Singulair

Segundo estudos clínicos, Singulair inibe o broncoespasmo após a inalação na dose de 5 mg. O MonteLukast quando administrado por via oral é um composto ativo que se liga a receptores CysLT1 com alta seletividade e afinidade.

Indicações Singularidade

Como tratamento adicional na asma brônquica em pacientes com asma leve a moderada, insuficientemente controlada por corticosteróides inalados, bem como no caso de controle clínico insuficiente da asma com agonistas de ação de ação curta usados quando necessário. Em pacientes com asma que tomam singulair, esse medicamento também alivia os sintomas da rinite alérgica sazonal.

Prevenção da asma, cujo componente dominante é o broncoespasmo induzido pelo exercício.

Alívio dos sintomas de rinite alérgica sazonal e durante todo o ano. Os riscos de sintomas neuropsiquiátricos em pacientes com rinite alérgica podem superar o benefício da singulair; portanto, a singulair deve ser usada como medicamento em espera em pacientes com resposta ou intolerância inadequada à terapia alternativa.

Forma de liberação

1 comprimido revestido de filme contém Montelukast Sodium 10,4 mg (equivalente a Montelukast 10 mg);

• Excipientes: hidroxipropilululose, celulose microcristalina, monohidratada por lactose, sódio por croscarmelose, estearato de magnésio;
• Casca do comprimido: hidroxipropilcelulose, metil-hidroxipropilcelulose, dióxido de titânio (E 171), vermelho de óxido de ferro (E 172), amarelo de óxido de ferro (E 172), cera de carnauba.

Comprimidos revestidos com filme.

Principais propriedades físico-químicas: bege, comprimidos quadrados com bordas arredondadas, revestidas de filme, com singulair de inscrição pressionada de um lado e MSD 117 do outro.

Farmacodinâmica

O cisteinil leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4) são eicosanóides potentes de inflamação secretados por várias células, incluindo mastócitos e eosinófilos. Esses importantes mediadores proastommáticos se ligam aos receptores de cisteinil leucotrieno (CYSLT). O receptor CysLT tipo 1 (CysLT1) é encontrado nas vias aéreas humanas (incluindo células do músculo liso das vias aéreas e macrófagos nas vias aéreas), bem como outras células pró-inflamatórias (incluindo eosinófilos e certas células-tronco mielóides). A presença de receptores CYSLT se correlaciona com a fisiopatologia da asma e rinite alérgica. Na asma, os efeitos mediados por leucotrieno incluem broncoconstrição, secreção de muco, permeabilidade vascular e eosinofilia. Na rinite alérgica, a proteína CYSLT é secretada da mucosa nasal após a exposição ao alérgeno no desenvolvimento de reações do tipo precoce e tardia, e isso é acompanhado por sintomas de rinite alérgica. Segundo estudos, a administração intranasal de CYSLT resultou em aumento da resistência das vias aéreas nasais e aumento dos sintomas de congestão nasal.

O MonteLukast quando administrado por via oral é um composto ativo que se liga a receptores CysLT1 com alta seletividade e afinidade. De acordo com estudos clínicos, o Montelukast inibe o broncoespasmo após a inalação de LTD4At uma dose de 5 mg. A broncodilatação foi observada dentro de 2 horas após a administração oral; Esse efeito foi aditivo à broncodilatação induzida por β-agonistas. O tratamento com Montelukast inibiu as fases precoces e tardias da broncoconstrição induzida pela estimulação antigênica. O montelukast em comparação com o placebo reduziu a contagem de eosinófilos do sangue periférico em pacientes adultos e crianças. Em um estudo separado, a tomada de Montelukast reduziu significativamente o número de eosinófilos nas vias aéreas (medidas pelo escarro) e no sangue periférico e o controle clínico aprimorado da asma.

