Medicamentos antiepilépticos

Hidantoínas

As hidantoínas são caracterizadas pela presença de um anel fenólico ligado a um anel de cinco membros, constituído por grupos ceto e nitro alternados nos quatro vértices. A substituição das cadeias laterais ligadas ao átomo de nitrogênio que forma o quinto vértice (localizado entre os dois grupos ceto) tem um efeito significativo na atividade farmacológica do composto. Além da fenitoína, três outras hidantoínas são utilizadas como fármacos antiepilépticos. A primeira delas, a 5-etil-5-fenil-hidantoína, surgiu antes da fenitoína. Seus efeitos anticonvulsivantes e sedativos têm sido utilizados no tratamento de distúrbios extrapiramidais. No entanto, a alta incidência de alergia a fármacos tem limitado seu uso.

Fenitoína

A fenitoína foi introduzida na prática clínica em 1938 como o primeiro medicamento antiepiléptico não sedativo. Seu efeito anticonvulsivante foi confirmado em animais experimentais utilizando o modelo de eletrochoque máximo. A fenitoína continua sendo o medicamento mais utilizado nos Estados Unidos para o tratamento de convulsões parciais e secundariamente generalizadas.

A fenitoína tem vários pontos de aplicação no SNC. O efeito final é limitar a propagação da atividade epiléptica a partir do local de sua geração primária no córtex cerebral e reduzir a atividade epiléptica máxima. A capacidade da fenitoína de bloquear convulsões em animais experimentais durante choque elétrico máximo nos permite prever sua eficácia em convulsões parciais e secundariamente generalizadas. Ao mesmo tempo, a fenitoína não é capaz de bloquear convulsões causadas por pentilenotetrazol, o que se correlaciona com sua ineficácia em ausências.

A fenitoína bloqueia o desenvolvimento da potenciação pós-tetânica, o aumento da atividade dos sistemas neuronais após estimulação de alta frequência. A potenciação pós-tetânica está relacionada aos processos de plasticidade neuronal, que são uma característica importante dessas células; no entanto, também pode participar da amplificação e propagação de descargas epilépticas. Acredita-se que a fenitoína bloqueie a potenciação pós-tetânica impedindo a entrada de íons cálcio no neurônio ou aumentando o período refratário dos canais de sódio neuronais. Este último efeito parece ser fundamental para a ação da fenitoína, uma vez que demonstrou atenuar descargas prolongadas de alta frequência em diversos sistemas neuronais.

Embora a fenitoína não afete a amplitude ou a configuração dos potenciais de ação individuais, ela reduz a taxa na qual os neurônios geram potenciais de ação em resposta a breves períodos de estimulação despolarizante. Esse efeito se deve ao bloqueio dos canais de sódio nos neurônios, ocorre apenas em células despolarizadas e é bloqueado pela hiperpolarização. Assim, o mecanismo de ação da fenitoína provavelmente envolve a estabilização do estado inativo dos canais de sódio neuronais. Esse efeito depende da atividade da célula e não é observado em neurônios que não são classificados como de descarga rápida.

A fenitoína também inibe a transmissão sináptica ao inibir a liberação de alguns neurotransmissores, provavelmente bloqueando os canais de cálcio do tipo L nos terminais nervosos pré-sinápticos. Em concentrações terapêuticas, a fenitoína também afeta os sistemas reguladores de cálcio nas células cerebrais que utilizam calmodulina.

A fenitoína continua sendo um medicamento popular para o tratamento de convulsões parciais e secundariamente generalizadas, apesar de causar uma variedade de efeitos colaterais que podem ser divididos em dose-dependentes, idiossincráticos e crônicos.

Os efeitos tóxicos dose-dependentes estão associados principalmente ao efeito da fenitoína no sistema nervoso central e são provavelmente explicados por sua capacidade de bloquear neurônios de descarga rápida. Muitas células cerebrais normalmente descarregam em rajadas rápidas de impulsos e, portanto, são sensíveis à ação da fenitoína em sua concentração terapêutica no sangue. Assim, os núcleos vestibulares, que respondem a mudanças rápidas no equilíbrio e na postura, representam um exemplo de tal sistema. A ação da fenitoína sobre essas células pode explicar o desenvolvimento de ataxia. Como os centros oculomotores na ponte também consistem em neurônios de descarga rápida que mantêm a direção excêntrica do olhar contra a resistência das forças elásticas das órbitas, o enfraquecimento das descargas rápidas nesse sistema leva ao aparecimento de nistagmo. Sonolência, confusão e tontura são outros efeitos colaterais dose-dependentes da fenitoína. Esses efeitos colaterais podem ser observados em concentrações sanguíneas terapêuticas do medicamento (10-20 μg/ml) e até mesmo em concentrações mais baixas (em pacientes com hipersensibilidade a esses efeitos colaterais ou que estejam tomando vários medicamentos simultaneamente). Ataxia, disartria, sonolência, confusão e nistagmo ocorrem com mais frequência se a concentração sanguínea do medicamento aumentar para 20-40 μg/ml. Concentrações sanguíneas muito altas (geralmente acima de 40 μg/ml) causam encefalopatia grave com o desenvolvimento de oftalmoplegia e, às vezes, coma.

Complicações extrapiramidais com fenitoína são incomuns, embora possam ser graves. Podem assumir a forma de distonia, coreoatetose, tremor ou asterixe. Tais efeitos podem ser idiossincráticos ou dose-dependentes, visto que a redução da dose às vezes resulta na regressão da hipercinesia.

Os efeitos da fenitoína na função cognitiva têm recebido atenção especial. Embora seja geralmente aceito que ela prejudica a função cognitiva em menor grau do que os barbitúricos, há controvérsias sobre se ela prejudica a função cognitiva em maior grau do que a carbamazepina. Embora os dados iniciais tenham favorecido a carbamazepina, análises subsequentes mostraram que, em concentrações sanguíneas comparáveis, os dois medicamentos prejudicam a função cognitiva em grau semelhante.

Como a fenitoína afeta a condução atrioventricular e a automaticidade ventricular, a administração parenteral rápida pode causar arritmia cardíaca e hipotensão, embora alguns desses efeitos estejam indubitavelmente relacionados à ação do propilenoglicol, que atua como solvente. Embora os efeitos dose-dependentes no trato gastrointestinal sejam raros, alguns pacientes apresentam náuseas, vômitos, desconforto epigástrico e perda ou ganho de peso durante o uso do medicamento.

A reação idiossincrática mais notável à fenitoína é a alergia, que geralmente se manifesta como uma erupção cutânea semelhante à do sarampo. Complicações cutâneas mais graves relacionadas ao medicamento incluem dermatite esfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, com incidência de 1 em 10.000 a 50.000. Febre, artralgia, linfadenopatia e síndrome gripal podem ocorrer isoladamente ou em combinação com a erupção cutânea. A linfadenopatia pode ser grave o suficiente para levantar suspeita de linfoma.

A fenitoína é metabolizada no fígado, e hepatotoxicidade pode ocorrer tanto com a administração aguda quanto crônica. Aumentos leves na aspartato aminotransferase (AST) e na alanina aminotransferase (ALT) ocorrem em aproximadamente 10% dos pacientes. Embora sinais de colestase com aumentos leves na fosfatase alcalina sejam comuns, aumentos na bilirrubina sérica são relativamente raros. A indução da enzima gama-glutamil transpeptidase do citocromo P450 pode ocorrer com a administração subaguda ou crônica de fenitoína, mas não é indicativa de lesão hepática. A decisão de descontinuar o tratamento com fenitoína deve ser tomada com base no quadro clínico e em testes de função hepática seriados, e não em uma única dosagem enzimática.

Reações hematológicas adversas com fenitoína são relativamente raras, mas podem ser bastante graves e até fatais. Essas complicações incluem leucopenia, trombocitopenia, agranulocitose, coagulação intravascular disseminada e aplasia isolada de hemácias. Macrocitose e anemia megaloblástica às vezes ocorrem com o uso prolongado de fenitoína; estas regridem com ácido fólico. A fenitoína também pode causar alterações imunológicas características da síndrome lúpica, com níveis aumentados de anticorpos antinucleares, bem como nefrite intersticial, poliarterite nodosa e outras manifestações de disfunção imunológica. Raramente, a fenitoína reduz os níveis séricos de imunoglobulinas.

O potencial de toxicidade crônica limita o uso da fenitoína, sendo os defeitos estéticos os mais preocupantes. A fenitoína causa proliferação de tecidos subcutâneos, o que resulta em espessamento da pele sobre a ponte nasal, engrossamento das características faciais, hiperplasia gengival (cuja correção às vezes requer cirurgia ortodôntica) e crescimento de pelos na face e no tronco. A hiperplasia gengival ocorre em 25% a 50% dos pacientes, especialmente com higiene bucal deficiente, embora o defeito estético seja mais perceptível em mulheres e crianças. A proliferação de tecido conjuntivo ocasionalmente causa contratura de Dupuytren, doença de Peyronie e fibrose pulmonar.

A fenitoína também pode causar polineuropatia, geralmente manifestada pela perda dos reflexos do calcâneo e leve lentificação da condução da excitação ao longo das fibras nervosas periféricas. Neuropatia clinicamente significativa, com desenvolvimento de fraqueza e distúrbios sensoriais, ocorre raramente com o uso de fenitoína.

Com o uso prolongado de fenitoína, pode ocorrer um quadro semelhante ao raquitismo devido à conversão prejudicada dos precursores da vitamina D para a forma metabolicamente ativa. Embora quase metade dos pacientes que tomam fenitoína por vários anos desenvolvam alterações significativas na densidade óssea e nos níveis séricos de 25-hidroxicolecalciferol, fraturas ósseas ou ossalgia são extremamente raras. No entanto, alguns médicos recomendam o uso concomitante de vitamina D com fenitoína.

Com o uso prolongado de fenitoína, a função do sistema endócrino é frequentemente prejudicada, visto que o fármaco se liga intensamente às proteínas séricas, aumentando a depuração dos hormônios tireoidianos. Embora a maioria dos pacientes seja eutireoidiana e apresente níveis sanguíneos normais de hormônio estimulante da tireoide, alguns desenvolvem hipotireoidismo. A fenitoína também pode prejudicar a secreção de insulina em pacientes predispostos ao diabetes mellitus e, em casos extremos, pode provocar o desenvolvimento de hiperglicemia. A fenitoína também pode aumentar a concentração de ACTH e cortisol no sangue, reduzir a liberação do hormônio antidiurético, aumentar a secreção do hormônio luteinizante e aumentar o metabolismo da testosterona e do estradiol. Esses efeitos, bem como o efeito sobre as descargas epileptiformes, podem afetar os processos fisiológicos subjacentes à atividade sexual.

Atrofia cerebelar com diminuição das células de Purkinje é comum no tratamento a longo prazo com fenitoína. Se essa atrofia é causada pelas convulsões ou pelo próprio medicamento é amplamente debatido. Ambos os fatores parecem contribuir, visto que o medicamento demonstrou causar atrofia cerebelar em cães saudáveis com administração a longo prazo. O significado clínico desse fenômeno permanece obscuro.

A síndrome da hidantoína fetal apresenta manifestações polimórficas: lábio leporino, fenda palatina, hipertelorismo, defeitos dos septos atriais e ventriculares, anomalias do desenvolvimento esquelético e do SNC, hipospádia, malformações intestinais, atraso no desenvolvimento, hipoplasia dos dedos e do padrão cutâneo dos dedos, retardo mental. Essa síndrome é mais corretamente chamada de síndrome anticonvulsivante fetal, visto que muitos recém-nascidos que a apresentam foram expostos a diversos medicamentos antiepilépticos no útero.

