Causas e patogénese da obesidade

De acordo com conceitos modernos, um dos principais mecanismos patogênicos que levam ao desenvolvimento da doença é um desequilíbrio energético, que consiste em uma discrepância entre a quantidade de calorias provenientes dos alimentos e o gasto energético do corpo. Na maioria das vezes, isso ocorre devido a distúrbios nutricionais: excesso de ingestão de energia com alimentos em comparação com o gasto energético, desvios qualitativos na proporção de nutrientes das normas aceitas de nutrição racional (consumo excessivo de alimentos gordurosos) ou uma violação da dieta - a mudança da principal parte do conteúdo calórico diário dos alimentos para as horas da noite. O tecido adiposo é o principal depósito de reservas energéticas. O excesso de energia proveniente dos alimentos na forma de triglicerídeos é depositado nas células de gordura - adipócitos, causando um aumento em seu tamanho e um aumento no peso corporal.

Não apenas a nutrição excessiva ou inadequada pode levar ao desenvolvimento da obesidade; frequentemente, o excesso de peso corporal é consequência de distúrbios no gasto energético do corpo, causados por diversos defeitos enzimáticos e metabólicos, distúrbios do processo oxidativo e do estado de inervação simpática. Por exemplo, em indivíduos saudáveis com peso corporal normal, com nutrição excessiva, ocorre um aumento adaptativo na taxa metabólica, em particular, observa-se um aumento significativo no metabolismo basal, que aparentemente atua como uma espécie de tampão que mantém o equilíbrio energético e ajuda a manter a estabilidade do peso corporal quando a quantidade de alimentos consumidos muda. Em pacientes com obesidade progressiva, essa adaptação não ocorre.

O estudo do comportamento alimentar de animais experimentais também mostrou que a superalimentação nem sempre leva ao desenvolvimento de obesidade e, em animais com obesidade geneticamente determinada, o aumento do peso corporal não é resultado apenas de hiperfagia e excesso de alimentação. As características da inervação adrenérgica dos adipócitos, em particular o estado dos receptores beta ₃ e alfa adrenérgicos das membranas celulares, podem afetar a taxa de lipólise e lipogênese e, em última análise, determinar, em certa medida, a quantidade de triglicerídeos depositados no adipócito. A importância da atividade da lipoproteína lipase do adipócito nos mecanismos de desenvolvimento da obesidade é inquestionável.

O tecido adiposo marrom, assim chamado devido à sua coloração marrom devido ao alto teor de citocromo e outros pigmentos oxidativos nos adipócitos ricos em mitocôndrias, pode ser importante na patogênese da obesidade genética e alimentar, de acordo com estudos principalmente experimentais. É um dos principais locais de termogênese adaptativa e induzida pela dieta. Em recém-nascidos, o tecido adiposo marrom desempenha um papel importante na manutenção da temperatura corporal e na resposta adequada ao frio. De acordo com NV Rothwell et al., com a supernutrição, o tecido adiposo marrom se hipertrofia, convertendo o excesso de energia dos alimentos em calor e, assim, impedindo sua deposição em depósitos de gordura.

Como evidenciado pelas observações de muitos autores, indivíduos obesos apresentam uma violação da ação dinâmica específica dos alimentos, provavelmente causada por uma diminuição nos processos de termogênese no tecido adiposo marrom. Baixa atividade física ou falta de exercício físico adequado, gerando um excesso de energia no corpo, também contribuem para o ganho de peso. O papel da predisposição hereditária-constitucional é inegável: dados estatísticos indicam que a obesidade em filhos de pais magros se desenvolve em aproximadamente 14% dos casos, em comparação com 80% quando ambos os pais apresentam sobrepeso. Além disso, a obesidade não surge necessariamente na infância; a probabilidade de seu desenvolvimento permanece ao longo da vida.

Idade, gênero, fatores profissionais e alguns estados fisiológicos do corpo – gravidez, lactação e menopausa – foram identificados como fatores que contribuem para o desenvolvimento da obesidade. A obesidade se desenvolve com mais frequência após os 40 anos de idade, principalmente em mulheres.

De acordo com conceitos modernos, todas as formas de obesidade estão associadas a distúrbios nos mecanismos reguladores centrais que alteram as reações comportamentais, especialmente o comportamento alimentar, e causam alterações neuro-hormonais no corpo. No hipotálamo, principalmente na região dos núcleos paraventriculares e perifornical lateral, ocorre a integração de diversos impulsos provenientes do córtex cerebral, das formações subcorticais, passando pelos sistemas nervosos simpático e parassimpático, hormonal e metabólico. A perturbação de qualquer elo nesse mecanismo regulador pode levar a alterações no consumo alimentar, na deposição e mobilização de gordura e, por fim, ao desenvolvimento da obesidade.