Em estudos envolvendo adultos, o montelukast na dose de 10 mg uma vez ao dia, em comparação com o placebo, demonstrou melhorias significativas no PEF1 da manhã (alteração da linha de base em 10,4% e 2,7%, respectivamente), a taxa de fluxo expiratória matinal (alteração do pef) (alteração de linha de linha de base no final do pico da manhã, no final do pico da manhã, no final do pico da manhã, o número de alterações no final do pico do pico (alteração) e da alteração do bas das bases. respectivamente). A melhora nas medidas relatadas pelo paciente dos sintomas da asma diurna e noturna foi significativamente melhor do que para o placebo.

Estudos envolvendo adultos demonstraram a capacidade do montelukast de complementar o efeito clínico dos corticosteróides inalados (alteração (em %) na taxa inicial de beclometasona inalada mais montelukast em comparação com beclometasona, respectivamente, para PEF1: 5,43 %e 1,04 %; uso de β-agonistas. Comparado com o BECLometasona inalada (200 μg duas vezes ao dia, o dispositivo espaçador), o Montelukast demonstrou uma resposta inicial mais rápida, embora o BECLometasona tenha resultado em um efeito terapêutico médio mais pronunciado em relação ao estudo de 12 semanas. No entanto, em comparação com a beclometasona, mais pacientes tratados com Montelukast obtiveram uma resposta clínica semelhante (ou seja, 50% dos pacientes tratados com beclometasona alcançaram uma melhora em EFV1 de aproximadamente 11% ou mais da linha de base, enquanto 42% dos pacientes tratados com montelukast atingidos alcançados).

Foi realizado um ensaio clínico para avaliar Montelukast como um agente para o tratamento sintomático da rinite alérgica sazonal em pacientes com mais de 15 anos de idade com asma e rinite alérgica sazonal concomitante. Neste estudo, foi demonstrado que os comprimidos de Montelukast quando administrados na dose de 10 mg uma vez ao dia em comparação com o placebo demonstraram uma melhora estatisticamente significativa no escore médio de sintoma de rinite diária. A pontuação média dos sintomas de rinite diária é a média dos sintomas nasais avaliados durante o dia (congestão nasal médio, rinorréia, espirros, prurido nasal) e à noite (congestão nasal médio no despertar, dificuldade em adormecionar e frequência de despertar noturno). Comparado ao uso de placebo, resultados significativamente melhores foram obtidos na avaliação geral do tratamento com rinite alérgica por pacientes e médicos. Avaliar a eficácia desse tratamento na asma não foi o objetivo principal deste estudo.

Em um estudo de 8 semanas envolvendo crianças de 6 a 14 anos, o montelukast na dose de 5 mg uma vez ao dia em comparação com o placebo melhorou significativamente a função respiratória (alteração do SPF1 da linha de base: 8,71% vs. 4,16%, a alteração da frequência da manhã: 27,9 L/min em 17,8 l/min) e reduziu a frequência de β-a-alvo

Uma redução significativa no broncoespasmo associado ao exercício (EAB) foi demonstrado durante o estudo de 12 semanas em adultos (redução máxima em EFV1 22,33% para Montelukast versus 32,40% para placebo, o tempo de recuperação em 5% de EFV1 inicial 44,22 min (versus 60.4 min). envolvendo crianças de 6 a 14 anos (redução máxima em OFV1 18,27% vs. 26,11%; tempo para recuperação dentro de 5% do OFV1 inicial 17,76 min vs. 27,98 min).

Em pacientes sensíveis à aspirina que recebem terapia atual com corticosteróides inalados e/ou orais, o tratamento com montelukast em comparação com o placebo resultou em uma melhora significativa no controle da asma (a alteração no PEF1 inicial é 8,55% vs-1,74 e alteração na redução no uso total de β-agonista-27.78% VS 2.0%).

Farmacocinética

Montelukast é rapidamente absorvido após a administração oral. Após a administração de 10 mg de comprimidos revestidos com filme em adultos com o estômago vazio, a concentração máxima média (CMAX) no plasma foi atingida após 3 horas (TMAX). A biodisponibilidade média durante a administração oral é de 64%. A ingestão de alimentos regulares não afetou a biodisponibilidade e o CMAX durante a administração oral. Segurança e eficácia foram confirmadas em ensaios clínicos com 10 mg de comprimidos revestidos com filme, independentemente do horário da refeição.