A fenitoína está disponível como ácido livre ou sal de sódio. A forma mais comumente usada, Dilantin, está disponível em cápsulas contendo 30 e 100 mg de fenitoína sódica. A última dose é equivalente a 92 mg do ácido livre. Outras formas de fenitoína sódica, incluindo comprimidos contendo 50 mg do medicamento (Dilantin Infatab) e formas genéricas do medicamento, têm meia-vida mais curta do que o Dilantin regular. A fenitoína também está disponível como suspensão oral porque é bem absorvida por essa via (a meia-vida, neste caso, é de aproximadamente 22 horas). Mais de 95% da fenitoína absorvida é metabolizada no fígado, principalmente por glicuronidação. A fenitoína é metabolizada principalmente pela isoenzima CYP2C da família de enzimas P450.

A concentração terapêutica de fenitoína no sangue é geralmente de 10 a 20 μg/ml. Uma característica importante do metabolismo da fenitoína é sua cinética não linear: quando a dose do fármaco administrado por via oral aumenta, o aumento linear na concentração sérica do fármaco ocorre em uma faixa relativamente estreita, após a qual mesmo um pequeno aumento na dose leva a um aumento acentuado em seu nível no sangue. Esse fenômeno se deve ao fato de o fígado parar de metabolizar a fenitoína a uma taxa proporcional à sua concentração no soro (cinética de primeira ordem) e começar a metabolizá-la a uma taxa constante (cinética de ordem zero). Assim que o nível do fármaco no sangue atingir o limite inferior da faixa terapêutica, um novo aumento na dose deve ser feito uma vez por semana, no máximo 30 mg, para evitar manifestações graves de intoxicação.

A fenitoína liga-se extensivamente às proteínas séricas, especialmente à albumina, permanecendo livre aproximadamente 10% do fármaco total. Como apenas a fenitoína livre atravessa a barreira hematoencefálica, alterações na ligação às proteínas séricas podem afetar o efeito do fármaco. Isso é particularmente importante em certas situações, como hipoproteinemia devido à desnutrição ou doença crônica, e alterações nos níveis séricos de proteína durante a gravidez. Embora as concentrações séricas totais de fenitoína diminuam durante a gravidez, os níveis de fenitoína livre podem permanecer inalterados.

A fenitoína é encontrada em praticamente todos os fluidos corporais, incluindo o líquido cefalorraquidiano, a saliva (que pode servir como fonte para medir a concentração de fenitoína livre), o leite materno e a bile. Devido à sua alta lipossolubilidade, a fenitoína concentra-se no cérebro, podendo atingir de 100% a 300% da concentração sérica total.

A fenitoína interage com diversos outros medicamentos. Assim, pode afetar a absorção, a ligação às proteínas séricas, o metabolismo e a farmacodinâmica de outros medicamentos ou ser afetada por outros medicamentos.

A interação entre fármacos antiepilépticos é complexa e variável. Por exemplo, o fenobarbital induz enzimas hepáticas que metabolizam a fenitoína, mas simultaneamente desloca a fenitoína de sua ligação às proteínas séricas e compete com ela pelas enzimas metabolizadoras. Consequentemente, com a administração simultânea de fenobarbital, a concentração de fenitoína pode aumentar ou diminuir. A interação entre fenitoína e carbamazepina ou ácido valpróico também é variável, mas na maioria dos casos a fenitoína aumenta o metabolismo de outros fármacos, o que requer um aumento em sua dose. Por outro lado, a carbamazepina inibe o metabolismo da fenitoína, aumentando sua concentração no soro. A interação entre fenitoína e primidona é ainda mais complexa. A fenitoína reduz a concentração da própria primidona no soro, mas aumenta a concentração de seu metabólito, o fenobarbital, no sangue. Enquanto o felbamato e o topiramato aumentam os níveis séricos de fenitoína, a vigabatrina diminui os níveis sanguíneos de fenitoína. Essas alterações geralmente ocorrem em 10% a 30%.

A fenitoína é indicada para crises parciais e secundariamente generalizadas, incluindo o estado de mal epiléptico. Esta lista inclui crises motoras focais, sensoriais focais, parciais complexas e crises tônico-clônicas secundariamente generalizadas. A fenitoína também pode ser útil no tratamento de crises tônico-clônicas generalizadas primárias, mas geralmente é ineficaz em crises de ausência, mioclônicas e atônicas. No estado de mal epiléptico, a fenitoína pode ser administrada por via intravenosa em uma dose de ataque de 18-20 mg/kg. No entanto, nesta situação, é preferível administrar fosfenoína, também em uma dose de ataque de 18-20 mg/kg. Em outras situações, quando a concentração terapêutica no sangue deve ser atingida em 24 horas, o medicamento é prescrito por via oral em uma dose de ataque de 400 mg, 3 vezes ao dia. O risco de efeitos adversos gastrointestinais, particularmente em pacientes não tratados previamente com fenitoína, geralmente limita a dose oral única a 500 mg. Em casos menos urgentes, a terapia com fenitoína é iniciada com 300 mg/dia (ou 3-5 mg/kg). Como o fármaco tem meia-vida de 22 horas, essa dose proporciona o estado de equilíbrio em 5 a 7 dias. Embora as cápsulas de Dilantin possam ser tomadas uma vez ao dia, outras formas de fenitoína podem exigir doses duas vezes ao dia, dependendo das diferenças na biodisponibilidade. A dose de fenitoína pode ser aumentada em 100 mg semanalmente até que o efeito terapêutico ou a toxicidade sejam alcançados ou até que a faixa terapêutica recomendada de 10-20 mcg/mL seja atingida. Após atingir a faixa terapêutica, novos aumentos de dose são realizados de uma só vez, não mais do que 30 mg, para evitar a entrada na parte não linear da curva metabólica e o risco associado de efeitos tóxicos repentinos. Cápsulas contendo 50 mg da substância, quando tomadas uma vez, geralmente não garantem a manutenção da concentração terapêutica do fármaco ao longo do dia. A suspensão de fenitoína para administração oral contém 125 mg da substância ativa em uma colher medidora de 5 mm e 0,6% de álcool. Também está disponível uma suspensão contendo 30 mg do medicamento em 5 ml. Como o metabolismo em crianças é mais rápido do que em adultos, nessa idade é aconselhável tomar o medicamento duas vezes ao dia.

Quando administrada por via intravenosa, a fenitoína não deve ser misturada com glicose, o que reduz sua solubilidade. A velocidade de administração não deve exceder 50 mg por minuto. Durante e após a administração, a pressão arterial e a condução cardíaca devem ser monitoradas para responder prontamente a distúrbios da condução cardíaca ou queda da pressão arterial. A administração diária de fenitoína é possível por décadas. Com o uso prolongado, continua sendo um medicamento eficaz e bem tolerado. Alguns pacientes usam fenitoína há mais de 50 anos. Embora o medicamento permaneça geralmente eficaz, taquifilaxia foi observada em alguns indivíduos. O medicamento é descontinuado gradualmente ao longo de 1 a 3 meses, a menos que os efeitos colaterais exijam uma interrupção mais rápida.

Recomenda-se iniciar o tratamento com fenitoína com uma dose de 3 a 7 mg/kg por dia, mais frequentemente 5 mg/kg/dia (em um adulto médio, 300 mg/dia). Essa dose geralmente é prescrita em 1 a 2 doses. Cápsulas de ação prolongada contendo 100 mg e 30 mg da substância ativa ou uma suspensão contendo 125 mg ou 30 mg da substância ativa em 5 ml podem ser utilizadas para o tratamento. Ao tomar genéricos ou formas de ação curta, a dose diária deve ser prescrita em 2 a 3 doses. A fenitoína para administração parenteral está disponível como uma solução contendo 50 mg/ml de fenitoína sódica em ampolas ou frascos de 2 ml. A fenitoína sódica para administração parenteral não deve ser administrada por via intramuscular devido ao seu efeito irritante nos tecidos.

Fosfenitoína

A fosfenitoína é um éster fosfato da fenitoína, mais solúvel em água do que o composto original. A fosfenitoína é decomposta por fosfatases nos pulmões e vasos sanguíneos para formar fenitoína, com meia-vida de 10 minutos. Como a fosfenitoína é mais solúvel em soluções aquosas do que a fenitoína, ela não requer a presença de propilenoglicol e etanolamina para estabilizar a solução, como a fenitoína. Acredita-se que alguns dos efeitos colaterais da fenitoína intravenosa estejam relacionados a esses solventes.

A fosfenitoína causa menos dor e irritação no local da injeção do que a fenitoína intravenosa. Além disso, a fosfenitoína parece causar menos hipotensão, arritmias cardíacas e necrose tecidual quando injetada extravascularmente do que a fenitoína. Essas vantagens são comprovadas por ensaios clínicos e experiência clínica.

Embora a molécula de fosfenitoína seja 50% mais pesada que a da fenitoína, as doses de fenitoína e fosfenitoína são consideradas equivalentes. Portanto, a administração de 1000 mg de fosfenitoína resultará na mesma concentração sérica de fenitoína que a administração de 1000 mg de fenitoína. A fosfenitoína pode ser administrada com segurança a uma taxa de 150 mg por minuto, três vezes mais rápida que a fenitoína. Isso permite uma administração mais rápida e características de ligação proteica mais favoráveis, resultando em níveis sanguíneos de fenitoína livre aumentando tão rapidamente com a fosfenitoína quanto com a fenitoína isoladamente. A fosfenitoína também pode ser administrada por via intramuscular.

Os efeitos colaterais da fosfenitoína são essencialmente os mesmos da fenitoína, mas parecem ser menos graves. Uma exceção é o prurido na face, tronco ou genitais associado à administração rápida de fosfenitoína, provavelmente devido à formação de ácido fórmico durante o metabolismo. Outros problemas importantes associados ao uso da fosfenitoína são seu custo mais elevado (em comparação com a fenitoína) e sua disponibilidade limitada. Além disso, existe o risco de confusão: a fenitoína pode ser confundida com a fosfenitoína, o que pode levar a uma administração intravenosa excessivamente rápida e potencialmente perigosa da fenitoína.

Etotoína

A etotoína é usada desde 1956. Geralmente é usada em situações em que a fenitoína foi eficaz, mas seus efeitos tóxicos impossibilitaram seu uso posterior. A etotoína quase nunca causa defeitos estéticos e causa ataxia em menor grau do que a fenitoína. As desvantagens da etotoína incluem uma meia-vida curta, que requer a administração do medicamento de 3 a 4 vezes ao dia, e, aparentemente, menor eficácia do que a fenitoína. A etotoína está disponível em comprimidos de 250 e 500 mg. Seu mecanismo de ação é provavelmente semelhante ao da fenitoína. O tratamento é iniciado com uma dose de 250 mg 4 vezes ao dia (1 g/dia) ou pela substituição de 100 mg de fenitoína por 250-500 mg de etotoína diariamente. A dose de etotoína pode ser aumentada em 250-500 mg uma vez por semana até que o efeito seja alcançado ou até que efeitos colaterais intoleráveis apareçam. A dose total pode atingir 2-3 g/dia. A concentração sérica terapêutica é geralmente de 15-45 mcg/ml. A etotoína causa os mesmos efeitos colaterais que a fenitoína, mas a probabilidade de ocorrência é menor. O único efeito colateral relativamente singular da etotoína é a distorção da percepção visual, expressa pelo aumento da intensidade da luz percebida. A hiperplasia gengival e as alterações estéticas causadas pela fenitoína podem regredir com a substituição da fenitoína pela etotoína.

