Causas e patogénese do enfisema pulmonar

Em 1965, Eriksson descreveu a deficiência de α1-antitripsina. Ao mesmo tempo, foi levantada a hipótese de uma conexão entre o desenvolvimento de enfisema e a deficiência de α1-antitripsina. Em um experimento com animais, um modelo de enfisema pulmonar foi reproduzido pela introdução de extratos de enzimas proteolíticas de plantas nos pulmões.

Enfisema pulmonar difuso primário

Deficiência genética de alfa1-antitripsina

A α1-antitripsina é o principal inibidor das serina proteases, que incluem tripsina, quimotripsina, elastase neutrofílica, calicreína tecidual, fator X e plasminogênio. O gene da α1-antitripsina está localizado no braço longo do cromossomo 14 e é chamado de gene PI (inibidor de proteinase). O gene PI é expresso em dois tipos de células: macrófagos e hepatócitos.

A maior concentração de alfa1-antitripsina é encontrada no soro sanguíneo e cerca de 10% do nível sérico é determinado na superfície das células epiteliais do trato respiratório.

Atualmente, são conhecidos 75 alelos do gene PI. Eles são divididos em 4 grupos:

• normal - com nível fisiológico de concentração de α1-antitripsina no soro sanguíneo;
• deficiente - o nível de concentração do inibidor de tripsina diminui para 65% do normal;
• "zero" -a1-antitripsina não é detectado no soro sanguíneo;
• No soro, o conteúdo de alfa1-antitripsina é normal, mas sua atividade em relação à elastase é reduzida.

Os alelos PI também são subdivididos dependendo da mobilidade eletroforética da glicoproteína a1-antitripsina:

• opção "A" - localizada mais próxima do ânodo;
• "variante" - cátodo;
• A opção "M" é a mais comum.

A maior parte do pool genético (mais de 95%) é composta por três subtipos do alelo normal “M” - M1, M2, M3.

A patologia humana causada pelo gene PI ocorre em alelos deficientes e nulos. As principais manifestações clínicas da deficiência de α1-antitripsina são enfisema pulmonar e cirrose hepática juvenil.

Em uma pessoa saudável, neutrófilos e macrófagos alveolares nos pulmões secretam enzimas proteolíticas (principalmente elastase) em quantidades suficientes para desenvolver enfisema, mas isso é impedido pela alfa1-antitripsina, que está presente no sangue, nas secreções brônquicas e em outras estruturas dos tecidos.

No caso de deficiência de alfa1-antitripsina determinada geneticamente, bem como sua deficiência causada por tabagismo, fatores etiológicos agressivos e riscos ocupacionais, ocorre uma mudança no sistema proteólise/alfa1-antitripsina em direção à proteólise, o que causa danos às paredes alveolares e o desenvolvimento de enfisema pulmonar.

Os efeitos do fumo do tabaco

Fumar causa um desequilíbrio no sistema oxidante/antioxidante com predominância de oxidantes, o que tem um efeito prejudicial nas paredes alveolares e contribui para o desenvolvimento do enfisema pulmonar.

Ainda não está claro por que fumar causa enfisema em apenas 10 a 15% dos fumantes. Além da deficiência de alfa1-antitripsina, fatores desconhecidos (possivelmente genéticos) provavelmente desempenham um papel na predisposição dos fumantes ao enfisema.

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Impacto de fatores ambientais agressivos

"O enfisema é, em certa medida, uma doença condicionada pelo ambiente" (AG Chuchalin, 1998). Fatores agressivos do ambiente externo poluído (poluentes) causam danos não apenas ao trato respiratório, mas também às paredes alveolares, contribuindo para o desenvolvimento do enfisema pulmonar. Entre os poluentes, os dióxidos de enxofre e nitrogênio são os mais importantes; seus principais geradores são as usinas termelétricas e os transportes. Além disso, a fumaça preta e o ozônio desempenham um papel importante no desenvolvimento do enfisema pulmonar. O aumento das concentrações de ozônio está associado ao uso de freon na vida cotidiana (geladeiras, aerossóis domésticos, perfumes, formas farmacêuticas de aerossol). Em clima quente, ocorre uma reação fotoquímica do dióxido de nitrogênio (um produto da combustão de combustível para transporte) com a radiação ultravioleta na atmosfera, formando ozônio, o que causa o desenvolvimento de inflamação do trato respiratório superior.