Para comprimidos mastigáveis de 5 mg, o CMAX em adultos foi alcançado 2 horas após a ingestão com o estômago vazio. A biodisponibilidade oral média é de 73% e diminui para 63% quando tomada com uma refeição padrão.

Distribuição

Mais de 99% de Montelukast se liga às proteínas plasmáticas. O volume de distribuição de Montelukast na fase estacionária média de 8 a 11 litros. Nos estudos de ratos usando Montelukast rotulado radioficial, a passagem pela barreira hematoencefálica era mínima. Além disso, as concentrações de material marcado com radioisótopos em todos os outros tecidos 24 horas após a administração de doses também foram mínimas.

Metabolismo

Montelukast é ativamente metabolizado. Em estudos com doses terapêuticas, as concentrações plasmáticas de estado estacionário de metabólitos de Montelukast não foram determinadas em adultos e pacientes infantis.

O citocromo P450 2C8 é a principal enzima no metabolismo de Montelukast. Além disso, os citocromos CYP 3A4 e 2C9 desempenham um papel menor no metabolismo de Montelukast, embora o itraconazol (inibidor do CYP WA4) não tenha alterado os parâmetros farmacocinéticos do montelukast em voluntários saudáveis que receberam 10 mg de mono-mongukast. De acordo com os resultados de estudos in vitro usando microssomas hepáticos humanos, as concentrações terapêuticas plasmáticas de Montelukast não inibem os citocromos P450 ZA4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 e 2D6. A participação de metabólitos na ação terapêutica de Montelukast é mínima.

Cancelamento

A depuração plasmática de Montelukast em voluntários adultos saudáveis em média de 45 ml/min. Após a administração oral de Montelukast marcada com isótopos, 86% é excretado com fezes dentro de 5 dias e menos de 0,2% com a urina. Juntamente com a biodisponibilidade oral de Montelukast, isso indica que Montelukast e seus metabólitos são quase completamente excretados com bile.

Farmacocinética em diferentes grupos de pacientes

Não é necessário ajuste da dose para pacientes com comprometimento hepático leve a moderado. Estudos envolvendo pacientes com função renal prejudicada não foram realizados. Como o Montelukast e seus metabólitos são excretados com bílis, o ajuste da dose em pacientes com função renal prejudicada não é considerado necessário. Não há dados sobre a farmacocinética do Montelukast em pacientes com disfunção hepática grave (mais de 9 pontos na escala Child-Pugh).

Ao tomar altas doses de Montelukast (20 e 60 vezes a dose recomendada para adultos), foi observada uma diminuição na concentração plasmática de teofilina. Esse efeito não é observado ao tomar a dose recomendada de 10 mg uma vez ao dia.

Dosagem e administração

A dose para pacientes (com 15 anos ou mais) com asma ou asma e rinite alérgica sazonal concomitante é de 10 mg (1 comprimido) por dia, à noite. Para aliviar os sintomas da rinite alérgica, o tempo de administração é ajustado individualmente.

Recomendações gerais. O efeito terapêutico da singular de medicamentos nos parâmetros de controle da asma ocorre dentro de 1 dia. O medicamento pode ser usado independentemente das refeições. Os pacientes devem ser aconselhados a continuar tomando a singulair do medicamento, mesmo que o controle da asma seja alcançado, bem como durante períodos de exacerbação da asma. Singulair não deve ser usado concomitantemente com medicamentos que contenham a substância ativa Montelukast.

Nenhum ajuste da dose é necessário em pacientes idosos, com função renal prejudicada ou comprometimento hepático leve a moderado. Não há dados disponíveis para pacientes com comprometimento hepático grave. A dose para homens e mulheres é a mesma.

Uso da singulair do medicamento, dependendo de outro tratamento de asma.

O medicamento para singulair pode ser adicionado a um regime de tratamento de asma existente.

Corticosteróides inalados: cantar Ulair pode ser usado como um tratamento adjuvante em pacientes nos quais os corticosteróides inalados, juntamente com os β-agonistas de ação curta, usados conforme necessário, não fornecem controle clínico satisfatório da doença.