Outra hidantoína clinicamente importante é a mefenitoína, 3-metil-5-etil-5-fenil-hidantoína. O efeito terapêutico é exercido pelo metabólito ativo da mefenitoína, a 5-fenil-hilantoína, formada a partir da mefenitoína por desmetilação. Em termos de propriedades, a mefenitoína é semelhante às hidantoínas e aos barbitúricos, sendo ativa tanto no modelo de choque elétrico máximo quanto no modelo de convulsão com pentileno hetrazol em animais experimentais. Introduzida em 1945, é usada para tratar convulsões parciais e secundariamente generalizadas. A mefenitoína está disponível em comprimidos de 100 mg. A dose diária varia de 200 a 800 mg. Como o metabólito ativo da mefenitoína tem uma meia-vida de eliminação de aproximadamente 3 a 6 dias, ela é prescrita uma vez ao dia. Embora a mefenitoína seja eficaz em convulsões parciais e secundariamente generalizadas, não é o medicamento de escolha devido à toxicidade. Comparada à fenitoína, a mefenitoína tem maior probabilidade de causar erupções cutâneas, linfadenopatia, febre e complicações hematológicas graves e até fatais.

Barbitúricos

Introduzido na prática clínica em 1912, o fenobarbital permaneceu como o antiepiléptico mais utilizado por várias décadas. Atualmente, é o medicamento de escolha para alguns tipos de crises em países onde o custo e a facilidade de administração de antiepilépticos são prioridades elevadas. Nos Estados Unidos, o uso de fenobarbital diminuiu devido aos seus pronunciados efeitos sedativos e efeitos negativos na função cognitiva. Quimicamente, o fenobarbital é ácido 5-etil-5-fenilbarbitúrico. Devido às diferenças nas propriedades físico-químicas, as ações dos diferentes barbitúricos variam muito. Barbitúricos de ação prolongada (como o fenobarbital) são antiepilépticos, enquanto barbitúricos de ação curta (como o tiopental e o metoexital) são relativamente ineficazes contra crises epilépticas e podem até aumentar a atividade epileptiforme. Fenobarbital e primidona são os dois barbitúricos mais utilizados no tratamento da epilepsia.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Fenobarbital

O fenobarbital é ativo em diversos modelos experimentais de epilepsia, incluindo os modelos de eletrochoque máximo e de convulsão com pentilenotetrazol. Embora estudos em modelos experimentais indiquem que o fenobarbital tem um espectro de atividade mais amplo do que a fenitoína e a carbamazepina, clinicamente o fenobarbital é mais útil nos mesmos tipos de convulsões que esses medicamentos, ou seja, convulsões parciais e generalizadas secundárias.

O fenobarbital aumenta os potenciais pós-sinápticos inibitórios mediados pelo receptor GABA, aumentando a duração da abertura dos canais de cloreto do receptor em resposta ao GABA. Além de aumentar os potenciais pós-sinápticos inibitórios, o fenobarbital enfraquece a resposta excitatória ao glutamato em cultura neuronal, bloqueia descargas neuronais rápidas (provavelmente por atuar em seus canais de sódio) e bloqueia a entrada de íons de cálcio nos neurônios em determinadas situações.

O fenobarbital é bem absorvido após administração oral ou intramuscular. Os níveis terapêuticos de fenobarbital no sangue variam de 5 a 40 μg/ml, mas na maioria das vezes situam-se na faixa de 10 a 30 μg/ml. Aproximadamente 45% do fenobarbital no sangue está ligado a proteínas séricas, mas apenas a fração livre (55%) consegue penetrar no cérebro. O fenobarbital é metabolizado pelo sistema enzimático do citocromo P450 hepático. Embora o fenobarbital induza enzimas microssomais hepáticas, isso não leva a autoindução significativa. Uma proporção significativa (25%) do fenobarbital inalterado é eliminada pelos rins; o restante é metabolizado no fígado, convertendo-se principalmente em beta-hidroxifenobarbital. A eliminação do fenobarbital e de seus metabólitos é linear, com a meia-vida do fármaco variando de 72 a 120 horas. Em neonatos, a meia-vida pode chegar a 150 horas, diminuindo gradualmente durante os primeiros anos de vida. Devido à longa meia-vida, o fenobarbital pode ser administrado uma vez ao dia, e não há razão, além da força do hábito, para recomendar sua administração três vezes ao dia. Se o tratamento não for iniciado com uma dose de ataque de fenobarbital, serão necessárias várias semanas de administração para atingir as concentrações séricas estáveis do fármaco.

A adição de ácido valproico aumenta rapidamente o nível sanguíneo de fenobarbital em 20-50%, enquanto a administração simultânea de fenitoína tem um efeito variável na concentração sanguínea de fenobarbital. Carbamazepina, topiramato e benzodiazepínicos geralmente não afetam o nível sanguíneo de fenobarbital. Como o fenobarbital induz enzimas microssomais hepáticas, a transformação metabólica de outros fármacos antiepilépticos é acelerada com a adição de fenobarbital. Embora o fenobarbital aumente o metabolismo da fenitoína, o nível sérico de hidantoína pode não se alterar, visto que ambos os fármacos competem pelas mesmas vias metabólicas. O fenobarbital pode causar uma pequena diminuição na concentração sanguínea de carbamazepina, alterações variáveis no nível do metabólito epóxido de 10,11-carbamazepina e uma diminuição mínima na concentração sanguínea de ácido valproico. Vários medicamentos podem afetar os níveis sanguíneos de fenobarbital, incluindo propoxifeno e fenotiazinas, que aumentam a concentração do barbitúrico no sangue. Em contraste, o fenobarbital pode diminuir a concentração sanguínea de teofilina, tetraciclinas, cumarina, fenotiazinas e vitamina D. Assim como a fenitoína e a carbamazepina, o fenobarbital pode diminuir os níveis de estrogênios endógenos, o que leva à perda de eficácia de anticoncepcionais orais de baixa dosagem. Em combinação com outros sedativos e hipnóticos, incluindo álcool e benzodiazepínicos, o fenobarbital pode causar depressão respiratória com risco de vida.

O fenobarbital é usado para o tratamento agudo e crônico de convulsões parciais e secundariamente generalizadas. Embora também seja útil em convulsões tônico-clônicas primariamente generalizadas, convulsões atônicas, ausências e convulsões mioclônicas, sua eficácia nesses casos é mais variável. Para atingir níveis sanguíneos terapêuticos, a dose diária de fenobarbital em adultos deve ser de 1 a 1,5 mg/kg; em crianças, de 1,5 a 3,0 mg/kg. No estado de mal epiléptico, o fenobarbital pode ser administrado por via intravenosa em uma dose de ataque de 18 a 20 mg/kg a uma taxa não superior a 100 mg/min. Se uma dose de ataque não for utilizada, os níveis sanguíneos em estado de equilíbrio são atingidos após várias semanas.

O fenobarbital é tão eficaz quanto a fenitoína e a carbamazepina no controle de convulsões parciais e pode ser o medicamento de escolha para crises epilépticas neonatais e convulsões febris em crianças. No entanto, neste último caso, o fenobarbital frequentemente leva ao desenvolvimento de hiperatividade e dificuldades de aprendizagem.

Um dos principais efeitos colaterais do fenobarbital, dependentes da dose, é a sonolência. O efeito sedativo é mais pronunciado nos primeiros 1 a 2 meses de tratamento. Pacientes que tomam fenobarbital por anos frequentemente não notam o efeito sedativo e a fadiga até que o medicamento seja gradualmente descontinuado. Outros efeitos colaterais causados pela ação do medicamento no sistema nervoso central – ataxia, disartria, tontura, nistagmo, comprometimento cognitivo – são relativamente comuns, especialmente em contextos de altas concentrações do medicamento no sangue.

Crianças e idosos que tomam fenobarbital às vezes apresentam hiperatividade paradoxal em vez de sedação. Todos os pacientes podem apresentar alguns sintomas depressivos ao tomar fenobarbital, o que aumenta o risco de comportamento suicida.

Os efeitos adversos idiossincráticos associados ao fenobarbital incluem hipersensibilidade, erupção cutânea e complicações hematológicas e hepáticas incomuns. Disfunção sexual pode ocorrer em homens que tomam fenobarbital, e diminuição da libido pode ocorrer em mulheres. Necrose hepática, colestase e distúrbios gastrointestinais são raros.

O aumento da atividade das enzimas microssomais hepáticas induzido por fenobarbital pode afetar o metabolismo da vitamina D, levando à osteomalacia, e pode causar deficiência de folato e anemia megaloblástica. Além disso, a administração prolongada de fenobarbital pode induzir proliferação do tecido conjuntivo, embora o defeito cosmético geralmente não seja tão perceptível quanto com a fenitoína. A proliferação do tecido conjuntivo induzida por fenobarbital pode levar à contratura de Dupuytren da mão, doença de Peyronie, ombro congelado e dor articular difusa com ou sem fibromatose palmar (síndrome de Ledderhouse).

O fenobarbital tem efeitos adversos na função cognitiva, e esses efeitos podem persistir mesmo após a interrupção do uso do medicamento. Farwell (1990) constatou que crianças que tomaram fenobarbital apresentaram um QI 8,4 pontos menor que o do grupo controle e, 6 meses após a interrupção do uso do medicamento, o QI era 5,2 pontos menor que o do grupo controle.

Embora o fenobarbital seja recomendado pelo Colégio Americano de Obstetras e Ginecologistas para o tratamento da epilepsia durante a gravidez, há poucas evidências convincentes de que ele seja mais seguro do que a maioria dos outros medicamentos antiepilépticos nessa situação. O uso de fenobarbital durante a gravidez tem sido associado a malformações fetais, incluindo fístulas traqueoesofágicas, hipoplasia do intestino delgado e pulmão, anomalias digitais, defeitos do septo ventricular, hipospádia, meningomielocele, retardo mental e microcefalia. Não há evidências diretas de que essas malformações estejam relacionadas ao uso de fenobarbital; elas podem ser atribuídas a outros medicamentos antiepilépticos concomitantes, à própria epilepsia ou a outras condições médicas subjacentes.

O fenobarbital e outros agentes indutores da atividade das enzimas hepáticas (p. ex., fenitoína e carbamazepina) aceleram o metabolismo dos fatores de coagulação, incluindo a protrombina, levando a complicações hemorrágicas no recém-nascido. Essas complicações podem ser prevenidas com a prescrição de vitamina K à gestante na dose de 10 mg por via oral uma semana antes do parto. Como a data exata do nascimento não pode ser prevista, a vitamina K deve ser tomada após o 8º mês de gestação.

O fenobarbital está disponível em comprimidos de 15, 30, 60 e 100 mg. É necessário cuidado especial ao tomá-lo, pois comprimidos de dosagens diferentes são frequentemente percebidos pelos pacientes como a mesma "pílula branca", podendo ser confundidos com um comprimido de dosagem diferente. Em adultos, o tratamento geralmente é iniciado com uma dose de 90 a 120 mg por dia (a menos que seja utilizada uma dose de ataque). Embora os comprimidos de 100 mg sejam mais convenientes, é melhor tomar de 3 a 4 comprimidos de 30 mg no início do tratamento; isso facilita a titulação gradual da dose. Os comprimidos de 15 mg podem ser úteis para a titulação precisa da dose ou para a retirada gradual do fenobarbital, que pode se estender por vários meses, a menos que um efeito colateral grave exija uma retirada mais rápida. O fenobarbital para administração intravenosa está disponível em diversas dosagens. A administração intravenosa deve ser feita a uma taxa não superior a 100 mg/min, levando em consideração a possibilidade de depressão respiratória e cardíaca. Algumas preparações parenterais de fenobarbital contêm propilenoglicol, um ingrediente que é irritante para os tecidos.

Primidona

É um análogo 2-desoxi do fenobarbital. É eficaz contra crises epilépticas, provavelmente devido aos seus dois metabólitos ativos: ácido feniletilmalônico (PEMA) e fenobarbital. Em condições experimentais, a primidona é tão eficaz quanto o fenobarbital no modelo de crises induzidas por choque elétrico máximo, mas é menos eficaz em crises induzidas por pentilenotetrazol. Ao mesmo tempo, apresenta uma vantagem sobre o fenobarbital em modelos de epilepsia mioclônica.

