações gerais. O efeito terapêutico do medicamento Singulair sobre os parâmetros de controle da asma ocorre em 1 dia. O medicamento pode ser usado independentemente das refeições. Os pacientes devem ser orientados a continuar tomando Singulair mesmo após o controle da asma, bem como durante períodos de exacerbação da asma. Singulair não deve ser usado concomitantemente com medicamentos que contenham a substância ativa montelucaste.

Não é necessário ajuste de dose em pacientes idosos, com insuficiência renal ou insuficiência hepática leve a moderada. Não há dados disponíveis para pacientes com insuficiência hepática grave. A dosagem para homens e mulheres é a mesma.

Uso do medicamento Singulair dependendo de outro tratamento para asma.

O medicamento Singulair pode ser adicionado a um regime de tratamento de asma existente.

Corticosteroides inalatórios: Singulair pode ser usado como tratamento adjuvante em pacientes nos quais os corticosteroides inalatórios juntamente com β-agonistas de curta ação, usados conforme necessário, não fornecem controle clínico satisfatório da doença.

O medicamento Singulair não deve substituir drasticamente os corticosteroides inalatórios (consulte a seção "Detalhes de administração").

Crianças: Uso em crianças a partir de 15 anos de idade. Crianças menores de 15 anos devem usar o medicamento na forma de comprimidos mastigáveis.

Contra-indicações

Hipersensibilidade aos componentes do medicamento. Crianças menores de 15 anos (para dose de 10 mg).

Efeitos colaterais Singulara

O montelucaste foi avaliado em ensaios clínicos:

• Comprimidos revestidos por película de 10 mg - em cerca de 4.000 pacientes com asma com 15 anos ou mais;
• Comprimidos revestidos por película de 10 mg - em aproximadamente 400 pacientes com asma e rinite alérgica sazonal com 15 anos ou mais;
• Comprimidos mastigáveis de 5 mg - em aproximadamente 1.750 pacientes com asma com idades entre 6 e 14 anos.

Em ensaios clínicos, as seguintes reações adversas foram relatadas com frequência (≥ 1/100 a < 1/10) em pacientes tratados com montelucaste e com maior frequência do que em pacientes tratados com placebo.

Tabela 1

Classes de sistemas orgânicos	Pacientes adultos e Crianças a partir de 15 anos (dois estudos de 12 semanas; n=795)
Sistema nervoso	Dor de cabeça
Distúrbios do trato gastrointestinal (TGI)	Dor abdominal

Durante os ensaios clínicos, o perfil de segurança não mudou durante o tratamento prolongado de um pequeno número de pacientes adultos por 2 anos e crianças de 6 a 14 anos por 12 meses.

Período pós-comercialização

As reações adversas relatadas no período pós-comercialização estão listadas de acordo com as classes de sistemas orgânicos e usando termos específicos na Tabela 2. A frequência é estabelecida de acordo com os dados de ensaios clínicos relevantes.

