Zilt

Zilt é um medicamento antitrombótico, pertence ao grupo dos agentes antiplaquetários.

Indicações Zilta

É utilizado para prevenir a ocorrência de sintomas aterotrombóticos em indivíduos:

• aqueles que tiveram um infarto do miocárdio (a terapia deve ser iniciada dentro de um período de vários dias a 35 dias após o seu desenvolvimento);
• aqueles que sofreram um acidente vascular cerebral isquêmico (o curso deve ser iniciado dentro de 7 dias, mas no máximo seis meses após seu desenvolvimento);
• que foram diagnosticados com patologia na área das artérias periféricas (lesão arterial, bem como aterotrombose vascular nas pernas).

Para prevenção também para pessoas com SCA:

• sem supradesnivelamento do segmento ST (no desenvolvimento de angina instável ou infarto do miocárdio sem a presença de onda Q). Esta categoria também inclui pessoas que tiveram um stent inserido durante angioplastia coronária percutânea; juntamente com aspirina;
• no infarto agudo do miocárdio, quando há aumento do nível do segmento ST - juntamente com aspirina; pessoas que estão recebendo terapia com medicamentos padrão e que necessitam de tratamento trombolítico.

O medicamento também é usado para a prevenção de manifestações tromboembólicas e aterotrombóticas durante a fibrilação atrial.

Para os fins acima, o clopidogrel em combinação com aspirina é prescrito para indivíduos com fibrilação atrial que apresentem pelo menos um fator de risco para distúrbios vasculares. Além disso, esses indivíduos apresentam contraindicações ao uso de antagonistas da filoquinona e, ao mesmo tempo, apresentam baixo risco de sangramento.

Forma de liberação

Disponível em comprimidos, 7 unidades em blister. Em embalagem separada, 4 blisters.

Farmacodinâmica

A substância clopidogrel inibe seletivamente o processo de síntese de ADP com um receptor localizado na plaqueta, bem como a subsequente ativação do complexo GP IIb/IIIa (como resultado do efeito do ADP), inibindo assim a possibilidade de agregação plaquetária.

Para obter um inibidor ativo do processo de agregação plaquetária, é necessária a biotransformação da substância clopidogrel. Este componente também inibe a agregação plaquetária causada por outros agonistas, bloqueando o aumento da atividade plaquetária sob a influência do elemento ADP liberado. Ocorre a ligação irreversível do componente ativo do fármaco aos receptores ADP plaquetários. Como resultado, as plaquetas que foram expostas ao clopidogrel são danificadas antes do final do seu ciclo de vida. Ao mesmo tempo, a restauração da função plaquetária normal ocorre a uma taxa semelhante à da renovação plaquetária.

Desde o primeiro dia de uso do medicamento em doses diárias repetidas (75 mg), observa-se uma inibição perceptível da agregação plaquetária induzida pelo ADP. Esse efeito aumenta progressivamente e se estabiliza em um período de 3 a 7 dias. No equilíbrio, a taxa média de supressão do processo de agregação sob a influência de uma dose diária de 75 mg fica na faixa de 40 a 60%. Os tempos de sangramento, bem como a agregação plaquetária, retornam aos valores iniciais em média 5 dias após o término da terapia.

Farmacocinética

Após administração oral repetida de Zilt na dose diária de 75 mg, o clopidogrel é rapidamente absorvido. Os níveis plasmáticos máximos do fármaco inalterado (aproximadamente 2,2-2,5 ng/mL após uma dose oral única de 75 mg) são atingidos aproximadamente 45 minutos após a administração. A taxa de absorção é de pelo menos 50%, com base no nível de produtos de degradação do fármaco excretados na urina.

O clopidogrel, juntamente com o principal produto de degradação inativo, circula na corrente sanguínea. São sintetizados reversivelmente (in vitro) com proteínas plasmáticas – em 98% e 94%, respectivamente. Essa relação permanece insaturável durante a ação in vitro em uma ampla faixa de concentrações diferentes.