Primidona e FEMC são compostos de vida relativamente curta, com meias-vidas de 5 a 15 horas. Aproximadamente metade da dose de primidona é excretada inalterada pelos rins. A obtenção de concentrações séricas de fenobarbital em estado de equilíbrio parece corresponder ao início do efeito terapêutico da primidona. A primidona é bem absorvida quando administrada por via oral. Aproximadamente 25% liga-se às proteínas séricas. A primidona apresenta as mesmas interações medicamentosas que o fenobarbital.

A primidona é usada para tratar convulsões parciais, convulsões secundariamente generalizadas e, ocasionalmente, convulsões mioclônicas. Embora a maioria dos estudos comparativos tenha demonstrado que a primidona é igualmente eficaz que o fenobarbital, os pacientes que tomavam primidona abandonaram o estudo com mais frequência do que aqueles que tomavam fenobarbital, bem como carbamazepina e fenitoína. Isso ocorre porque os efeitos colaterais (sonolência, náusea, vômito, tontura) ocorrem significativamente mais frequentemente com a primidona, especialmente durante a primeira semana de tratamento. Os pacientes que continuaram tomando primidona por mais de 1 mês abandonaram o estudo com a mesma frequência que aqueles que tomavam outros medicamentos. Não foram observadas diferenças significativas na frequência de efeitos colaterais e eficácia entre os medicamentos durante esse período. Aproximadamente 63% dos pacientes que tomaram primidona ficaram livres de convulsões após 1 ano de tratamento, em comparação com 58% dos pacientes que tomaram fenobarbital, 55% dos pacientes que tomaram carbamazepina e 48% dos pacientes que tomaram fenitoína.

Uma característica importante do uso de primidona é a necessidade de titulação lenta da dose. Alguns pacientes apresentam sonolência intensa após a administração da primeira dose. A sonolência intensa pode persistir por vários dias. Nesse sentido, é aconselhável iniciar o tratamento com uma dose teste de 50 mg. Se o paciente tolerar essa dose, poderá receber a próxima dose - 125 mg, que deve ser tomada à noite por 3 a 7 dias. Posteriormente, a dose é aumentada em 125 mg a cada 3 a 7 dias. A dose eficaz em adultos é geralmente de 250 a 500 mg, 3 vezes ao dia. Dado o curto período de meia-eliminação da primidona e de seu metabólito FEMC, recomenda-se que o medicamento seja tomado fracionadamente ao longo do dia. Em caso de convulsões noturnas, a dose diária completa pode ser prescrita à noite. Com este regime de tratamento, o nível de fenobarbital será constante ao longo do dia.

O nível terapêutico de primidona no sangue varia de 4 a 15 mcg/ml, mais frequentemente 12 mcg/ml. Devido à sua curta meia-vida, a concentração de primidona pode variar ao longo do dia. Alguns médicos ignoram o nível de primidona no sangue e avaliam apenas a concentração de equilíbrio do fenobarbital, que, devido à sua longa meia-vida, não depende do tempo decorrido entre a administração do medicamento e a coleta de sangue.

Devido ao alto risco de crises de abstinência, o medicamento deve ser descontinuado com extrema cautela. Geralmente, a descontinuação é gradual ao longo de vários meses (com troca para comprimidos de 125 mg e 50 mg), a menos que efeitos colaterais graves exijam uma descontinuação mais rápida.

Os efeitos colaterais da primidona são os mesmos observados com o fenobarbital. Estes incluem sonolência, ataxia, comprometimento cognitivo, depressão, irritabilidade, hiperatividade e distúrbios gastrointestinais. Os efeitos colaterais idiossincráticos e crônicos são idênticos aos observados com o fenobarbital.

A primidona está disponível em comprimidos de 50, 125 e 250 mg e em suspensão oral (250 mg em 5 ml). A primidona não está disponível para administração parenteral nos Estados Unidos. Pacientes que não podem tomar primidona por via oral podem receber fenobarbital parenteral como medida temporária. Ao trocar de um medicamento, deve-se observar que 250 mg de primidona equivalem a aproximadamente 30 mg de fenobarbital.

Outros barbitúricos

O mefobarbital (metilfenobarbital) é indicado para o tratamento de convulsões parciais e secundariamente generalizadas e, possivelmente, de convulsões generalizadas primárias. No entanto, parece ser ineficaz em crises de ausência.

Quando administrado por via oral, o mefobarbital não é absorvido tão completamente quanto o fenobarbital, portanto sua dose deve ser 50-300% maior que a dose de fenobarbital. Também deve ser levado em consideração que existem duas formas racêmicas do composto, que diferem em absorção, potência e metabolismo. Aproximadamente 66% do mefobarbital está ligado a proteínas séricas, com uma meia-vida de eliminação de aproximadamente 48 horas para os enantiômeros ligados. O mefobarbital é metabolizado no fígado e seus metabólitos são excretados na urina. A maior parte do fármaco é desmetilada no fígado para fenobarbital, o que permite a medição dos níveis terapêuticos de fenobarbital após atingir o equilíbrio com o mefobarbital. Embora outros compostos sejam formados como resultado do metabolismo do mefobarbital por hidroxilação aromática, não se sabe se eles contribuem para o efeito terapêutico do fármaco. A concentração terapêutica de mefobarbital no sangue varia de 0,5 a 2,0 μg/ml, mas a concentração de fenobarbital no sangue é considerada um indicador mais confiável, correlacionando-se melhor com o efeito clínico.

O mefobarbital tem as mesmas indicações e efeitos colaterais do fenobarbital. Embora alguns médicos acreditem que o mefobarbital tenha um efeito sedativo menos pronunciado do que o fenobarbital em alguns casos, isso não foi confirmado em ensaios clínicos. Assim como outros barbitúricos, o mefobarbital pode causar dependência de drogas.

Em adultos, a dose efetiva de mefobarbital é de 400 a 600 mg/dia. O mefobarbital está disponível em comprimidos de 32, 50 e 100 mg. Crianças menores de 5 anos recebem prescrição de mefobarbital na dose de 50 a 100 mg/dia, e crianças maiores de 5 anos, na dose de 100 a 300 mg/dia. O tratamento geralmente começa com uma dose que corresponde a um quarto da dose efetiva usual. Em seguida, se o medicamento for bem tolerado, a dose é aumentada semanalmente até a dose terapêutica. Como a duração de ação do mefobarbital varia de 10 a 16 horas, ele geralmente é prescrito 3 vezes ao dia.

Outros barbitúricos (como pentobarbital ou secobarbital) são às vezes usados em situações agudas. Barbitúricos de ação mais curta que o fenobarbital não são tão eficazes quanto os antiepilépticos e raramente são usados para terapia de longo prazo.

Carbamazepina

O fármaco de escolha para crises tônico-clônicas parciais e secundariamente generalizadas. Embora também seja capaz de suprimir crises tônico-clônicas primárias generalizadas, a carbamazepina não é eficaz contra crises de ausência, mioclônicas e atônicas. Embora a carbamazepina tenha sido desenvolvida na década de 1950 como um análogo químico dos antidepressivos tricíclicos, ela é quimicamente um iminostilbeno. A carbamazepina foi inicialmente testada como antidepressivo, depois para síndromes dolorosas associadas à depressão e, finalmente, para neuralgia do trigêmeo. A eficácia do fármaco na neuralgia do trigêmeo serviu de base para testar sua eficácia na epilepsia, que também era caracterizada por descargas neuronais rápidas e descontroladas.

A carbamazepina é ativa no modelo de eletrochoque máximo, mas tem pouca utilidade em convulsões induzidas por pentilenotetrazol. No entanto, é mais eficaz que a fenitoína no bloqueio de convulsões induzidas pela ativação da amígdala em animais experimentais. Como a carbamazepina bloqueia surtos de descargas neuronais rápidas em fatias do hipocampo, ela provavelmente bloqueia os canais de sódio nos neurônios, assim como a fenitoína. Acredita-se que a carbamazepina se ligue aos canais de sódio inativados, retardando sua transição para o estado ativo. A carbamazepina também afeta a resposta dos neurônios a aminoácidos excitatórios, monoaminas, acetilcolina e adenosina. O bloqueio das fibras pré-sinápticas causado pelo efeito nos canais de sódio pode reduzir a liberação do transmissor e interromper o transporte de cálcio para os neurônios.

A carbamazepina é absorvida lenta e incompletamente após administração oral. As concentrações plasmáticas atingem o pico em 4 a 8 horas após a administração, mas esse período às vezes se estende para 24 horas, o que é especialmente importante em casos de overdose de carbamazepina. Aproximadamente 80% da carbamazepina se liga às proteínas plasmáticas, sendo a concentração da substância no cérebro proporcional ao conteúdo da fração livre no sangue. A carbamazepina é metabolizada para formar vários compostos, sendo o mais importante o 10,11-epóxido, que provavelmente contribui para o desenvolvimento dos efeitos terapêuticos e tóxicos do fármaco. A administração simultânea de outros agentes aumenta a proporção de carbamazepina-carbamazepina convertida em epóxido, o que pode explicar o desenvolvimento de um efeito tóxico mesmo em um contexto de níveis relativamente baixos de carbamazepina no sangue. Se necessário, o nível sanguíneo de 10,11-epóxido pode ser medido.

Os níveis sanguíneos terapêuticos de carbamazepina variam de 4 a 12 mcg/ml, embora alguns pacientes necessitem de níveis mais elevados de oxcarbazepina, de 8 a 12 mcg/ml. Os níveis sanguíneos totais das frações ligada e não ligada do fármaco são geralmente medidos, mas as concentrações do fármaco não ligado podem ser medidas separadamente. O metabólito epóxido representa 10 a 25% dos níveis de carbamazepina, mas essa proporção pode ser maior com a administração concomitante de outros fármacos.

A carbamazepina induz enzimas microssomais hepáticas. A autoindução do seu próprio metabolismo pode ocorrer durante as primeiras semanas de tratamento. O sistema enzimático CYP3A4 é a principal via metabólica tanto para a carbamazepina quanto para o 10,11-epóxido.

A interação de medicamentos com a carbamazepina é complexa. Alguns agentes são capazes de alterar a concentração de 10,11-epóxido sem afetar o nível sanguíneo da própria carbamazepina. A carbamazepina é capaz de diminuir variavelmente a concentração de fenitoína. Após a adição de carbamazepina, uma porção maior de primidona é convertida em fenobarbital. A carbamazepina também aumenta a depuração metabólica do ácido valproico, diminuindo sua concentração de equilíbrio. Além disso, a carbamazepina diminui o nível sanguíneo de benzodiazepínicos e outros medicamentos, incluindo fenotiazinas, fentanil, tetraciclina, ciclosporina A, antidepressivos tricíclicos, cumarina e contraceptivos orais. A aceleração do metabolismo de contraceptivos orais pode levar à gravidez inesperada em uma mulher que esteja tomando um contraceptivo contendo menos de 50 mcg em termos de etinilestradiol.

A concentração sérica de carbamazepina é afetada por diversos outros fármacos, sendo os mais significativos a eritromicina, o propoxifeno, a cimetidina, a isoniazida e os antidepressivos - inibidores seletivos da recaptação da serotonina. O antiepiléptico experimental estiripentol inibe significativamente a depuração da carbamazepina e do 10,11-epóxido, causando um aumento na concentração sanguínea de carbamazepina. Efeito semelhante foi observado com a administração simultânea de ácido valproico e acetazolamida com carbamazepina. Medicamentos que induzem enzimas microssomais hepáticas (por exemplo, fenitoína, fenobarbital, primidona e felbamato) aumentam o metabolismo da carbamazepina, reduzindo sua concentração plasmática em 10-30%.

