Causas e patogénese da lipodistrofia generalizada

A causa da síndrome da lipodistrofia generalizada é desconhecida. O desenvolvimento da doença pode ser desencadeado por diversos fatores desfavoráveis (infecção, traumatismo cranioencefálico, cirurgia, gravidez e parto, diversos tipos de situações estressantes). Em alguns casos, a causa da doença não pode ser determinada. Existem casos conhecidos de síndrome da lipodistrofia generalizada, tanto congênita quanto adquirida. A doença ocorre principalmente em mulheres e se manifesta, na maioria dos casos, antes dos 40 anos.

A maioria dos pesquisadores adere à teoria "central" da origem da síndrome da lipodistrofia generalizada. Essa teoria é convincentemente apoiada pelos resultados de uma série de estudos científicos conduzidos entre 1963 e 1972 por LH Louis et al. Esses autores isolaram uma substância proteica da urina de pacientes com síndrome da lipodistrofia generalizada que, quando administrada sistematicamente a animais de laboratório, causou um quadro clínico da doença e, quando administrada uma única vez a humanos, causou hipertrigliceridemia, hiperglicemia e hiperinsulinemia. Segundo os autores, essa substância tem um efeito pronunciado de mobilização de gordura e é de origem hipofisária. A substância isolada e purificada foi estudada por meio de focalização isoelétrica. Constatou-se que ela não é idêntica a nenhum dos hormônios hipofisários conhecidos, embora apresente propriedades físico-químicas semelhantes às desse grupo de hormônios proteicos. Nos anos subsequentes, esses estudos encontraram a mesma substância na urina de alguns pacientes com diabetes mellitus, na hipófise de cães e ovelhas e, finalmente, na adeno-hipófise de pessoas saudáveis. Infelizmente, a determinação quantitativa do peptídeo descrito em pessoas saudáveis, pacientes com diabetes e pacientes com síndrome da lipodistrofia generalizada ainda não foi realizada, portanto, no momento, não se pode afirmar que seu conteúdo excessivo no organismo leve ao desenvolvimento da síndrome da lipodistrofia generalizada. A sequência de aminoácidos desse peptídeo também permanece inexplorada. Estudos conduzidos em nosso instituto em conjunto com Yu. M. Keda mostraram que o plasma de pacientes com síndrome da lipodistrofia generalizada apresenta, de fato, atividade lipolítica aumentada, o que indica a presença de um fator com propriedades de mobilização de gordura no sangue desses pacientes.

Supõe-se um aumento na secreção do hormônio do crescimento na síndrome da lipodistrofia generalizada. No entanto, a maioria dos pesquisadores encontrou um conteúdo normal de STH no plasma dos pacientes. Um estudo das reservas hipofisárias de hormônio do crescimento em pacientes com a síndrome da lipodistrofia generalizada, realizado no Instituto de Endocrinologia Experimental, não revelou desvios da norma em nenhuma das mulheres examinadas. Portanto, acreditamos que uma violação quantitativa da secreção de STH não participa da patogênese da síndrome da lipodistrofia generalizada. Ao mesmo tempo, a questão da secreção do hormônio do crescimento com propriedades biológicas alteradas, bem como a questão da violação do metabolismo do STH, permanecem em aberto. Sabe-se da existência de um fragmento da molécula do hormônio do crescimento humano, que possui uma atividade pronunciada de mobilização de gordura, mas é completamente desprovido de um efeito estimulante do crescimento.

Merecem atenção os dados recentemente obtidos de que os principais sintomas da lipodistrofia generalizada podem ser causados pelo uso de inibidores de α-protease no tratamento clínico. Assim, Sugg A. et al. demonstraram que, ao utilizar esses medicamentos em pacientes com AIDS, desenvolvem-se lipodistrofia, hiperinsulinismo e distúrbios do metabolismo de carboidratos, ou seja, um quadro clínico típico de lipodistrofia generalizada. Os mecanismos de desenvolvimento desses sintomas ainda não foram esclarecidos.

Vários pesquisadores preferem a teoria "periférica" da gênese da lipodistrofia generalizada. A ausência de deposição de gordura subcutânea pode estar associada, em sua opinião, a um defeito enzimático – uma ausência congênita de receptores de triglicerídeos nos adipócitos – e possivelmente a outras causas. Parece que ambas as teorias não são mutuamente exclusivas. Muito provavelmente, a síndrome da lipodistrofia generalizada é heterogênea, uma vez que qualquer causa que cause a incapacidade dos adipócitos de depositar gorduras neutras leva automaticamente ao desenvolvimento de lipoatrofia, hiperlipidemia e hiperinsulinemia endógena crônica compensatória, com o subsequente desenvolvimento de uma cascata de reações hormonais e metabólicas que formam o quadro clínico da doença.

Patogênese da lipodistrofia generalizada

Pouco se sabe atualmente sobre a patogênese da síndrome da lipodistrofia generalizada. Por razões desconhecidas, o corpo perde a capacidade de acumular gorduras neutras em depósitos de gordura, resultando no desenvolvimento de lipoatrofia generalizada e hiperlipidemia significativa. Nesse caso, os lipídios aparentemente deixam de ser um substrato energético, sua utilização diminui significativamente e o fígado e o trato gastrointestinal tornam-se a única via de eliminação. Surgem os pré-requisitos para o desenvolvimento da distrofia hepática gordurosa. A hiperinsulinemia ocorre secundariamente para restaurar os processos de deposição de gordura neutra nos adipócitos. No entanto, essa reação, como uma reação compensatória, é incapaz de normalizar a atividade funcional do tecido adiposo. Como resultado, os sinais cardinais da síndrome da lipodistrofia generalizada – lipodistrofia e hiperlipidemia – permanecem, e a hiperinsulinemia concomitante deixa de ser um mecanismo compensatório e passa a ser seu oposto, contribuindo para a aceleração e o aumento da síntese de lipídios no fígado. A condição é agravada pelo acréscimo de resistência à insulina com o subsequente desenvolvimento de hiperglicemia resistente à insulina.