O mecanismo de desenvolvimento do enfisema pulmonar sob a influência da exposição prolongada a poluentes atmosféricos é o seguinte:

• efeito danoso direto nas membranas alveolares;
• ativação da atividade proteolítica e oxidativa no sistema broncopulmonar, que causa a destruição da estrutura elástica dos alvéolos pulmonares;
• aumento da produção de mediadores de reações inflamatórias - leucotrienos e citocinas prejudiciais.

Riscos ocupacionais, presença de infecção broncopulmonar persistente ou recorrente

Em idosos, nos quais o enfisema pulmonar é detectado com especial frequência, a influência simultânea de vários fatores etiológicos ao longo de muitos anos de vida costuma ter um efeito. Em alguns casos, o estiramento mecânico dos pulmões desempenha um certo papel (em músicos de bandas de metais, sopradores de vidro).

Patogênese

Os principais mecanismos gerais de desenvolvimento do enfisema pulmonar são:

• perturbação da proporção normal de protease/alfa1-antitripsina e oxidantes/antioxidantes em direção à predominância de enzimas proteolíticas e oxidantes que danificam a parede alveolar;
• interrupção da síntese e função do surfactante;
• disfunção dos fibroblastos (de acordo com a hipótese de Times et al., 1997).

Os fibroblastos desempenham um papel importante no processo de reparação do tecido pulmonar. Sabe-se que a estruturação e a reestruturação do tecido pulmonar são realizadas pelo interstício e seus dois principais componentes: fibroblastos e matriz extracelular. A matriz extracelular é sintetizada pelos fibroblastos e conecta brônquios, vasos, nervos e alvéolos em um único bloco funcional. Dessa forma, o tecido pulmonar é estruturado. Os fibroblastos interagem com as células do sistema imunológico e a matriz extracelular sintetizando citocinas.

Os principais componentes da matriz extracelular são o colágeno e a elastina. O primeiro e o terceiro tipos de colágeno estabilizam o tecido intersticial, enquanto o quarto tipo de colágeno faz parte da membrana basal. A elastina confere propriedades elásticas ao tecido pulmonar. A conexão entre as diferentes moléculas da matriz extracelular é feita por proteoglicanos. A conexão estrutural entre o colágeno e a elastina é feita pelos proteoglicanos decorina e dermatano sulfato; a conexão entre o quarto tipo de colágeno e a laminina na membrana basal é feita pelo proteoglicano heparano sulfato.

Os proteoglicanos influenciam a atividade funcional dos receptores na superfície celular e participam dos processos de reparação do tecido pulmonar.

A fase inicial da reparação do tecido pulmonar está associada à proliferação de fibroblastos. Os neutrófilos migram então para o local do tecido pulmonar danificado, onde participam ativamente da despolimerização das moléculas da matriz extracelular. Esses processos são regulados por diversas citocinas produzidas por macrófagos alveolares, neutrófilos, linfócitos, células epiteliais e fibroblastos. As citocinas estão envolvidas no processo reparador – fatores de crescimento plaquetário, fator estimulador de colônias de granulócitos/macrófagos. Um depósito de citocinas é formado na matriz extracelular e regula a atividade proliferativa dos fibroblastos.

Assim, no desenvolvimento do enfisema pulmonar, um papel importante é desempenhado pela interrupção da função dos fibroblastos e pelos processos adequados de reparação do tecido pulmonar danificado.

As principais consequências fisiopatológicas do enfisema são:

• colapso de pequenos brônquios não cartilaginosos durante a expiração e desenvolvimento de distúrbios obstrutivos da ventilação pulmonar;
• redução progressiva da superfície funcional dos pulmões, o que leva à redução das membranas alvéolo-capilares, à diminuição acentuada da difusão de oxigênio e ao desenvolvimento de insuficiência respiratória;
• redução da rede capilar dos pulmões, o que leva ao desenvolvimento de hipertensão pulmonar.

Patomorfologia

O enfisema pulmonar é caracterizado pela expansão dos alvéolos, do trato respiratório, aumento geral da aeração do tecido pulmonar, degeneração das fibras elásticas das paredes alveolares e desolação dos capilares.

A classificação anatômica do enfisema pulmonar baseia-se no grau de envolvimento do ácino no processo patológico. Distinguem-se as seguintes variantes anatômicas:

• enfisema acinar proximal;
• enfisema panacinar;
• enfisema distal;
• enfisema irregular.