A carbamazepina é eficaz em crises parciais e secundariamente generalizadas e é um dos medicamentos de escolha para essas condições. Em um amplo ensaio clínico comparando a eficácia de vários medicamentos antiepilépticos, a carbamazepina proporcionou alívio completo das crises em uma proporção significativamente maior de pacientes do que outros medicamentos. Embora a carbamazepina também tenha efeito em crises tônico-clônicas principalmente generalizadas, raramente é eficaz em crises de ausência e mioclônicas. Também é relativamente ineficaz em crises febris. Nos Estados Unidos, a carbamazepina é oficialmente aprovada para uso em crianças maiores de 6 anos, mas também é usada para tratar crises parciais em crianças menores.

A dose terapêutica de carbamazepina deve ser alcançada lentamente devido ao risco de efeitos colaterais gastrointestinais e no SNC. A dose inicial é geralmente de 100 mg, 3 vezes ao dia, sendo então aumentada em 100-200 mg a cada 3-7 dias, até uma dose de 400 mg, 3 vezes ao dia (1200 mg/dia). Embora aumentos de dose para 1600 mg/dia ou até mais sejam às vezes recomendados, essas doses mais altas geralmente são usadas apenas por médicos experientes em casos resistentes. Aumentos sequenciais na dose de carbamazepina podem ser necessários durante as primeiras semanas devido à autoindução hepática. O medicamento pode ser usado como monoterapia ou em combinação com outros antiepilépticos.

A carbamazepina é frequentemente combinada com fenitoína (embora isso frequentemente resulte em ataxia grave), ácido valtroico, gabapentina, lamotrigina e, às vezes, fenobarbital.

Embora a carbamazepina em si raramente cause efeitos colaterais, ela pode causar os mesmos efeitos colaterais idiossincráticos, dose-dependentes e crônicos que outros medicamentos antiepilépticos. O efeito idiossincrático mais grave da carbamazepina é uma reação de hipersensibilidade com erupções cutâneas, mais frequentemente na forma de erupção maculopapular. Menos comuns são eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica. Linfadenopatia, síndrome semelhante à vasculite, incluindo o quadro clínico de lúpus, e nefrite ocasionalmente ocorrem com o tratamento com carbamazepina. Os efeitos colaterais hematológicos são bastante graves e ocorrem em 5 a 10% dos pacientes. Eles consistem em uma diminuição no número de granulócitos e leucócitos (às vezes até 2.000-4.000 em 1 mm³ ⁾. Além disso, o número de plaquetas também pode diminuir. Essas alterações no sangue geralmente são transitórias e regridem durante as primeiras semanas de tratamento. Respondem à redução da dose de carbamazepina e dependem da taxa de titulação da dose. A anemia aplástica ocorre com uma frequência de 1:50.000-200.000 e é um efeito colateral muito raro que deve ser diferenciado da leucopenia transitória, mais comum.

Os efeitos colaterais agudos da carbamazepina estão relacionados principalmente aos seus efeitos adversos no trato gastrointestinal e no sistema nervoso central. Estes incluem náusea, diarreia, ataxia, tontura, visão dupla, sonolência e comprometimento cognitivo. Todos estes podem ser minimizados com o aumento gradual da dose. A visão dupla é um efeito colateral muito comum, embora não único, da carbamazepina. Além disso, a carbamazepina tem um efeito anticolinérgico pronunciado, causando boca seca, diminuição do lacrimejamento, taquicardia, retenção urinária e constipação. Pacientes idosos são especialmente sensíveis a esses efeitos colaterais.

Embora o aumento das enzimas hepáticas seja comum com a carbamazepina, a hepatotoxicidade é rara. Tal toxicidade pode se manifestar como hepatite granulomatosa alérgica com colestase ou hepatite tóxica direta com necrose hepática sem colestase. Essa complicação geralmente ocorre no primeiro mês de tratamento. A carbamazepina também aumenta a secreção do hormônio antidiurético, o que leva à diminuição da concentração de sódio no sangue.

Pacientes em uso de carbamazepina são aconselhados a realizar exames de sangue clínicos regulares. Devido aos relatos iniciais de possível leucopenia, as recomendações iniciais sugeriam exames de sangue mais frequentes; atualmente, recomenda-se exames de sangue menos frequentes, dependendo da situação individual. O regime proposto inclui exames antes da prescrição do medicamento, com 1 e 3 meses de uso, e posteriormente, conforme necessário. Os exames de sangue incluem um exame clínico com contagem de plaquetas, concentração de sódio, enzimas hepáticas e dosagem total de carbamazepina no sangue.

A carbamazepina pode causar polineuropatia subclínica ou, menos comumente, clinicamente aparente. Alguns pacientes desenvolvem disfunção tireoidiana crônica com diminuição dos níveis dos hormônios correspondentes e, menos comumente, sinais clínicos de hipotireoidismo. Com o uso prolongado, a carbamazepina aumenta os níveis de cortisol livre e diminui o hormônio luteinizante e os hormônios sexuais livres, o que pode explicar o desenvolvimento de disfunção sexual com o uso do medicamento. A carbamazepina torna os contraceptivos orais de baixa dosagem hormonal ineficazes e altera o metabolismo da vitamina D (embora existam apenas alguns relatos de osteomalacia clinicamente aparente causada pela carbamazepina). A carbamazepina pode prejudicar a condução cardíaca, tanto com a administração aguda quanto crônica. Distúrbios do ritmo cardíaco podem ser representados por taquicardia sinusal (uma manifestação do efeito colinolítico), bradiarritmia ou bloqueio do sistema de condução cardíaca. Distúrbios cardíacos são mais comuns em pacientes idosos ou pessoas com doença cardíaca.

A extensão em que a carbamazepina prejudica a função cognitiva não foi claramente definida. É geralmente aceito que a carbamazepina tem menos efeitos adversos na função cognitiva do que barbitúricos e benzodiazepínicos. Embora estudos anteriores tenham indicado que a carbamazepina prejudica a função cognitiva em menor grau do que a fenitoína, análises subsequentes desses resultados mostraram que os efeitos de ambos os fármacos na função cognitiva são comparáveis. Encefalopatia, delírio e psicose paranoica também podem ocorrer com a administração aguda e crônica de carbamazepina.

A carbamazepina é um medicamento teratogênico que, às vezes, causa as chamadas malformações menores, que consistem em malformações da face e dos dedos. Estas tendem a regredir nos primeiros anos de vida. O disrafismo espinhal ocorre em não mais de 1% das crianças nascidas de mães que tomaram carbamazepina. Embora a administração de ácido fólico (0,4-1,0 mg) possa prevenir o efeito teratogênico da carbamazepina no desenvolvimento da coluna vertebral fetal, esse efeito não foi confirmado em ensaios clínicos controlados.

A carbamazepina está disponível nos Estados Unidos como comprimidos mastigáveis de 100 mg, comprimidos de 200 mg e uma suspensão contendo 100 mg em 5 ml. Mais recentemente, foram introduzidas cápsulas de liberação lenta de carbamazepina, que podem ser tomadas duas vezes ao dia. Elas contêm 100, 200 e 400 mg. Outras formas orais de carbamazepina devem ser administradas de 3 a 4 vezes ao dia. Recomenda-se iniciar o tratamento com uma dose de 100 mg 3 vezes ao dia, aumentando-se a dose diária em 100 a 200 mg a cada 3 a 7 dias, se bem tolerada, até 1200 mg em 3 doses. A dose pode ser aumentada para 1600 mg/dia ou mais, mas apenas em casos especiais e por especialistas experientes no uso deste composto. Embora tenha sido desenvolvida uma forma clínica de carbamazepina para administração parenteral, ela não é atualmente utilizada na prática clínica.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Oxcarbazepina

Estruturalmente semelhante à carbamazepina. O grupo ceto contido na molécula desta substância impede a metabolização da carbamazepina com a formação de 10,11-epóxido, o que reduz o risco de efeitos colaterais. Ensaios clínicos demonstraram que a oxcarbazepina é um medicamento eficaz e relativamente seguro, podendo ser prescrito a pacientes com intolerância à carbamazepina. Embora, em geral, os efeitos colaterais da oxcarbazepina sejam semelhantes aos da carbamazepina, eles ocorrem com menos frequência. A exceção é a hiponatremia, que ocorre mais frequentemente com a oxcarbazepina do que com a carbamazepina.

Um estudo pré-operatório recente em pacientes hospitalizados mostrou que a oxcarbazepina prolongou o tempo até a quarta convulsão em comparação com o placebo. O medicamento é aprovado para uso na Europa e nos Estados Unidos.

O ácido valproico (valproato) é o ácido 2-propilvalérico, um análogo de ácido graxo com um grupo carboxila terminal. As propriedades antiepilépticas do ácido valproico foram descobertas por acaso. Inicialmente, a substância era usada como solvente para compostos com suposta ação antiepiléptica. Quando todos os medicamentos testados se mostraram eficazes, o que era impossível, os pesquisadores presumiram, com razão, que o ingrediente ativo era, na verdade, o solvente. Os primeiros ensaios clínicos com ácido valproico foram realizados na França em 1964. Na França, o medicamento entrou no mercado farmacológico em 1967 e, nos Estados Unidos, começou a ser usado a partir de 1978. Uma forma farmacêutica especial com revestimento entérico, o divalproato de sódio, tem sido usada na prática desde 1983 e, desde 1990, o medicamento está disponível para crianças na forma de cápsulas com microgrânulos. Uma forma para administração intravenosa também surgiu há relativamente pouco tempo.

Embora o ácido valproico tenha se mostrado um antiepiléptico de amplo espectro em modelos experimentais e em animais, trata-se de um fármaco de baixa potência, com uma dose efetiva de várias centenas de miligramas. O ácido valproico inibe convulsões em modelos de eletrochoque máximo e convulsão com pentilenotetrazol em animais de laboratório, com um índice terapêutico de 4 a 8, equivalente ao da fenitoína, carbamazepina e fenobarbital. O ácido valproico é um pouco mais eficaz em convulsões com pentilenotetrazol do que no modelo de eletrochoque máximo, o que prevê sua eficácia na epilepsia de ausência. Também inibe convulsões induzidas quimicamente e convulsões resultantes do efeito kindling.

Em altas doses, o ácido valproico inibe a succinilsemialdeído desidrogenase, uma enzima envolvida no metabolismo do GABA. No entanto, esse efeito requer uma concentração maior de valproato do que a normalmente produzida no cérebro. Efeitos variáveis também são observados na capacidade de potencializar potenciais pós-sinápticos inibitórios mediados por receptores GABA. O efeito do valproato é semelhante ao da fenitoína e da carbamazepina. Todos esses fármacos inibem descargas repetitivas rápidas de neurônios despolarizados, possivelmente por interagirem com canais de sódio nos neurônios. A interação com a corrente de cálcio de baixo limiar responsável por descargas repetitivas de marcapassos talâmicos pode ser a base da eficácia do fármaco em ausências. Outros possíveis efeitos do fármaco estão sendo investigados atualmente, incluindo seu efeito sobre os canais de cálcio e sua capacidade de bloquear a transmissão excitatória mediada por aminoácidos.

O valproato de sódio e o divalproato de sódio são prontamente absorvidos após administração oral, com picos de concentração plasmática ocorrendo 1 a 2 horas após a administração. Embora a absorção também seja boa quando administrado com alimentos, o pico de concentração é retardado em 4 a 5 horas. A facilidade de absorção torna possível administrar uma dose de ataque de ácido valproico por sonda nasogástrica em condições críticas. Nesse caso, a dose é de aproximadamente 20 mg/kg. Quando administrado por via retal, o ácido valproico também é prontamente absorvido e administrado na mesma dose. Após a absorção, o valproato de sódio liga-se de 85 a 95% às proteínas plasmáticas, mas apenas a forma livre penetra no cérebro. A meia-vida de eliminação plasmática varia de 5 a 16 horas. O nível sérico terapêutico geralmente está na faixa de 50 a 100 μg/ml. No entanto, em convulsões graves, concentrações sanguíneas mais altas podem ser necessárias - até 150 mcg/ml.