A hiperinsulinemia endógena crônica na síndrome da lipodistrofia generalizada parece ter uma origem complexa. Como mostram estudos conduzidos em indivíduos com intolerância moderada a carboidratos, a hiperinsulinemia se desenvolve não apenas como resultado da produção excessiva de insulina pelas células beta pancreáticas, mas também como resultado do metabolismo prejudicado desse hormônio. Normalmente, 50-70% da insulina é destruída no fígado. A atividade funcional reduzida do tecido hepático na síndrome da lipodistrofia generalizada devido à sua degeneração gordurosa leva à diminuição da extração de insulina pelos hepatócitos e ao aumento do conteúdo de insulina no sangue periférico. Como se sabe, uma certa parcela da degradação da insulina é mediada por receptores, e os receptores de insulina podem aparentemente ser um reservatório do hormônio contido no plasma. Portanto, alguma diminuição no número de receptores de insulina ou em sua afinidade pela insulina, que ocorre na síndrome da lipodistrofia generalizada, também pode contribuir para um aumento na concentração do hormônio no sangue.

Nossas observações tornaram possível explicar parcialmente o desenvolvimento de uma série de sinais clínicos na síndrome da lipodistrofia generalizada. Assim, a hipertrofia dos músculos esqueléticos, prognatismo moderado, visceromegalia, recrescimento do crescimento em alguns pacientes na idade adulta, desenvolvimento excessivo de gordura subcutânea onde ela ainda pode ser depositada (na área da face e pescoço em aproximadamente metade dos nossos pacientes), característicos desta doença, podem ser explicados, como observado acima, pela presença de hiperinsulinemia endógena crônica. A insulina tem atividade anabólica pronunciada e alguma atividade de crescimento. Além disso, há suposições sobre o possível efeito do excesso de insulina circulante no sangue em receptores teciduais específicos de fatores de crescimento semelhantes à insulina, que têm uma estrutura química semelhante à insulina. Dados experimentais foram obtidos sobre a interação cruzada da insulina e dos fatores de crescimento semelhantes à insulina com os receptores específicos um do outro.

Nesse sentido, nossas observações sobre a relação entre hiperinsulinemia e o estado funcional dos ovários, bem como entre hiperinsulinemia e secreção de prolactina, são de interesse. Estudos clínicos realizados no exterior encontraram uma relação direta entre os níveis de testosterona e o conteúdo de insulina no sangue de mulheres com doença ovariana policística. Ao mesmo tempo, existem dados experimentais que indicam a capacidade da insulina de estimular a secreção de andrógenos pelo estroma ovariano e pelo tecido tecal em humanos.

Os trabalhos de EI Adashi e coautores demonstraram o papel modelador da insulina em relação à sensibilidade da hipófise anterior ao hormônio liberador de gonadotrofina. Os mesmos autores estabeleceram um efeito estimulante direto da insulina sobre lactotrofos e gonadotrofos da adeno-hipófise. Há também dados clínicos sobre a relação entre a hipersecreção de prolactina e insulina. Assim, em mulheres com hiperprolactinemia moderada, foi detectado um aumento confiável no nível de insulina imunorreativa após as refeições. Os dados apresentados indicam uma gênese complexa de distúrbios hipotálamo-hipófise-ovarianos na síndrome da lipodistrofia generalizada.

VG Baranov et al. consideram a síndrome da lipodistrofia generalizada um tipo de síndrome dos ovários policísticos. Observando a estreita conexão existente entre a síndrome da lipodistrofia generalizada e o estado funcional dos ovários, não podemos concordar com esse ponto de vista. A síndrome dos ovários policísticos na síndrome da lipodistrofia generalizada é secundária e aparentemente causada por hiperinsulinemia. A literatura descreve uma série de síndromes de resistência à insulina grave (que incluem a síndrome da lipodistrofia generalizada), frequentemente acompanhadas de doença policística ovariana. O fato de a disfunção ovariana hiperandrogênica se desenvolver apenas em algumas pacientes com síndrome da lipodistrofia generalizada indica a independência da síndrome da lipodistrofia generalizada como uma entidade nosológica. O estudo morfológico dos ovários de pacientes com síndrome da lipodistrofia generalizada, operadas por hiperandrogenismo ovariano, conduzido por ME Bronstein, revelou nessas pacientes uma tecomatose estromal pronunciada com características morfológicas características que ocorrem apenas na síndrome da lipodistrofia generalizada. Portanto, em nossa opinião, seria correto não considerar a síndrome da lipodistrofia generalizada como uma variante da síndrome de Stein-Leventhal, mas, ao contrário, considerar a disfunção ovariana hiperandrogênica observada na síndrome da lipodistrofia generalizada como uma forma específica da doença ovariana policística.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Anatomia patológica da lipodistrofia generalizada

Durante um estudo morfológico de adipócitos em pacientes com síndrome da lipodistrofia generalizada, células de gordura imaturas foram encontradas nas áreas de lipoatrofia. Quando essas células foram transplantadas para pessoas saudáveis, os adipócitos transplantados amadureceram e começaram a funcionar normalmente, formando tecido adiposo. Na síndrome da lipodistrofia generalizada, observam-se hipertrofia e hiperplasia das glândulas endócrinas e órgãos internos, hipertrofia verdadeira dos músculos esqueléticos e espessamento da cartilagem articular, cápsulas e ligamentos.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]