A forma acinar proximal é caracterizada pelo fato de o bronquíolo respiratório, que é a parte proximal do ácino, estar anormalmente aumentado e danificado. Existem duas formas de enfisema acinar proximal: o centrolobular e o enfisema na pneumoconiose dos mineiros. Na forma centrolobular do enfisema acinar proximal, o bronquíolo respiratório muda de posição proximal ao ácino. Isso cria o efeito de uma localização central no lóbulo pulmonar. O tecido pulmonar distal não é alterado.

A pneumoconiose de mineiros é caracterizada por uma combinação de fibrose pulmonar intersticial e áreas focais de enfisema.

O enfisema panacinar (difuso, generalizado, alveolar) é caracterizado pelo envolvimento de todo o ácino no processo.

O enfisema acinar distal é caracterizado pelo envolvimento de ductos predominantemente alveolares no processo patológico.

A forma irregular do enfisema é caracterizada por uma variedade de aumentos e destruição dos ácinos, combinada com um processo cicatricial pronunciado no tecido pulmonar. Isso causa a natureza irregular do enfisema.

Uma forma especial de enfisema é o bolhoso. Uma bolha é uma área enfisematosa do pulmão com diâmetro superior a 1 cm.

O enfisema primário inclui, até certo ponto, o enfisema pulmonar involucional (senil). Caracteriza-se pela expansão dos alvéolos e do trato respiratório sem redução do sistema vascular pulmonar. Essas alterações são consideradas uma manifestação da involução, do envelhecimento.

No enfisema pulmonar involucional, não há distúrbios significativos na permeabilidade brônquica; hipoxemia e hipercapnia não se desenvolvem.

Enfisema pulmonar secundário

O enfisema pulmonar secundário pode ser focal ou difuso. Distinguem-se as seguintes formas de enfisema focal: periscar (perifocal), infantil (lobar), parasseptal (intermediário) e enfisema unilateral do pulmão ou lobo.

Enfisema pericárdico pulmonar - ocorre ao redor de focos de pneumonia prévia, tuberculose e sarcoidose. A bronquite regional desempenha o papel principal no desenvolvimento do enfisema pulmonar focal. O enfisema pericárdico pulmonar geralmente se localiza na região do ápice pulmonar.

O enfisema lobar infantil é uma alteração enfisematosa em um lobo do pulmão em crianças pequenas, geralmente devido a atelectasia em outros lobos. O lobo superior do pulmão esquerdo e o lobo médio do pulmão direito são os mais frequentemente afetados. O enfisema lobar infantil se manifesta como dispneia grave.

Síndrome de McLeod (enfisema unilateral) - geralmente se desenvolve após bronquiolite unilateral ou bronquite sofrida na infância.

Enfisema parasseptal é um foco de tecido pulmonar enfimatosicamente alterado adjacente a um septo de tecido conjuntivo compactado ou pleura. Geralmente se desenvolve como resultado de bronquite focal ou bronquiolite. Clinicamente, manifesta-se pela formação de bolhas e pneumotórax espontâneo.

De importância muito maior é o enfisema pulmonar difuso secundário. A principal causa do seu desenvolvimento é a bronquite crônica.

Sabe-se que o estreitamento dos pequenos brônquios e o aumento da resistência brônquica ocorrem tanto durante a inspiração quanto durante a expiração. Além disso, durante a expiração, a pressão intratorácica positiva cria compressão adicional dos brônquios, já pouco transitáveis, causando um atraso no ar inspirado nos alvéolos e um aumento da pressão nos mesmos, o que, naturalmente, leva ao desenvolvimento gradual de enfisema pulmonar. A disseminação do processo inflamatório dos pequenos brônquios para os bronquíolos e alvéolos respiratórios também é de grande importância.

A obstrução local de pequenos brônquios leva ao estiramento excessivo de pequenas áreas de tecido pulmonar e à formação de cavidades de paredes finas - bolhas, localizadas subpleuralmente. Com múltiplas bolhas, o tecido pulmonar é comprimido, o que agrava ainda mais os distúrbios obstrutivos secundários das trocas gasosas. A ruptura de uma bolha leva ao pneumotórax espontâneo.

No enfisema difuso secundário, a rede capilar dos pulmões é reduzida e desenvolve-se hipertensão pulmonar pré-capilar. Por sua vez, a hipertensão pulmonar promove fibrose de pequenas artérias funcionais.