O ácido valpróico é metabolizado por conjugação com ácido glicurônico no fígado e subsequente excreção na urina. O composto original também é conjugado com carnitina, glicina e coenzima A. Parte do ácido valpróico também é oxidada na mitocôndria para formar dois metabólitos oxidativos, ácido 2-propil-2-pentenóico e ácido 2-propil-4-pentenóico, que têm atividade antiepiléptica. Acredita-se que o primeiro, também conhecido como ácido 2-N-valpróico, seja parcialmente responsável pelos efeitos terapêuticos e tóxicos do valproato. Embora a eficácia frequentemente persista por 1 a 2 semanas após o composto original ter desaparecido do sangue, não se sabe se isso se deve ao acúmulo de ácido 2-N-valpróico, à ligação tecidual do ácido valpróico ou a metabólitos com algumas alterações fisiológicas de longo prazo.

O ácido valproico difere da maioria dos antiepilépticos tradicionais por sua capacidade de bloquear, em vez de induzir, enzimas microssomais hepáticas, o que aumenta a probabilidade de algumas interações medicamentosas. Assim, ao prescrever ácido valproico, a concentração sérica de fenobarbital, fenitoína livre, lamotrigina e, às vezes, etossuximida aumenta. Diante disso, ao adicionar ácido valproico ao fenobarbital, a dose do barbitúrico deve ser reduzida em cerca de um terço. Ao mesmo tempo, no estado de equilíbrio, o valproato reduz a concentração sérica de carbamazepina, fenitoína total e aumenta a fração de carbamazepina metabolizada para formar 10,11-epóxido. A maioria dos outros antiepilépticos aumenta a depuração hepática do valproato, reduzindo seu nível sanguíneo. Portanto, a adição de fenitoína, fenobarbital, primidona, carbamazepina ou felbamato pode estar associada a uma diminuição nas concentrações de ácido valproico.

O ácido valproico é um antiepiléptico de amplo espectro indicado para crises de ausência, crises parciais e secundariamente generalizadas, e algumas crises mioclônicas e atônicas. É o medicamento de escolha para o tratamento de crises generalizadas em pacientes com epilepsia mioclônica juvenil. O ácido valproico pode ser usado tanto como ionoterapia quanto em combinação com outros antiepilépticos, mais comumente fenitoína ou carbamazepina.

O tratamento com valproato deve ser iniciado gradualmente, principalmente devido ao potencial de efeitos colaterais gastrointestinais, que podem ser graves se o medicamento for administrado em altas doses. Embora a dose inicial usual seja de 15 mg/kg/dia, administrada três vezes ao dia, dadas as formas farmacêuticas disponíveis, é mais conveniente administrar inicialmente 125 mg 2 ou 3 vezes ao dia. A dose é então aumentada em 125-250 mg a cada 3-7 dias, dependendo da gravidade das convulsões e dos efeitos colaterais. A dose eficaz em adultos é de 250-500 mg por via oral, 3 vezes ao dia, ou aproximadamente 30 mg/kg/dia. A dose máxima recomendada é de 60 mg/kg/dia. A concentração sérica terapêutica é de 50-100 mcg/mL, embora em casos graves possa ser necessário aumentá-la para 150 mcg/mL.

O valproato causa erupções cutâneas em 1% a 5% dos pacientes. As erupções cutâneas às vezes são acompanhadas de febre e linfadenopatia. A hepatotoxicidade é um efeito idiossincrático mais grave, geralmente se desenvolvendo dentro de 3 meses do início do tratamento. Embora elevações das enzimas hepáticas sejam comuns, a hepatotoxicidade é rara. Uma análise de mortes relacionadas ao fígado mostrou que elas ocorrem a uma taxa de 1:50.000 por ano. Embora essa taxa seja relativamente baixa no geral, em pacientes com menos de 3 anos de idade que tomam múltiplos medicamentos, o risco de morte devido a danos hepáticos graves chega a 1:600. Essa circunstância deve ser levada em consideração ao prescrever ácido valproico nessa faixa etária. Em contraste, nenhum efeito hepatotóxico fatal foi relatado em adultos recebendo monoterapia com ácido valproico.

Casos esporádicos de pancreatite hemorrágica e fibrose cística também foram relatados com o uso de ácido valproico. Os efeitos hematológicos idiossincráticos agudos consistem principalmente em trombocitopenia e inibição da agregação plaquetária. Neutropenia e supressão da medula óssea são efeitos colaterais raros do ácido valproico.

No início do tratamento, os efeitos colaterais estão associados principalmente à disfunção gastrointestinal e incluem náuseas, vômitos, desconforto epigástrico e diarreia. Ao usar comprimidos com revestimento entérico e tomar o medicamento com alimentos, esses efeitos colaterais são menos comuns. Os efeitos colaterais no SNC são menos pronunciados do que com fenobarbital, fenitoína ou carbamazepina, embora alguns pacientes apresentem sedação, ataxia, visão dupla, tontura ou, menos comumente, encefalopatia ou alucinações. O tremor postural é mais pronunciado com ácido valpróico do que com outros medicamentos antiepilépticos.

Com o uso prolongado, o principal efeito colateral que limita o uso posterior do medicamento é a tendência ao aumento de peso, sendo a perda de peso menos comum. O mecanismo de ganho de peso permanece obscuro. Alguns especialistas acreditam que o principal papel seja desempenhado pela inibição da beta-oxidação de ácidos graxos e pelo aumento do apetite. Com o uso prolongado de valproato, podem ocorrer edema periférico e alopecia, e alguns pacientes também relatam amenorreia e disfunção sexual.

O ácido valproico frequentemente causa hiperamonemia, o que não reflete necessariamente disfunção hepática e pode ser devido ao bloqueio do metabolismo do nitrogênio. A carnitina, envolvida no transporte de ácidos graxos através das membranas mitocondriais, pode restaurar o equilíbrio do nitrogênio, embora não haja evidências de que a administração desse composto seja eficaz na ausência de sua deficiência.

O ácido valproico é teratogênico. Relatos de defeitos do tubo neural em crianças cujas mães tomaram ácido valproico durante a gravidez surgiram pela primeira vez em 1981. No geral, a síndrome disráfica ocorre em 1-2% das crianças cujas mães tomaram o medicamento durante o primeiro trimestre da gravidez. Acredita-se que o uso de ácido fólico reduza o risco dessa complicação. Uma pequena porcentagem de descendentes também desenvolve outras malformações menores da face e dos dedos.

Nos EUA, o ácido valproico está disponível em comprimidos de 250 mg e em xarope contendo 250 mg de valproato de sódio em 5 ml de solução. O derivado do ácido valproico, divalproato de sódio, está disponível em cápsulas microgranuladas de 125 mg e comprimidos de liberação prolongada de 125, 250 e 500 mg. Uma formulação parenteral (100 mg/ml em um frasco-ampola de 5 ml) também foi desenvolvida recentemente. O medicamento é administrado por via parenteral por infusão a uma taxa de 20 mg/min, em uma dose equivalente à prescrita por via oral.

Succinimidas

A etossuximida, quimicamente relacionada à fenitoína, é o medicamento de escolha para crises de ausência (pequeno mal).

A etossuximida bloqueia convulsões induzidas por pentilenotetrazol, mas não convulsões induzidas por choque elétrico máximo ou ativação da amígdala. Também é relativamente ineficaz contra convulsões induzidas por bicuculina, N-metil-D-aspartato, estricnina ou alilglicina.

O espectro de ação da etossuximida é mais estreito do que o da maioria dos outros fármacos antiepilépticos. É eficaz principalmente em crises de ausência e, em menor grau, em crises mioclônicas e atônicas, mas não tem efeito em outros tipos de crises. Essa seletividade de ação sugere que o fármaco afeta principalmente o sistema regulador tálamo-cortical, que gera atividade rítmica de espículas e ondas. Os neurônios do sistema talâmico possuem um tipo especial de canal iônico, os canais de cálcio tipo T de baixo limiar, que fazem com que os neurônios descarreguem quando o potencial de membrana muda — no momento em que a hiperpolarização é substituída por despolarização relativa. A etossuximida bloqueia parcialmente esses canais de cálcio de baixo limiar e, como resultado, pode inibir a atividade de espículas e ondas gerada pelo sistema tálamo-cortical.

Embora várias hipóteses tenham sido propostas para explicar o efeito positivo da etossuximida em casos de ausência, nenhuma delas foi confirmada. Assim, sugere-se que o efeito da etossuximida esteja relacionado à sua capacidade de inibir a síntese de GABA no cérebro, bem como a atividade dos canais de sódio-potássio dependentes de ATP na membrana, mas esse efeito é observado apenas em concentrações muito elevadas, que geralmente não são alcançadas no cérebro durante o uso do fármaco. O efeito sobre a transmissão gabaérgica, glutamatérgica e dopaminérgica não é suficiente para explicar a ação da etossuximida.

A etossuximida é uma substância hidrossolúvel que é prontamente absorvida após administração oral. A concentração sanguínea máxima é atingida 1 a 4 horas após a administração. Ao usar xarope, o medicamento é absorvido mais rapidamente do que ao tomar cápsulas. A etossuximida é distribuída em um espaço equivalente ao volume total de água no corpo, com menos de 10% do medicamento ligado às proteínas séricas. Ela atravessa facilmente a barreira hematoencefálica, de modo que a concentração no líquido cefalorraquidiano é aproximadamente igual à concentração no soro. Em crianças, o período de meia-eliminação da etossuximida é de 30 a 40 horas, em adultos - 40 a 60 horas. Aproximadamente 20% da etossuximida é excretada inalterada na urina, o restante é metabolizado, principalmente por oxidação. Quatro metabólitos formados com a participação do sistema enzimático hepático CYP3A foram identificados. Todos eles são farmacologicamente inativos. A etossuximida interage com outros fármacos em uma extensão muito menor do que outros antiepilépticos, visto que se liga às proteínas séricas apenas em pequena extensão. Interações variáveis foram observadas entre a etossuximida, por um lado, e a fenitoína, o fenobarbital, a carbamazepina e o ácido valpróico, por outro, mas tais interações são inconsistentes e geralmente não têm significância clínica. A bula do medicamento menciona a possibilidade de aumento da concentração sérica de fenitoína com a adição de etossuximida.

A etossuximida é indicada para ausências. Embora não haja limite formal de idade para essa indicação, tais crises geralmente ocorrem em crianças, para as quais a etossuximida é mais frequentemente prescrita. Anteriormente, a etossuximida também era usada para uma combinação de ausências e crises tônico-clônicas, geralmente em combinação com fenitoína. Atualmente, neste caso, como regra, recorre-se à motonoterapia com ácido valpróico. Tendo em vista o possível efeito hepatotóxico em crianças ao usar ácido valpróico e seu custo relativamente alto, a etossuximida continua sendo o medicamento de escolha para epilepsia manifestada apenas por ausências. O ácido valpróico é o medicamento de escolha para uma combinação de ausências com outros tipos de crises ou para ausências atípicas.

Em pacientes de 3 a 6 anos, a dose inicial de etossuximida é de 250 mg uma vez ao dia (como cápsulas ou xarope). A cada 3 a 7 dias, a dose é aumentada em 250 a 500 mg, geralmente para 20 mg/kg/dia. A concentração terapêutica no sangue geralmente é de 40 a 100 μg/ml, mas em casos resistentes, deve ser aumentada para 150 μg/ml. Este indicador está próximo da concentração terapêutica do ácido valpróico. Devido ao longo período de meia-eliminação, a etossuximida pode ser tomada uma vez ao dia. No entanto, se ocorrerem efeitos colaterais (náuseas, vômitos), é aconselhável mudar para 2 a 4 vezes ao dia. A administração fracionada é útil no início do tratamento, permitindo minimizar os efeitos colaterais. O efeito dose-dependente mais comum da etossuximida é o desconforto abdominal. Além disso, o medicamento pode causar anorexia, perda de peso, sonolência, tontura, irritabilidade, ataxia, fadiga e soluços. Uma pequena proporção de crianças apresenta efeitos colaterais psiquiátricos na forma de alterações comportamentais, agressividade e, menos comumente, alucinações, delírios ou depressão grave. Os efeitos da etossuximida na função cognitiva foram avaliados em apenas alguns estudos. Eles parecem ser menos significativos do que os dos barbitúricos.