O medicamento para singulair não deve substituir drasticamente os corticosteróides inalados (consulte a seção "Detalhes da administração").

Crianças: Uso em crianças de 15 anos. Crianças menores de 15 anos devem usar o medicamento na forma de comprimidos mastigáveis.

Contra-indicações

Hipersensibilidade aos componentes do medicamento. Crianças menores de 15 anos (para 10 mg de dose).

Efeitos colaterais Singularidade

Montelukast foi avaliado em ensaios clínicos:

• 10 mg de comprimidos revestidos com filme - em cerca de 4.000 pacientes com asma com 15 anos ou mais;
• 10 mg de comprimidos revestidos com filme - em aproximadamente 400 pacientes com asma e rinite alérgica sazonal com 15 anos ou mais;
• 5 mg comprimidos mastigáveis - em aproximadamente 1.750 pacientes com asma de 6 a 14 anos.

Em ensaios clínicos, as seguintes reações adversas foram relatadas com frequência (≥ 1/100 a & lt; 1/10) em pacientes tratados com montelukast e com maior frequência do que em pacientes tratados com placebo.

Tabela 1

Classes de sistemas orgânicos	Pacientes adultos e Crianças de 15 anos (dois estudos de 12 semanas; n = 795)
Sistema nervoso	Dor de cabeça
Distúrbios do trato gastrointestinal (GIT)	Dor abdominal

Durante os ensaios clínicos, o perfil de segurança não mudou durante o tratamento prolongado de um pequeno número de pacientes adultos por 2 anos e crianças de 6 a 14 anos durante 12 meses.

Período pós-marketing

As reações adversas relatadas no período pós-comercialização estão listadas de acordo com as classes do sistema de órgãos e usando termos específicos na Tabela 2. A frequência é estabelecida de acordo com os dados de ensaios clínicos relevantes.

Tabela 2

Classe de sistemas orgânicos	Reações adversas	Freqüência*
Infecções e infestações	Infecções do trato respiratório superior †	Com muita frequência
Distúrbios do sistema de sangue e linfático	Tendência a aumentar o sangramento.	Raramente
	Trombocitopenia	Muito raramente
Sistema imunológico	Reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia	Raramente
	Infiltração eosinofílica do fígado	Muito raramente
Do lado mental	Distúrbios do sono, incluindo pesadelos, insônia, sonambulismo, ansiedade, agitação, incluindo comportamento ou hostilidade agressiva, depressão, hiperatividade psicomotora (incluindo irritabilidade, inquietação, tremor §)	Raramente
	Transtorno do déficit de atenção, comprometimento da memória, tiques.	Raramente
	Alucinações, desorientação, pensamentos e comportamento suicidas (suicídio), transtorno obsessivo-compulsivo, disfemia	Muito raramente
Sistema nervoso	Tontura, sonolência, parestesia/hipoestesia, convulsões	Raramente
Do lado do coração	Palpitação	Raramente
Sistema respiratório, órgãos torácicos e mediastinais.	Hemorragia nasal	Raramente
	Síndrome de Churg-Strav (consulte a seção "Detalhes da administração"), eosinofilia pulmonar	Muito raramente
Distúrbios gastrointestinais	Diarréia ‡, náusea ‡, vômito ‡	Frequentemente
	Boca seca, dispepsia.	Raramente
Sistema hepatobiliar	Aumento das transaminases séricas (ALT, AST)	Frequentemente
	Hepatite (incluindo doença hepática colestática, hepatocelular e mista)	Muito raramente
Pele e tecidos subcutâneos	Irritação na pele ‡	Frequentemente
	Hematoma, colmeia, coceira.	Raramente
	Angioedema	Raramente
	Eritema nodular, eritema multiforme	Muito raramente
Distúrbios de tecido musculoesquelético e conjuntivo	Artralgia, mialgia, incluindo cólicas musculares	Raramente
Distúrbios renais e do trato urinário	Enurese em crianças	Raramente
Distúrbios gerais e reações adversas causadas pela tomada do medicamento	Pirexia ‡	Frequentemente
	Astenia/fadiga, mal-estar, edema	Raramente
*A frequência é definida de acordo com a frequência de relatórios no banco de dados de ensaios clínicos: muito frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100 para & lt; 1/10), frequente (≥ 1/100 a & 1/1000; 1/100), muito raro (raro ≥ 1/10000 a & lt; 1/1000), muito raro (1/10000 a & até 1/1000), muito raro (1/10000 a & 1/100). † Essa reação adversa foi relatada com uma frequência de "muito comum" em pacientes usando montelukast e em pacientes que receberam placebo durante ensaios clínicos. ‡ Esta reação adversa foi relatada com uma frequência de "freqüentemente" em pacientes usando montelukast, bem como em pacientes que recebem placebo durante ensaios clínicos. § Raramente.

