Causas e patogênese da galactossemia

Galactosemia tipo I

Doença autossômica recessiva associada a mutações no gene galactose-1-fosfato-uridiltransferase (GALT). O gene GALT é mapeado para 9p13. Até à data, foram descritas mais de 180 mutações diferentes, representadas principalmente por mutações missense. As mutações mais comuns são mutações Q188R e K285N. Em conjunto, compõem mais de 70% de todos os alelos mutantes em populações européias e provocam o desenvolvimento da forma clássica de galactosemia. O gene GALT também descreve um grande número de substituições de nucleotídeos intrínsecos e intracircêntricos cuja presença isolada ou em várias combinações com alelos mutantes podem influenciar a atividade residual da enzima. Uma das substituições intragenicas mais estudadas é a mutação N314D, a chamada variante Duarte. A presença de apenas N314D, mesmo no estado homozigótico, geralmente não leva ao desenvolvimento da doença, mas altera o nível de atividade enzimática. As combinações de N314D / alelo normal e N314D / Q188R representam 75 e 25% da atividade normal da enzima, respectivamente. A freqüência de ocorrência do alelo N314D entre indivíduos saudáveis em diferentes populações é, segundo a literatura, 6-8%.

Galactosemia, tipo II

A doença é herdada por tipo autossômico recessivo. As mutações no gene GK1, mapeadas para 17q24, são descritas na maioria dos pacientes, incluindo a mutação P28T encontrada nos ciganos.

Galactosemia, tipo III

A doença é herdada por tipo autossômico recessivo. O gene da UDF-galactose-4-epimerase (GALE) é mapeado no cromossomo 1p36. Várias mutações foram descritas, incluindo a mutação V94M associada a doença grave.

Patogênese da galactossemia

Galactosemia tipo I

Galactose-1-fosfato-uridiltransferase, juntamente com outras enzimas envolvidas no metabolismo da galactose - galactoquinase e galactoepimerase, - transforma a galactose entrando no açúcar do leite na glicose. A conseqüência da deficiência de galactose-1-fosfato-uridiltransferase é o acúmulo de galactose e galactose-1-fosfato. Essas substâncias são tóxicas para o metabolismo de muitos tecidos - cérebro, fígado, rins, intestinos. Uma das manifestações da síndrome da toxicidade é a inibição da atividade bactericida dos leucócitos, o que contribui para o desenvolvimento da sepse. A acidose hiperclorêmica pode ser causada por intoxicação acompanhada de disfunção renal-tubular, e ocorre novamente devido a transtorno gastrointestinal crônico.

Galactitol e galactonato acumulam em tecidos juntamente com galactose-1-fosfato. O desenvolvimento da catarata na deficiência de galactose-1-fosfato-uridil-transferase é devido ao acúmulo de galactolol. Eficiência insuficiente bezgalaktoznoy dieta galactosemia em doentes tipo I samointoksikatsii explicado mecanismo compreendendo uma galactose biossíntese permanente (da glucose), devido à formação de galactose-1-fosfato a partir de uridindifosfogalaktozy. Reduzir a concentração de uridina-difosfogalactose interrompe a síntese de galactósidos; Talvez essa seja a causa de distúrbios neurológicos.

Galactosemia, tipo II

Quando a enzima é deficiente, o estágio de fosforilação da galactose é perturbado. A catarata ocorre como resultado do acúmulo de galactatitol na lente, o que interrompe a estrutura de suas fibras e leva à desnaturação da proteína.

Galactosemia, tipo III

UDF-galactose-4-epimerase juntamente com outras enzimas - galactoquinase e galactose-1-fosfaturidil transferase - transforma a galactose entrando no açúcar do leite em glicose. Esta enzima é bifuncional e também participa na interconversão de UDF-N-acetilgalactosamina e UDP-N-acetilglucosamina, que são constituintes importantes de polissacarídeos e galactolípidos. A inadequação da enzima leva ao acúmulo de UDP-galactose e galactose-1-fosfato. A patogênese da falha sistêmica da UDP-galactose-4-epimerase é semelhante à da galactosemia, tipo I, mas o fenômeno da toxicidade é menos pronunciado.

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