Os efeitos colaterais idiossincráticos associados à etossuximida incluem erupções cutâneas, eritema multiforme e síndrome de Stevens-Johnson. Raramente, a etossuximida, como outros medicamentos antiepilépticos, causa uma síndrome semelhante à do lúpus. Entre os efeitos colaterais mais graves, porém raros, da etossuximida, a depressão hematopoiética, incluindo anemia aplástica e trombocitopenia, deve ser evitada. Devido a essa possibilidade, recomenda-se a realização periódica de hemogramas clínicos durante o tratamento com o medicamento. A diminuição da contagem de granulócitos é mais provavelmente uma reação transitória dose-dependente do que as manifestações iniciais de anemia aplástica; no entanto, é necessário monitoramento regular para esse efeito colateral.

Os efeitos colaterais com o uso prolongado de etossuximida são observados com menos frequência do que com outros antiepilépticos. Há descrições isoladas de casos de tireoidite, dano imunológico renal, diminuição dos níveis séricos de corticosteroides e distúrbios extrapiramidais. Há casos em que a etossuximida contribuiu para o aumento da frequência das crises. Esse efeito pode ocorrer em pacientes com ausências atípicas e levar ao desenvolvimento de crises tônico-clônicas generalizadas previamente ausentes, mas a piora do quadro é mais frequentemente observada em pacientes com crises mioclônicas e parciais.

A etossuximida pode causar um efeito teratogênico, facilitado pela falta de ligação às proteínas séricas e pela hidrofilicidade, facilitando a penetração do fármaco através da placenta e no leite materno. Embora não haja evidências claras da capacidade da etossuximida (isolada a outros antiepilépticos) de induzir teratogênese, este fármaco deve ser usado durante a gravidez somente se seu efeito terapêutico superar claramente o risco de possíveis complicações.

A etossuximida deve ser retirada gradualmente para evitar o agravamento das ausências ou o desenvolvimento do estado de ausência.

Nos Estados Unidos, a etossuximida está disponível em cápsulas de 250 mg e em xarope contendo 250 mg por 5 ml. A dose inicial para crianças de 3 a 6 anos é de 250 mg por dia e para maiores de 6 anos, 500 mg. A dose diária é aumentada em 250 mg a cada 3 a 7 dias até que um efeito terapêutico ou tóxico seja alcançado, até um máximo de 1,5 g/dia. Embora o tratamento geralmente comece com 2 a 3 doses do medicamento, se o paciente tolerar bem, ele pode ser transferido para uma dose única. A dose ideal geralmente é de 20 mg/kg/dia.

Outras succinimidas

Além da etossuximida, duas outras succinimidas são utilizadas na prática clínica: a metsuximida e a fensuximida. A etossuximida é um pouco mais ativa do que outras succinimidas no modelo de convulsões com pentilenotetrazol em animais experimentais e, consequentemente, é mais eficaz em crises de abstinência em humanos. Em contraste, a metsuximida é a mais eficaz das succinimidas em convulsões provocadas por choque elétrico máximo. Isso a torna recomendada como medicamento de segunda linha no tratamento de convulsões parciais.

A metsuximida é bem absorvida após administração oral, com picos de concentração sanguínea ocorrendo de 1 a 4 horas após a administração. O fármaco é rapidamente metabolizado no fígado e excretado na urina. O metabólito ativo, N-desmetilmetsuximida, tem meia-vida de 40 a 80 horas. Vários outros metabólitos também podem ter efeito clínico. O mecanismo de ação da metsuximida é provavelmente semelhante ao da etosuximida.

A metsuximida é indicada para crises de ausência e é usada como medicamento de segunda ou terceira linha para essa condição. A metsuximida também é usada no tratamento de crises parciais complexas resistentes ao tratamento. O tratamento geralmente é iniciado com 300 mg/dia, aumentando-se em 150-300 mg/dia a cada 1-2 semanas até que um efeito terapêutico ou tóxico seja alcançado, até um máximo de 1200 mg/dia. As concentrações séricas de metsuximida são geralmente tão baixas que se tornam imensuráveis; as concentrações terapêuticas de N-desmetilmetsuximida variam de 10 a 50 μg/mL. A metsuximida aumenta as concentrações séricas de fenitoína e fenobarbital e aumenta a conversão de carbamazepina em 10,11-epóxido.

Os efeitos colaterais da metsuximida são relativamente comuns e incluem sonolência, tontura, ataxia, distúrbios gastrointestinais, diminuição da contagem de células sanguíneas e erupções cutâneas (incluindo a síndrome de Stevens-Johnson). Outros efeitos colaterais semelhantes aos causados pela etosuximida também são possíveis.

A fensuximida é indicada para ausências, mas às vezes pode ser usada como medicamento de segunda ou terceira linha para outros tipos de convulsões. O medicamento está disponível em cápsulas de 500 mg. A dose inicial geralmente é de 500 mg/dia, sendo aumentada a cada 3 a 7 dias até que o efeito seja alcançado, até 1 g, 3 vezes ao dia em adultos. Os efeitos colaterais são os mesmos da etossuximida e da metsuximida.

Felbamato

O felbamato - dicarbamato de 2-fenil-1,3-propanodiol - foi o primeiro medicamento antiepiléptico a ser amplamente introduzido no mercado, depois do ácido valproico. Atualmente, antes de prescrever o medicamento, é necessário alertar o paciente sobre possíveis efeitos colaterais e obter seu consentimento informado. Nos últimos anos, a popularidade do medicamento aumentou consideravelmente.

O felbamato foi desenvolvido como um análogo do meprobamato, um tranquilizante amplamente utilizado antes do advento dos benzodiazepínicos. O felbamato é ativo contra convulsões induzidas por choque elétrico máximo em camundongos e ratos, bem como contra convulsões induzidas por pentilenotetrazol, embora seja menos eficaz neste último caso. O felbamato também bloqueia convulsões induzidas por outros convulsivantes, inibe a ativação da amígdala e reduz convulsões motoras focais em camundongos induzidas pela ação do hidróxido de alumínio no córtex cerebral. O felbamato demonstrou ser seguro em estudos de toxicologia animal, levando a uma falsa confiança na boa tolerabilidade do fármaco.

O felbamato interage com os canais de sódio dos neurônios e receptores de aminoácidos excitatórios. O efeito do felbamato nos canais de sódio é semelhante à ação da carbamazepina e da fenitoína. O felbamato inibe descargas neuronais prolongadas, provavelmente por prolongar o período em que o canal permanece inativo. O felbamato também bloqueia o sítio de ligação da glicina, que regula a atividade dos receptores de glutamato do tipo NMDA no cérebro. Além disso, o felbamato bloqueia diretamente os receptores de glutamato quisqualato. Devido a esses efeitos, o felbamato pode ter efeitos neuroprotetores e antiepilépticos.

O felbamato é bem absorvido após administração oral, apesar da limitada solubilidade em água. Devido à sua lipofilicidade, atravessa facilmente a barreira hematoencefálica, e seus níveis no líquido cefalorraquidiano correspondem aproximadamente às concentrações séricas. Aproximadamente 25% da dose administrada liga-se às proteínas séricas; a meia-vida de eliminação varia de 1 a 22 horas. Embora o fármaco não pareça induzir as enzimas responsáveis pelo seu próprio metabolismo, a meia-vida de eliminação do felbamato pode diminuir de 20 para 14 horas quando outros agentes induzem enzimas microssomais. O volume aproximado de distribuição do felbamato é de 0,8 L/kg. Embora não tenha sido estabelecida uma correlação clara entre a concentração do fármaco e o efeito terapêutico, ensaios clínicos indicam que as concentrações terapêuticas podem situar-se na faixa de 40 a 100 μg/mL.

O felbamato sofre metabolismo de primeira ordem pelo sistema enzimático microssomal hepático. Ele induz enzimas microssomais hepáticas e pode aumentar o metabolismo de outros fármacos que são substratos para essas enzimas. Os metabólitos do felbamato incluem o monocarbamato e o felbamato conjugado, bem como vários outros compostos formados em quantidades menores. Aproximadamente 50% da dose absorvida é excretada inalterada na urina.

A interação do felbamato com outros fármacos pode ser de importância clínica. Em geral, aumenta a concentração sérica de outros fármacos antiepilépticos, especialmente fenitoína, ácido valpróico e barbitúricos, em 20-50%. Quando combinado com carbamazepina, a concentração da própria carbamazepina diminui, mas o nível de 10,11-epóxido geralmente aumenta. Algumas dessas interações ocorrem ao nível da enzima epóxido hidrolase, que está envolvida no metabolismo da carbamazepina, 10,11-epóxido e fenitoína. Por outro lado, a fenitoína e a carbamazepina aumentam o metabolismo do felbamato, o que leva a uma diminuição do seu nível sérico em 15-30%. O felbamato também afeta a concentração sérica de alguns outros fármacos, especialmente se competirem pelas mesmas enzimas microssomais. É particularmente notável o fato de que o felbamato retarda o metabolismo da cumarina e pode potencializar o seu efeito.

A eficácia do felbamato foi avaliada principalmente em crises parciais com ou sem generalização secundária. Foi o primeiro medicamento antiepiléptico usado para um teste pré-operatório - foi administrado a um paciente no final do monitoramento pré-operatório. O medicamento teve um efeito positivo em 40-45% dos pacientes com crises parciais. A eficácia do felbamato em crises parciais em comparação com o ácido valpróico foi demonstrada em um estudo realizado em pacientes ambulatoriais. Outro estudo mostrou sua eficácia na síndrome de Lennox-Gastaut em pacientes com crises polimórficas (tônicas, atônicas e outras) resistentes a medicamentos antiepilépticos usados anteriormente. Pequenos ensaios clínicos também mostraram que o felbamato também pode ser útil em ausências e epilepsia mioclônica juvenil, o que permite que seja considerado um medicamento antiepiléptico de amplo espectro.

O felbamato está disponível em comprimidos de 400 e 600 mg. Devido ao risco de efeitos tóxicos graves, o medicamento deve ser prescrito somente após outras opções terapêuticas se mostrarem ineficazes. Dependendo da urgência da situação, o tratamento começa com uma dose de 300 ou 600 mg, 2 vezes ao dia. Posteriormente, a dose é aumentada em 300-600 mg a cada 1-2 semanas, na maioria das vezes até 1200 mg, 3 vezes ao dia. Alguns pacientes necessitam de doses menores para atingir o efeito, enquanto outros precisam aumentar a dose para 4800 mg/dia ou o limiar de tolerância individual. Em crianças, a dose inicial é de 15 mg/kg/dia, posteriormente aumentada semanalmente em 30-45 mg/kg/dia, até um máximo de 3000 mg/dia. Tomar o medicamento com alimentos pode reduzir a probabilidade de efeitos colaterais do trato gastrointestinal. Pacientes em uso de felbamato devem realizar exames de sangue e de função hepática regularmente.

Em estudos toxicológicos em ratos, não foi possível determinar a dose letal de felbamato, visto que mesmo uma dose elevada do medicamento não causou complicações perigosas. No entanto, após a sua introdução na prática, verificou-se que o medicamento pode causar efeitos secundários muito graves nos pacientes. Os efeitos secundários dose-dependentes incluem disfunção gastrointestinal, perda de peso, dor de cabeça, insónia e alterações comportamentais em crianças. O felbamato tem menos efeitos adversos na função cognitiva e no nível geral de atividade do que outros medicamentos antiepilépticos. De facto, pode até melhorar a aprendizagem e a memória. Embora a perda de peso possa ser um efeito desejável para alguns pacientes, para outros esse efeito é desfavorável. Se ocorrer insónia, a última dose do medicamento tem frequentemente de ser adiada para o período diurno. Devido à possibilidade de náuseas, o medicamento deve ser tomado com alimentos ou sucralfato. Para dores de cabeça, são utilizados analgésicos convencionais. A probabilidade de efeitos secundários ao tomar felbamato é significativamente maior quando combinado com outros medicamentos, o que é determinado pela possibilidade de interações medicamentosas.