Tabela 2

Classe de sistemas orgânicos	Reações adversas	Freqüência*
Infecções e infestações	Infecções do trato respiratório superior †	Muitas vezes
Distúrbios do sangue e do sistema linfático	Tendência a aumentar o sangramento.	Raramente
	Trombocitopenia	Muito raramente
Sistema imunológico	Reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia	Raramente
	Infiltração eosinofílica do fígado	Muito raramente
Do lado mental	Distúrbios do sono, incluindo pesadelos, insônia, sonambulismo, ansiedade, agitação incluindo comportamento agressivo ou hostilidade, depressão, hiperatividade psicomotora (incluindo irritabilidade, inquietação, tremor §)	Raramente
	Transtorno de déficit de atenção, comprometimento de memória, tiques.	Raramente
	Alucinações, desorientação, pensamentos e comportamento suicida (suicidalidade), transtorno obsessivo-compulsivo, disfemia	Muito raramente
Sistema nervoso	Tonturas, sonolência, parestesia/hipoestesia, convulsões	Raramente
Do lado do coração	Palpitação	Raramente
Sistema respiratório, tórax e órgãos mediastinais.	Hemorragia nasal	Raramente
	Síndrome de Churg-Stross (ver seção "Detalhes da administração"), eosinofilia pulmonar	Muito raramente
Distúrbios gastrointestinais	Diarreia ‡, náusea ‡, vômito ‡	Frequentemente
	Boca seca, dispepsia.	Raramente
Sistema hepatobiliar	Aumento das transaminases séricas (ALT, AST)	Frequentemente
	Hepatite (incluindo doença hepática colestática, hepatocelular e mista)	Muito raramente
Pele e tecidos subcutâneos	Irritação na pele ‡	Frequentemente
	Hematoma, urticária, coceira.	Raramente
	Angioedema	Raramente
	Eritema nodular, eritema multiforme	Muito raramente
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo	Artralgia, mialgia, incluindo cãibras musculares	Raramente
Distúrbios renais e do trato urinário	Enurese em crianças	Raramente
Distúrbios gerais e reações adversas causadas pela ingestão do medicamento	Pirexia ‡	Frequentemente
	Astenia/fadiga, mal-estar, edema	Raramente
*A frequência é definida de acordo com a frequência de relatos no banco de dados de ensaios clínicos: muito frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100 a < 1/10), infrequente (≥ 1/1000 a < 1/100), raro (≥ 1/10000 a < 1/1000), muito raro (< 1/10000). † Esta reação adversa foi relatada com uma frequência de "muito comum" em pacientes que usaram montelucaste e em pacientes que receberam placebo durante ensaios clínicos. ‡ Esta reação adversa foi relatada com uma frequência de "frequentemente" em pacientes que usaram montelucaste, bem como em pacientes que receberam placebo durante ensaios clínicos. § Raramente.

Overdose

Não há informações específicas disponíveis sobre o tratamento de overdose com Singulair. Em estudos de asma crônica, o montelucaste foi administrado em doses de até 200 mg/dia a pacientes adultos por 22 semanas, e em estudos de curto prazo, até 900 mg/dia por cerca de uma semana, sem reações adversas clinicamente significativas.

Superdosagem aguda com Singulair foi relatada em uso pós-comercialização e em estudos clínicos. Esses estudos incluíram a administração do medicamento em adultos e crianças em doses superiores a 1000 mg (aproximadamente 61 mg/kg em uma criança de 42 meses). Os dados clínicos e laboratoriais obtidos foram consistentes com o perfil de segurança em pacientes e crianças. Na maioria dos casos de superdosagem, não foram relatadas reações adversas. As reações adversas mais frequentemente observadas foram consistentes com o perfil de segurança do medicamento Singulair e incluíram: dor abdominal, sonolência, sede, cefaleia, vômitos e hiperatividade psicomotora.

Não se sabe se o montelucaste é excretado por diálise peritoneal ou hemodiálise.

Interações com outras drogas

Singulair pode ser administrado em conjunto com outros medicamentos comumente usados para a profilaxia ou tratamento de longo prazo da asma. Em um estudo de interação medicamentosa, a dose clínica recomendada de montelucaste não apresentou efeito clínico significativo na farmacocinética dos seguintes medicamentos: teofilina, prednisona, prednisolona, contraceptivos orais (etinilestradiol/noretindrona 35/1), terfenadina, digoxina e varfarina.

Em pacientes em uso concomitante de fenobarbital, a área sob a curva concentração-tempo (AUC) do montelucaste foi reduzida em aproximadamente 40%. Como o montelucaste é metabolizado pelas CYP ZA4, 2C8 e 2C9, recomenda-se cautela, especialmente em crianças, se o montelucaste for administrado concomitantemente com indutores das CYP ZA4, 2C8 e 2C9, como fenitoína, fenobarbital e rifampicina.

Estudos in vitro demonstraram que o montelucaste é um forte inibidor do CYP 2C8. No entanto, dados de um estudo clínico de interação medicamentosa envolvendo montelucaste e rosiglitazona (um substrato marcador; metabolizado pelo CYP 2C8) mostraram que o montelucaste não é um inibidor do CYP 2C8 in vivo. Portanto, o montelucaste não afeta significativamente o metabolismo de medicamentos metabolizados por essa enzima (p. ex., paclitaxel, rosiglitazona e repaglinida).

Em estudos in vitro, o montelucaste demonstrou ser um substrato do CYP 2C8 e, em menor extensão, do 2C9 e do 3A4. Em um estudo clínico de interação medicamentosa envolvendo montelucaste e gemfibrozil (um inibidor do CYP 2C8 e 2C9), o gemfibrozil aumentou a exposição sistêmica do montelucaste em 4,4 vezes. Em uso concomitante com gemfibrozil ou outros inibidores do CYP 2C8, não é necessário ajuste da dose de montelucaste, mas o médico deve levar em consideração o risco aumentado de reações adversas.