O clopidogrel sofre extenso metabolismo hepático. In vitro e in vivo, existem duas principais vias metabólicas da substância: uma é mediada por esterases e causa hidrólise, resultando na formação de um derivado inativo do ácido carboxílico (que representa 85% de todos os produtos de degradação plasmáticos circulantes). A segunda via é a ação com a participação de enzimas do sistema da hemoproteína P450. Inicialmente, o clopidogrel é convertido em um produto de degradação intermediário: 2-oxo-clopidogrel. À medida que continua a sofrer metabolismo, este elemento é convertido em um derivado tiol, que é um produto de degradação ativo. In vitro, esta via metabólica é mediada pelas enzimas CYP3A4 com CYP2C19 e CYP1A2 com CYP2B6. O derivado tiol isolado in vitro é sintetizado de forma irreversível e relativamente rápida com receptores localizados nas plaquetas, impedindo a agregação com elas.

Após a administração oral de uma dose única de Zilt (75 mg), a meia-vida do componente ativo é de aproximadamente 6 horas. O principal produto de degradação circulante tem meia-vida de 8 horas (quando administrado uma vez ou repetidamente).

Quando uma dose de um medicamento com índice 14C é tomada por via oral, aproximadamente 50% da substância é excretada na urina e outros 46% nas fezes dentro de 120 horas após a administração.

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Dosagem e administração

O clopidogrel é tomado uma vez ao dia na dosagem de 75 mg, independentemente da ingestão de alimentos.

Para pessoas com SCA:

• Na ausência de supradesnivelamento do segmento ST, o tratamento inicia-se com uma dose única de 300 mg de ataque, seguida de 75 mg uma vez ao dia (em combinação com aspirina na dose de 75-325 mg por dia). Como o uso de aspirina em doses mais altas aumenta a probabilidade de sangramento, não se deve exceder 100 mg ao administrá-la. Não há informações sobre a duração ideal do tratamento. Os resultados dos testes clínicos sugerem que o regime mais adequado é aquele com duração máxima de 1 ano. O efeito máximo do medicamento é observado após 3 meses de tratamento.
• Pessoas com infarto agudo do miocárdio, no qual se observa aumento do segmento ST: é necessário tomar o medicamento 75 mg uma vez ao dia, começando com uma dose de ataque de 300 mg, em combinação com aspirina e trombolíticos ou sem eles. Ao mesmo tempo, pessoas com mais de 75 anos devem iniciar o tratamento sem o uso de dose de ataque. O tratamento complexo deve ser iniciado o mais rápido possível após o início dos sinais da doença e continuado por pelo menos 1 mês. Nesta categoria de pacientes, os benefícios do uso de Zilt em combinação com aspirina por um período superior a 4 semanas não foram estudados.

Pessoas com fibrilação atrial precisam tomar o medicamento na dose de 75 mg uma vez ao dia. A aspirina também é usada em conjunto com o medicamento (na dose diária de 75 a 100 mg).

Se uma dose for esquecida:

• se tiverem passado menos de 12 horas desde o horário habitual de toma do medicamento, a dose esquecida deve ser tomada imediatamente e a dose seguinte tomada no horário habitual;
• Caso tenha passado um intervalo superior a 12 horas, o paciente deverá tomar o próximo comprimido na ordem correta, no horário padrão. É proibido dobrar a dose para compensar o comprimido esquecido.

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Uso Zilta durante a gravidez

Como não há informações sobre os efeitos do clopidogrel em mulheres grávidas, o medicamento é contraindicado durante esse período.

Também não há informações sobre a passagem do clopidogrel para o leite materno, portanto, a amamentação deve ser interrompida durante o uso do medicamento.

Não foi detectado nenhum impacto negativo do Zilt no nível de fertilidade de animais de laboratório.

Contra-indicações

Entre as contraindicações:

• hipersensibilidade ao componente ativo do medicamento ou seus outros elementos auxiliares;
• disfunção hepática grave;
• forma aguda de sangramento (por exemplo, hemorragia intracraniana ou úlcera);
• Não há informações sobre o uso da droga na infância ou adolescência.