De grande importância na formação do comportamento alimentar são os peptídeos do trato gastrointestinal (colecistocinina, substância P, opioides, somatostatina, glucagon), que são mediadores periféricos da saciedade, bem como os neuropeptídeos e monoaminas do sistema nervoso central. Estes últimos afetam a quantidade de alimento consumido, a duração da alimentação e determinam as inclinações alimentares. Alguns (peptídeos opioides, neuropeptídeo Y, fator de liberação do hormônio do crescimento, norepinefrina, ácido y-aminobutírico, etc.) aumentam, outros (colecistocinina, fator de liberação de corticotropina, dopamina, serotonina) diminuem o consumo alimentar. No entanto, o resultado final de seu impacto no comportamento alimentar depende de sua concentração, interação e influência mútua em certas áreas do sistema nervoso central.

Um componente importante dos mecanismos de patogênese da obesidade e suas complicações é o próprio tecido adiposo. Como demonstrado nos últimos anos, ele possui funções endo, auto e parácrinas. Substâncias secretadas pelo tecido adiposo (leptina, fator de necrose tumoral A, angiotensinogênio, inibidor do ativador do plasminogênio 1, etc.) têm uma variedade de efeitos biológicos e podem afetar a atividade de processos metabólicos em tecidos e vários sistemas do corpo, direta ou indiretamente, por meio do sistema neuroendócrino, interagindo com hormônios hipofisários, catecolaminas e insulina. De particular importância na regulação do comportamento alimentar, do gasto energético do corpo e da regulação do sistema neuroendócrino é o hormônio adiposo-estático leptina, um produto do ovogênio. Supõe-se que o principal efeito da leptina seja voltado para a preservação das reservas de gordura. A obesidade é caracterizada por hiperleptinemia, que se acredita ser consequência da resistência à sua ação.

O sistema endócrino desempenha um papel importante no desenvolvimento da obesidade e suas complicações.

Pâncreas. Um dos principais elos na patogênese da obesidade e suas complicações é uma alteração na secreção de insulina. A hiperinsulinemia é característica, combinada com níveis de glicose no sangue normais ou acima do normal. Mesmo na obesidade em estágio I, um teste de tolerância à glicose revela uma hiper-reação à insulina à administração de glicose. À medida que o grau de obesidade aumenta, seu nível basal na maioria dos pacientes torna-se alto e, na obesidade em estágio III-IV, pode exceder significativamente o de pessoas saudáveis. A introdução de glicose ou outros estimulantes insulinotrópicos (arginina, leucina) ajuda a revelar uma reação inadequada das células beta pancreáticas, expressa tanto em um aumento excessivo quanto em uma diminuição na secreção de insulina em resposta à estimulação em comparação ao normal. Em pacientes com obesidade maciça de longo prazo, a incidência de diabetes mellitus aumenta. Ao mesmo tempo em que o alto teor de insulina no sangue, os índices glicêmicos não só não diminuem, como também são normais ou frequentemente aumentados, o que sugere uma diminuição na eficácia da insulina endógena.

As causas imediatas que levam ao aumento da secreção de insulina e à resistência à sua ação em pacientes com excesso de peso ainda não foram suficientemente esclarecidas. A resistência à insulina, os distúrbios da regulação hipotalâmica causados pelos sistemas nervosos simpático e parassimpático, os peptídeos opioides, os hormônios gastrointestinais, em particular o polipeptídeo inibitório gástrico, e as características nutricionais são importantes na gênese da hiperinsulinemia na obesidade.

A resistência à insulina baseia-se na diminuição da sensibilidade à insulina em todas as vias metabólicas estudadas, começando pela sua ligação aos receptores. Supõe-se que a obesidade reduza o número de receptores de insulina na superfície das células efetoras, levando à diminuição da ligação e, consequentemente, à diminuição do efeito específico desse hormônio.

Defeito pós-receptor da ação da insulina, segundo diversos autores, desenvolve-se com a obesidade de longo prazo. A resistência à insulina contribui para o desenvolvimento de hiperinsulinemia compensatória, levando a uma diminuição ainda maior da sensibilidade dos tecidos periféricos à ação da insulina.

O glucagon não desempenha papel significativo na patogênese dos desvios acima. De acordo com dados da literatura, sua secreção não é prejudicada em pacientes com obesidade de graus e duração variados.