De acordo com os resultados de estudos in vitro, não são esperadas interações clinicamente importantes com inibidores menos potentes do CYP 2C8 (por exemplo, trimetoprima). A administração concomitante de montelucaste com itraconazol, um inibidor potente do CYP 3A4, não levou a um aumento significativo na exposição sistêmica ao montelucaste.

Condições de armazenamento

Conservar na embalagem original em temperatura não superior a 30 °C.

Mantenha fora do alcance de crianças.

Instruções Especiais

Os pacientes devem ser avisados de que Singulair para uso oral nunca é utilizado para o tratamento de crises agudas de asma e que devem sempre levar consigo um medicamento de emergência apropriado. β-agonistas inalatórios de curta ação devem ser usados em crises agudas. Os pacientes devem consultar seu médico o mais rápido possível se precisarem de mais β-agonista de curta ação do que o habitual.

A terapia com corticosteroides inalatórios ou orais não deve substituir abruptamente o montelucaste.

Não há evidências de que a dose de corticosteroides orais possa ser reduzida com o uso concomitante de montelucaste.

Reações neuropsiquiátricas, como alterações comportamentais, depressão e tendências suicidas, foram relatadas em pacientes de todas as idades em uso de montelucaste (ver seção "Reações Adversas"). As manifestações podem ser graves e persistir se o tratamento não for descontinuado. Portanto, o uso de montelucaste deve ser descontinuado se ocorrerem sintomas neuropsiquiátricos. Pacientes e/ou cuidadores devem estar atentos a reações neuropsiquiátricas e relatar ao seu médico se ocorrerem alterações comportamentais.

Em casos isolados, pacientes recebendo agentes antiasmáticos, incluindo montelucaste, podem apresentar eosinofilia sistêmica, às vezes acompanhada de manifestações clínicas de vasculite, a chamada síndrome de Churg-Stross, tratada com corticosteroides sistêmicos. Esses casos geralmente (mas nem sempre) têm sido associados à redução da dose ou à suspensão do corticosteroide. A possibilidade de que antagonistas dos receptores de leucotrienos possam estar associados à ocorrência da síndrome de Churg-Stross não pode ser refutada ou confirmada. Os médicos devem estar atentos à possibilidade de os pacientes apresentarem eosinofilia, erupção cutânea vasculítica, piora dos sintomas pulmonares, complicações cardíacas e/ou neuropatia. Pacientes que desenvolverem tais sintomas devem ser reavaliados e seu regime de tratamento revisto.

O tratamento com montelucaste impede que pacientes com asma dependente de aspirina usem aspirina ou outros anti-inflamatórios não esteroidais.

Pacientes com doenças hereditárias raras, como intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose, não devem usar este medicamento.

O medicamento contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por comprimido, o que significa que é praticamente livre de sódio.

Usar durante a gravidez ou lactação.

Gravidez. Estudos em animais não demonstram efeitos nocivos na gravidez ou no desenvolvimento embrionário/fetal.

Os dados disponíveis de estudos de coorte prospectivos e retrospectivos publicados sobre o uso de montelucaste em gestantes que avaliaram malformações congênitas significativas em crianças não estabeleceram um risco associado ao uso do medicamento. Os estudos disponíveis apresentam limitações metodológicas, incluindo amostras pequenas, coleta de dados retrospectiva em alguns casos e grupos de comparação incompatíveis.

Singulair deve ser usado durante a gravidez somente se for claramente necessário.

Amamentação. Estudos em ratos demonstraram que o montelucaste passa para o leite. Não se sabe se o montelucaste é excretado no leite materno em mulheres.

Singulair pode ser usado durante a amamentação somente se for considerado incondicionalmente necessário.

Capacidade de afetar a velocidade de reação ao dirigir veículos motorizados ou outros mecanismos.

Não se espera que o montelucaste afete a capacidade do paciente de dirigir veículos motorizados ou outros mecanismos. No entanto, sonolência ou tontura foram relatadas muito raramente.

Validade

3 anos.

Não utilize o medicamento após o prazo de validade indicado na embalagem.