Overdose

Nenhuma informação específica sobre o tratamento de overdose com Singulair está disponível. Em estudos crônicos de asma, Montelukast foi administrado em doses de até 200 mg/dia a pacientes adultos por 22 semanas e em estudos de curto prazo - até 900 mg/dia por cerca de uma semana, sem reações adversas clinicamente significativas.

Overdose aguda com singulair foi relatada no uso pós-mercado e em estudos clínicos. Eles incluíram a administração do medicamento em adultos e crianças em doses superiores a 1000 mg (aproximadamente 61 mg/kg em uma criança de 42 meses). Os dados clínicos e laboratoriais obtidos foram consistentes com o perfil de segurança em pacientes e crianças. Na maioria dos casos de overdose, nenhuma reação adversa foi relatada. As reações adversas mais frequentemente observadas foram consistentes com o perfil de segurança do medicamento para singulair e incluíram: dor abdominal, sonolência, sede, dor de cabeça, vômito e hiperatividade psicomotora.

Não se sabe se Montelukast é excretado por diálise peritoneal ou hemodiálise.

Interações com outras drogas

Singulair pode ser administrado juntamente com outros medicamentos comumente usados para a profilaxia ou tratamento a longo prazo da asma. Em um estudo de interação com drogas, a dose clínica recomendada de Montelukast não teve efeito clínico importante na farmacocinética dos seguintes medicamentos: teofilina, prednisona, prednisolona, contraceptivos orais (etinilestradiol/norethindrona 35/1), terefenadina, digoxinilinfiniliningf.

Nos pacientes que tomam concomitantemente fenobarbital, a área sob a curva de concentração-tempo (AUC) para Montelukast foi reduzida em aproximadamente 40%. Como Montelukast é metabolizado pelo CYP ZA4, 2C8 e 2C9, deve-se ter cautela, especialmente em crianças, se o Montelukast for administrado concomitantemente com os indutores CYP ZA4, 2C8 e 2C9, por exemplo, Fenitoína, fenobarbital e rifampicina.

Estudos in vitro mostraram que Montelukast é um forte inibidor do CYP 2C8. No entanto, os dados de um estudo clínico de interação medicamentosa envolvendo Montelukast e rosiglitazona (um substrato marcador; metabolizado pelo CYP 2C8) mostraram que o montelukast não é um inibidor do CYP 2C8 in vivo. Assim, o Montelukast não afeta significativamente o metabolismo dos medicamentos metabolizados por essa enzima (por exemplo, paclitaxel, rosiglitazona e repaglinida).

Em estudos in vitro, o Montelukast foi considerado um substrato do CYP 2C8 e, em menor grau, 2C9 e 3A4. Em um estudo clínico de interação medicamentosa envolvendo Montelukast e Gemfibrozil (inibidor do CYP 2C8 e 2C9), o gemfibrozil aumentou a exposição sistêmica de Montelukast 4,4 vezes. No uso concomitante com gemfibrozil ou outros inibidores do CYP 2C8, o ajuste da dose de Montelukast não é necessário, mas o médico deve levar em consideração o aumento do risco de reações adversas.