A função somatotrópica da hipófise desempenha um papel importante na obesidade. Sua disfunção é, sem dúvida, importante na patogênese do surgimento, desenvolvimento e manutenção do excesso de peso corporal. Foi demonstrado que, na obesidade grau I-II, a secreção basal de somatotropina não é alterada e a resposta à hipoglicemia induzida pela insulina é reduzida. Com o aumento do peso corporal, observa-se uma diminuição da secreção basal e nenhum aumento nos níveis de somatotropina à noite; a resposta à administração de L-dopa e do fator de liberação do hormônio do crescimento é significativamente inferior ao normal. Supõe-se que o aumento da secreção de somatostatina e os distúrbios da regulação dopaminérgica estejam envolvidos na gênese dos distúrbios detectados na formação de somatotropina.

Sistema hipotálamo-hipófise-reprodutor. Sabe-se que, com a obesidade, distúrbios menstruais e reprodutivos em mulheres e distúrbios da função sexual em homens são bastante comuns.

Baseiam-se tanto em alterações nos mecanismos reguladores centrais quanto em alterações no metabolismo dos esteroides sexuais na periferia, em particular no tecido adiposo. A obesidade afeta tanto o momento da menarca quanto o desenvolvimento posterior da função menstrual. A massa de tecido adiposo no corpo é de grande importância para o seu aparecimento e para a atividade cíclica normal dos ovários. De acordo com a hipótese de Frisch-Rovelle, a menarca ocorre quando o peso corporal atinge a chamada massa crítica, que é de 48 kg (tecido adiposo - 22%). Como as meninas com sobrepeso crescem mais rápido e ganham a massa "crítica" mais cedo, sua menstruação começa muito mais cedo, embora muitas vezes não se estabeleça por um longo período e seja frequentemente irregular no futuro. A obesidade pode ser responsável por uma maior frequência de infertilidade, pela probabilidade de desenvolver ovários policísticos e pelo início mais precoce da menopausa. Os resultados do estudo da secreção de hormônios gonadotrópicos durante o ciclo em mulheres obesas não revelam nenhuma peculiaridade. Há relatos de alguma diminuição na secreção de FSH na fase folicular do ciclo e um baixo aumento pré-ovulatório de LH. A secreção basal de prolactina na obesidade não difere daquela em mulheres saudáveis, mas na maioria dos pacientes a reação da prolactina a vários estímulos farmacológicos (hipoglicemia de insulina, tiroliberina, bloqueador do receptor de dopamina - sulpirida) é reduzida. Diferenças individuais marcantes nas reações das gonadotrofinas à estimulação com hormônio luteinizante foram encontradas. Os distúrbios detectados indicam disfunção do sistema hipotálamo-hipofisário nessa patologia. O metabolismo periférico de estrogênios e androgênios e sua ligação às proteínas plasmáticas são de grande importância no desenvolvimento de distúrbios sexuais na obesidade. No tecido adiposo, provavelmente em seus elementos estromais, há uma aceleração da aromatização de androgênios, em particular testosterona e androstenediona em estradiol e estrona, respectivamente, levando ao hiperestrogenismo, contribuindo para a ocorrência de sangramento uterino. Algumas pacientes podem apresentar hiperandrogenismo causado tanto pela esteroidogênese prejudicada nos ovários quanto pelo aumento da produção de andrógenos pelas glândulas suprarrenais. No entanto, se o aumento da produção destes últimos for compensado por uma aceleração da taxa metabólica, os sintomas de hiperandrogenismo em mulheres podem estar ausentes. Observa-se uma alteração na relação andrógeno/estrogênio em direção à sua diminuição. Há indícios de uma relação entre a natureza da distribuição de gordura e este indicador. Presume-se a existência de sensibilidade regional dos adipócitos aos esteroides; a predominância de andrógenos é combinada com um aumento de adipócitos, principalmente na metade superior do corpo. Algumas mulheres obesas apresentam produção inadequada de progesterona na fase lútea do ciclo, o que pode ser a causa da diminuição da fertilidade. Além disso,É possível o desenvolvimento da síndrome dos ovários policísticos (síndrome dos ovários esclerocísticos secundários) com sinais clínicos de hiperandrogenismo. A disfunção hipotálamo-hipofisária e os distúrbios do metabolismo periférico dos esteroides sexuais nas células estromais do tecido adiposo desempenham um papel importante no desenvolvimento desses distúrbios.