Efeitos colaterais Zilta

O uso do medicamento pode provocar o aparecimento de alguns efeitos colaterais:

• Distúrbios do fluxo sanguíneo linfático e sistêmico: desenvolvimento de leucopenia, neutropenia (incluindo formas graves), granulocitopenia, pancitopenia ou trombocitopenia (também grave), bem como eosinofilia. Além disso, podem ser observadas trombocitopenia transcutânea (PTT), anemia (normal e aplástica), agranulocitose e hemofilia adquirida;
• manifestações imunológicas: desenvolvimento de doença do soro, bem como sintomas anafilactoides. Também pode ocorrer intolerância cruzada entre tienopiridinas (por exemplo, prasugrel ou ticlopidina);
• transtornos mentais: sensação de confusão, bem como aparecimento de alucinações;
• reações do sistema nervoso: sangramento dentro do crânio (às vezes levando à morte), parestesia, tontura, distúrbios do paladar e dores de cabeça;
• problemas nos órgãos visuais: hemorragia nos olhos (na conjuntiva, bem como hemorragia retiniana ou ocular);
• manifestações no sistema vascular: hemorragia grave, aparecimento de vasculite, hematoma, sangramento de ferida cirúrgica, bem como diminuição da pressão arterial;
• distúrbios do sistema respiratório, órgãos do esterno e mediastino: sangramento nasal, bem como sangramento na área do ducto respiratório (sangramento nos pulmões, bem como hemoptise), espasmos brônquicos, alveolite fibrosante e pneumonia eosinofílica;
• manifestações no trato gastrointestinal: sangramento nesta área, dor abdominal, diarreia, manifestações dispépticas, gastrite, distensão abdominal, bem como vômitos e patologia ulcerativa no estômago ou duodeno. Além disso, desenvolvem-se náuseas, hemorragias retroperitoneais, sangramento gastrointestinal e retroperitoneal (fatal), bem como estomatite e pancreatite com colite (incluindo sua forma linfocítica ou ulcerativa);
• manifestações do trato biliar e do fígado: disfunção hepática aguda, hepatite, bem como níveis anormais de parâmetros funcionais do fígado;
• manifestações na camada subcutânea e na pele: erupções cutâneas, hemorragia subcutânea, prurido, púrpura e dermatite bolhosa (NET, eritema multiforme e síndrome de Stevens-Johnson). Além disso, desenvolvem-se edema de Quincke, erupção cutânea eritematosa, urticária, síndrome de intolerância a medicamentos, erupção cutânea medicamentosa acompanhada de eosinofilia, bem como sintomas gerais (a chamada síndrome DRESS) e líquen plano ou eczema;
• tecidos conjuntivos e estrutura óssea com músculos: desenvolvimento de mialgia, hemartrose, artralgia ou artrite;
• distúrbios do sistema urinário e dos rins: desenvolvimento de glomerulonefrite ou hematúria, bem como aumento dos níveis de creatinina;
• distúrbios sistêmicos: estado febril;
• alterações nos resultados de exames instrumentais e laboratoriais: diminuição do número de plaquetas com neutrófilos, bem como prolongamento do tempo de sangramento.

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Overdose

Como resultado de uma overdose, o período de sangramento pode ser prolongado com maior desenvolvimento de complicações.

O tratamento visa eliminar as manifestações do distúrbio. O medicamento não possui antídoto. Se for necessária a correção imediata de sangramento prolongado, os efeitos do medicamento podem ser eliminados por transfusão de massa plaquetária.

Interações com outras drogas

Anticoagulantes orais.

A combinação desses medicamentos não é recomendada, pois pode provocar aumento da intensidade do sangramento. Embora o uso de clopidogrel na dose diária de 75 mg não afete a farmacocinética da S-varfarina ou o INR em pessoas tratadas com varfarina por um longo período, o uso combinado desses medicamentos aumenta a probabilidade de sangramento devido à presença de efeitos independentes no processo de hemostasia.

Medicamentos que inibem a atividade da glicoproteína IIb/IIIa.

O clopidogrel deve ser usado com cautela em pacientes com risco aumentado de sangramento devido a cirurgia, trauma ou outros distúrbios, juntamente com agentes que inibem a glicoproteína IIb/IIIa.

Aspirina.