De acordo com os resultados de estudos in vitro, não se espera que ocorram interações clinicamente importantes com inibidores menos potentes do CYP 2C8 (por exemplo, trimetoprim). A administração concomitante de Montelukast com itraconazol, um forte inibidor do CYP 3A4, não levou a um aumento significativo na exposição sistêmica de Montelukast.

Condições de armazenamento

Armazene no pacote original a uma temperatura não superior a 30 ° с.

Mantenha fora do alcance das crianças.

Instruções Especiais

Os pacientes devem ser avisados de que a singulair para uso oral nunca é usada para o tratamento de ataques agudos de asma e que sempre devem transportar um medicamento de emergência apropriado com eles. Os β-agonistas inalados de ação curta devem ser usados em um ataque agudo. Os pacientes devem consultar seu médico o mais rápido possível se exigirem mais β-agonista de ação curta do que o normal.

A terapia com corticosteróides inalados ou orais não deve ser substituída abruptamente por Montelukast.

Não há evidências de que a dose de corticosteróides orais possa ser reduzida com o uso concomitante de Montelukast.

Reações neuropsiquiátricas, como alterações comportamentais, depressão e suicídio, foram relatadas em pacientes de todas as idades que tomam Montelukast (ver seção de reações adversas). As manifestações podem ser graves e podem persistir se o tratamento não for interrompido. Portanto, o uso de Montelukast deve ser descontinuado se ocorrer sintomas neuropsiquiátricos. Pacientes e/ou cuidadores devem estar alertas às reações neuropsiquiátricas e relatar ao médico se ocorrerem alterações comportamentais.

Em casos isolados, os pacientes que recebem agentes anti-asmáticos, incluindo Montelukast, podem ter eosinofilia sistêmica, às vezes juntamente com manifestações clínicas de vasculite, a chamada síndrome de fusão de churg, tratada com terapia sistêmica de corticosteróide. Tais casos geralmente (mas nem sempre) foram associados à redução da dose ou retirada do agente corticosteróide. A possibilidade de que os antagonistas do receptor de leucotrieno possam estar associados à ocorrência da síndrome de Churg Scross não pode ser refutada ou confirmada. Os médicos devem estar atentos à possibilidade de pacientes com eosinofilia, erupção cutânea vasculítica, piora dos sintomas pulmonares, complicações cardíacas e/ou neuropatia. Os pacientes que desenvolvem esses sintomas devem ser reavaliados e seu regime de tratamento revisado.

O tratamento com Montelukast impede que pacientes com asma dependentes de aspirina usem aspirina ou outros medicamentos anti-inflamatórios não esteróides.

Pacientes com condições raras herdadas, como intolerância à galactose, deficiência de lactase na lactas ou má absorção de glicose-galactose, não devem usar este medicamento.

O medicamento contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por comprimido, o que significa que está praticamente livre de sódio.

Uso durante a gravidez ou lactação.

Gravidez. Estudos em animais não mostram efeitos nocivos na gravidez ou desenvolvimento embrionário/fetal.

Dados disponíveis de estudos de coorte prospectivos e retrospectivos publicados sobre uso de Montelukast em mulheres grávidas que avaliam para malformações congênitas significativas em crianças não estabeleceram um risco associado ao uso do medicamento. Os estudos disponíveis têm limitações metodológicas, incluindo pequenos tamanhos de amostra, em alguns casos, coleta de dados retrospectiva e grupos de comparação incompatíveis.

Singulair deve ser usado durante a gravidez apenas se necessário.

Amamentação. Estudos em ratos mostraram que Montelukast passa para o leite. Não se sabe se Montelukast é excretado com leite materno em mulheres.

Singulair pode ser usado durante a amamentação apenas se for considerado incondicionalmente necessário.

Capacidade de afetar a velocidade da reação ao impulsionar o transporte motor ou outros mecanismos.

Não se espera que Montelukast afete a capacidade do paciente de dirigir veículos a motor ou outros mecanismos. No entanto, muito raramente sonolência ou tontura foram relatadas.

Validade

3 anos.

Não use o medicamento após a data de validade indicada no pacote.