Em homens com sobrepeso, observam-se baixos níveis plasmáticos de testosterona na ausência de sinais clínicos de hipoandrogenismo, aparentemente devido ao aumento da fração livre do hormônio. A conversão periférica de testosterona em estradiol e de androstenediona em estrona é aumentada, frequentemente contribuindo para o desenvolvimento de ginecomastia. Em alguns casos, observa-se diminuição da secreção de lutropina e, consequentemente, de testosterona, com sintomas clínicos moderados de hipogonadismo hipogonadotrófico, como resultado da inibição do mecanismo de feedback da secreção de gonadotrofina por níveis elevados de estrogênio.

Sistema hipotálamo-hipófise-adrenal. Pacientes com obesidade grau III-IV frequentemente apresentam distúrbios no ritmo circadiano da secreção de corticotropina e cortisol. Como regra, os níveis plasmáticos de ACTH e cortisol são normais pela manhã e baixos ou acima do normal à noite. A resposta da corticotropina e do cortisol à hipoglicemia insulínica pode ser normal, elevada ou diminuída. Pacientes com obesidade infantil são caracterizados por distúrbios nos mecanismos de feedback, que são revelados ao estudar a sensibilidade do sistema hipotálamo-hipófise à dexametasona administrada em diferentes horários do dia (manhã e noite). Um grande número de pacientes (especialmente com obesidade grau III-IV) apresenta aumento da taxa de produção de cortisol, metabolismo acelerado e aumento da excreção de 17-hidroxicorticosteroides na urina. O nível plasmático de cortisol permanece normal, uma vez que um aumento na taxa de depuração metabólica do cortisol leva a uma diminuição do seu conteúdo no plasma e, por meio de um mecanismo de feedback, estimula a secreção de ACTH. Por sua vez, um aumento na taxa de secreção de ACTH leva a um aumento na produção de cortisol, mantendo assim seu nível plasmático dentro dos limites normais. Um aumento na secreção de corticotropina também causa uma aceleração na produção de andrógenos pelas glândulas suprarrenais.

Estudos in vitro do metabolismo do cortisol no tecido adiposo demonstraram que o tecido é capaz de oxidar o cortisol em cortisona. Como esta última inibe a secreção de corticotropina em menor grau, também pode estimular a secreção de cortisol.

Sistema hipotálamo-hipófise-tireoide. Muitos autores têm se dedicado ao estudo do estado funcional da glândula tireoide devido à grande importância dos hormônios tireoidianos na regulação do metabolismo da gordura e à questão, ainda debatida, da possibilidade de seu uso para fins terapêuticos na obesidade. Foi demonstrado que, nos estágios iniciais da doença, a secreção de tireotropina, basal e estimulada pelo hormônio liberador de tireotropina, permanece dentro da faixa normal. Somente na obesidade de graus III a IV, observa-se em alguns pacientes uma diminuição na reação da tireotropina ao hormônio liberador de tireotropina. Em alguns casos, o nível basal do hormônio estimulante da tireotropina no plasma também cai.

Como regra, a maioria dos pacientes com excesso de peso corporal não apresenta alterações no conteúdo das frações totais e livres dos hormônios tireoidianos. A natureza da nutrição determina em grande parte o conteúdo de tiroxina (T4) e triiodotironina (T3) no plasma e sua proporção. O conteúdo calórico total dos alimentos, bem como a proporção de carboidratos, proteínas e gorduras são parâmetros importantes que determinam os níveis de T4 _, T3 _e RT3 _no sangue. As alterações detectadas no conteúdo dos hormônios tireoidianos no sangue, dependendo da quantidade de alimentos consumidos (especialmente carboidratos), são aparentemente compensatórias e visam manter a estabilidade do peso corporal. Por exemplo, comer em excesso leva a uma aceleração da conversão periférica de T4 _em T3 _, um aumento de T3 no sangue e, durante o jejum, uma diminuição no nível de T3 e um aumento de T4 no sangue são observados.

Alguns autores observam uma alteração na sensibilidade dos tecidos periféricos (presença de resistência) aos hormônios tireoidianos devido à diminuição dos sítios receptores. Relata-se também que, em alguns casos, a ligação do T4 _{à globulina ligadora de tiroxina é prejudicada e queo T4} é degradado mais facilmente, levando à diminuição do conteúdo de tiroxina e, consequentemente, de triiodotironina nos tecidos, ao desenvolvimento de insuficiência tireoidiana relativa e ao aparecimento de sinais clínicos de hipotireoidismo nesses pacientes.

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