A aspirina não afeta a agregação plaquetária induzida por ADP devido ao clopidogrel, mas este potencializa o efeito da aspirina na agregação plaquetária induzida por colágeno. Embora o uso combinado de 500 mg de aspirina duas vezes ao dia durante o primeiro dia não tenha causado aumento significativo no tempo de sangramento, que é aumentado pelo uso de clopidogrel. Como a aspirina e o clopidogrel podem interagir, aumentando a probabilidade de sangramento, o uso combinado desses medicamentos deve ser feito com cautela. No entanto, existem dados sobre o uso concomitante de Zilt com aspirina por até 12 meses.

Heparina.

Como a interação medicamentosa com a heparina aumenta a probabilidade de sangramento, esses medicamentos devem ser combinados com cautela.

Medicamentos trombolíticos.

A segurança do uso combinado de clopidogrel, bem como heparina e trombolíticos específicos ou não específicos para fibrina, foi avaliada em pessoas com infarto agudo do miocárdio. A incidência de sangramento relacionado ao medicamento foi semelhante à observada com o uso combinado de trombolíticos e aspirina com heparina.

AINEs.

A combinação do medicamento com naproxeno aumenta a incidência de sangramento oculto no trato gastrointestinal. No entanto, ainda não foi possível determinar se a probabilidade de sangramento gastrointestinal aumenta com o uso de qualquer AINE. Por esse motivo, é necessária cautela ao combinar o medicamento com AINEs (incluindo inibidores da COX-2).

Combinação com outros medicamentos.

Como o clopidogrel é transformado em seu produto de degradação ativo, e isso ocorre em parte pela ação do elemento CYP2C19, o uso de medicamentos que reduzem a atividade dessa enzima provavelmente também reduzirá os valores plasmáticos do metabólito. Para prevenir tal efeito, é necessário evitar o uso combinado do medicamento com inibidores fortes ou moderados do elemento CYP2C19.

Os medicamentos que reduzem a eficácia do CYP2C19 incluem esomeprazol, voriconazol com omeprazol, fluoxetina, fluconazol com fluvoxamina, bem como ticlopidina com moclobemida, cimetidina com cloranfenicol, ciprofloxacino e oxcarbazepina com carbamazepina.

Medicamentos IBP.

Com uma dose única diária de omeprazol 80 mg, em combinação com clopidogrel ou quando esses medicamentos são tomados em até 12 horas, o nível do produto de degradação ativo diminuiu 45% (com dose de ataque) e 40% (com dose de manutenção). Em decorrência dessa redução, a inibição da agregação plaquetária também diminuiu – 39% (com dose de ataque) e 21% (com dose de manutenção). Espera-se que o medicamento tenha uma interação semelhante com o esomeprazol. Portanto, não é recomendado o uso combinado dos medicamentos acima.

Uma diminuição menos perceptível no nível do metabólito no sangue foi observada no caso de uma combinação com lansoprazol ou pantoprazol. É perfeitamente possível usar Zilt e pantoprazol em combinação.

Terapia combinada com outros medicamentos.

Os antiácidos não afetam a absorção do clopidogrel. Os produtos de degradação carboxílica da substância são capazes de inibir a atividade da hemoproteína P450 2C9. Como resultado, o valor plasmático dos seguintes medicamentos pode aumentar: tolbutamida, fenitoína, bem como AINEs metabolizados com a participação da hemoproteína P450 2C9. A tolbutamida com fenitoína pode ser combinada com clopidogrel.

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Condições de armazenamento

O Zilt deve ser guardado em local protegido da umidade e do sol, fora do alcance de crianças pequenas.

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Instruções Especiais

Avaliações

O Zilt é considerado um medicamento muito eficaz. Sua vantagem também é o preço relativamente baixo (em comparação com outros análogos). Avaliações mostram que o medicamento é altamente eficaz em caso de uso após a instalação de um stent, bem como após um ataque cardíaco. Foram observadas melhora na saúde, desaparecimento de crises de angina e trombose nas veias e artérias.

Entre as desvantagens, alguns pacientes relatam o desenvolvimento de efeitos colaterais (como dispneia intensa e urticária). Mas, com a continuação da terapia, essas manifestações negativas desaparecem por conta própria após um curto período de tempo.

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Validade

O Zilt pode ser usado por um período de 3 anos a partir da data de fabricação do medicamento.