Aproximadamente 1.500 pacientes foram incluídos em ensaios clínicos com felbamato antes de sua comercialização, incluindo 366 pacientes que receberam o medicamento em dois estudos de monoterapia. Em média, os pacientes foram tratados com o medicamento nesses estudos por aproximadamente 1 ano. Doze por cento dos pacientes abandonaram os ensaios clínicos devido a eventos adversos. Além disso, não foram observadas anormalidades significativas nas contagens sanguíneas ou nos testes de função hepática, exceto por alguns casos de leucopenia transitória, trombocitopenia ou anemia. Nenhum caso de anemia aplástica foi observado nos ensaios clínicos. No entanto, até o momento, foram relatados 31 casos de anemia aplástica associada ao felbamato. Todos ocorreram em 1994. Nenhum caso adicional foi relatado pelo fabricante entre 1995 e 1997. Em média, a anemia aplástica foi diagnosticada 6 meses após o início do felbamato (intervalo de 2,5 a 12 meses). A maioria dos pacientes que desenvolveram essa complicação apresentava distúrbios imunológicos preexistentes; outros apresentavam doenças graves ou episódios prévios de complicações hematológicas com outros medicamentos antiepilépticos. No entanto, não foi encontrado nenhum fator prognóstico específico que predetermine o desenvolvimento de anemia aplástica. Dos 31 pacientes com anemia aplástica, 8 morreram em decorrência dessa complicação.

Em 14 pacientes, desenvolveu-se hepatotoxicidade grave após 0,5 a 10 meses de tratamento com felbamato. Embora a maioria desses pacientes estivesse tomando vários medicamentos simultaneamente, vários estavam tomando felbamato isoladamente.

O risco de anemia aplástica e danos hepáticos limitou significativamente o uso do felbamato e quase levou à sua retirada do mercado. No entanto, muitos pacientes e seus grupos de apoio acreditavam que este era o único tratamento eficaz e bem tolerado em alguns casos e insistiram que o felbamato permanecesse disponível. No entanto, dados os riscos, os pacientes são solicitados a assinar um termo de consentimento livre e esclarecido antes da prescrição do felbamato. O fabricante recomenda hemogramas completos e testes de função hepática regulares a cada 1 a 2 semanas durante o uso de felbamato, embora isso seja inconveniente para a maioria dos pacientes. Acredita-se que o risco de complicações diminua após 1 ano de tratamento e, portanto, a necessidade de monitoramento laboratorial é reduzida posteriormente. Além disso, não há evidências de que o monitoramento laboratorial reduza a incidência de anemia aplástica ou hepatotoxicidade. No entanto, o médico e o paciente devem desenvolver um cronograma de monitoramento laboratorial que seja aceitável para ambos. Os pacientes e seus familiares também devem ser alertados sobre a necessidade de relatar imediatamente quaisquer manifestações infecciosas incomuns, sangramento, hematomas, palidez ou icterícia.

O felbamato está disponível na forma de comprimidos de 400 e 600 mg e uma suspensão para administração oral contendo 600 mg em 5 ml.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Gabapentina

A gabapentina - acetato de 1-aminometilciclohexano - foi introduzida na prática clínica nos Estados Unidos em 1993. O fármaco é um análogo do GABA, e sua estrutura em anel ciclohexano foi projetada para facilitar a penetração no cérebro. A gabapentina é usada como adjuvante em convulsões parciais e secundariamente generalizadas, bem como em diversas condições não epilépticas, incluindo síndromes dolorosas, transtorno bipolar e síndrome das pernas inquietas.

Embora a gabapentina tenha sido desenvolvida como um análogo do GABA, ela tem baixa afinidade pelos receptores GABA e pelas enzimas responsáveis pela síntese e degradação desse neurotransmissor. Ela também tem efeitos mínimos nos potenciais pós-sinápticos inibitórios mediados por GABA. Acredita-se que a gabapentina atue aumentando as concentrações intracelulares de GABA por meio de seus efeitos no sistema de transporte de aminoácidos. Esse sistema, que transporta grandes aminoácidos neutros, como L-fenilalanina e leucina, é encontrado nas membranas de neurônios e células gliais. O mecanismo pelo qual a gabapentina interage com o transportador no intestino delgado e no cérebro ainda está sendo estudado. Os sítios de ligação da gabapentina radioativa no cérebro são distintos daqueles dos neurotransmissores e neuromoduladores conhecidos. A gabapentina liga-se fortemente às camadas superficiais do neocórtex, às regiões dendríticas do hipocampo e à camada molecular do cerebelo. Em modelos experimentais, observou-se que o efeito anticonvulsivante máximo se desenvolve várias horas após a administração intravenosa. Esse tempo pode ser necessário para que a gabapentina seja convertida em outra substância ou para atingir uma concentração efetiva do fármaco em um setor criticamente importante da célula. Embora a gabapentina tenha algum efeito sobre os canais de sódio neuronais, a liberação de monoaminas e os canais iônicos de cálcio no cérebro, é improvável que seu efeito terapêutico esteja relacionado a esses mecanismos. Supõe-se que a gabapentina seja capaz de interagir com aminoácidos do ciclo de Krebs, afetando a quantidade de glutamato liberado pelos neurônios. Acredita-se também que a gabapentina possa ter um efeito neuroprotetor em algumas situações.

Em modelos experimentais, a gabapentina é tão potente quanto a fenitoína no bloqueio de convulsões induzidas por choque elétrico máximo. No entanto, tem efeito apenas moderado sobre as convulsões com pentilenotetrazol e é ineficaz em modelos de ausência em ratos e convulsões mioclônicas em babuínos fotossensíveis. A gabapentina aumenta o limiar epiléptico e reduz a mortalidade quando administrada a roedores com N-metil, D-aspartato. Além disso, atenua as convulsões epilépticas induzidas pela ativação de estruturas límbicas por ignição em roedores. Esses dados indicam que a gabapentina deve ser mais eficaz em convulsões parciais e secundariamente generalizadas.

Embora a absorção da gabapentina aumente com o aumento da dose, a proporção do fármaco absorvido diminui. Acredita-se que essa relação não linear seja devida à saturação do transportador de aminoácidos L-aromáticos no trato gastrointestinal, que medeia a absorção do fármaco. Assim, o aumento da dose acima de 4.800 mg/dia resulta em apenas um pequeno aumento nas concentrações séricas do fármaco. A gabapentina praticamente não se liga às proteínas séricas e é excretada inalterada na urina e nas fezes. Como a gabapentina não é metabolizada, ela não inibe nem induz enzimas microssomais hepáticas. Essas propriedades resultam em um baixo potencial para interações medicamentosas, conforme demonstrado por estudos farmacocinéticos e experiência clínica. Outros fármacos antiepilépticos não afetam significativamente os níveis sanguíneos de gabapentina e vice-versa. Embora a administração concomitante de antiácidos reduza a absorção da gabapentina em aproximadamente 20% e a cimetidina aumente os níveis séricos de gabapentina em 10%, essas interações geralmente não são clinicamente significativas. A gabapentina não altera o metabolismo dos estrogênios e, portanto, não enfraquece seu efeito contraceptivo.

A meia-vida da gabapentina varia de 5 a 8 horas, portanto, o medicamento deve ser tomado de 3 a 4 vezes ao dia. O nível de gabapentina no sangue não se correlaciona claramente com a eficácia clínica, embora se acredite que a concentração terapêutica esteja na faixa de 2 a 4 mcg/ml. Em alguns casos, a concentração do medicamento no sangue deve ser aumentada para 10 mcg/ml ou para o limite de tolerância individual.

Pelo menos cinco estudos controlados foram conduzidos para avaliar a eficácia da gabapentina em doses que variam de 600 a 1800 mg e vários estudos de segurança de longo prazo. Aproximadamente 20-30% dos pacientes com convulsões resistentes a medicamentos previamente prescritos respondem bem à adição de gabapentina, ou seja, a uma redução na frequência de convulsões de 50% ou mais em comparação com o valor basal. A experiência clínica mostra que a porcentagem de pacientes com boa resposta ao medicamento aumenta com o uso do medicamento em doses de 2400-4800 mg/dia, mantendo uma relação terapêutica favorável, mas esses dados precisam ser confirmados por ensaios controlados. Pequenos ensaios clínicos não conseguiram demonstrar a eficácia da gabapentina em crises de ausência, mioclônicas e atônicas. Embora o medicamento não seja oficialmente aprovado para uso como monoterapia nos Estados Unidos, dois estudos sobre a eficácia da monoterapia com gabapentina foram concluídos. Em um estudo, pacientes hospitalizados foram rapidamente titulados para 3600 mg/dia usando monitoramento pré-operatório. A monoterapia com gabapentina foi mais eficaz do que o placebo em crises parciais e secundariamente generalizadas. No entanto, o estudo em pacientes ambulatoriais não demonstrou eficácia. Acredita-se que isso se deva a erros no protocolo do estudo, visto que uma proporção significativa de pacientes apresentou aumento nas crises quando a carbamazepina foi descontinuada, o que afetou a eficácia da gabapentina.

A gabapentina está disponível em comprimidos de 100, 300 e 400 mg. Uma forma líquida para uso oral ou parenteral ainda não foi desenvolvida. O fabricante recomenda tomar 300 mg uma vez ao dia no primeiro dia de tratamento e a mesma dose duas vezes ao dia no segundo dia; a partir do terceiro dia, o medicamento é administrado três vezes ao dia. No entanto, uma titulação mais rápida da dose, por exemplo, iniciando o tratamento com uma dose de 300 mg três vezes ao dia, geralmente é bem tolerada. Se bem tolerada, a dose diária pode ser aumentada em 300 mg a cada 3 a 7 dias até que o efeito seja alcançado – geralmente até 1800 mg/dia. No entanto, a experiência clínica mostra que doses mais altas são eficazes em alguns pacientes – 3600 mg/dia ou mais. Embora o monitoramento da concentração sérica do medicamento não ajude na seleção de uma dose eficaz, ela às vezes é determinada para avaliar a adesão do paciente ou para outras indicações. A faixa de concentrações terapêuticas varia de 2 a 10 mcg/ml. A adição de gabapentina geralmente não requer ajustes de dose de outros medicamentos antiepilépticos, embora estes devam ser individualizados. Interações farmacodinâmicas (por exemplo, aumento da tontura quando a gabapentina é adicionada à carbamazepina ou aumento da sonolência quando a gabapentina é combinada com a maioria dos outros medicamentos antiepilépticos) às vezes ocorrem quando a gabapentina é adicionada a outros medicamentos, mesmo que os níveis sanguíneos dos medicamentos não se alterem. O monitoramento frequente de hemogramas completos geralmente não é necessário com gabapentina; no entanto, alguns médicos consideram útil realizar hemogramas completos e testes de enzimas hepáticas periodicamente.

Estudos de toxicologia animal demonstraram que a gabapentina é bem tolerada em ratos quando administrada agudamente em doses de até 8 g/kg e em macacos em doses de até 1,25 g/kg. Camundongos Wistar machos que receberam gabapentina desenvolvem tumores de células acinares pancreáticas que são considerados hiperplasia ou benignos. No entanto, esses tumores não contribuem para a mortalidade e parecem ser uma complicação específica da espécie. Não há evidências de que a gabapentina aumente o risco de câncer de pâncreas em humanos.

Os efeitos colaterais relacionados à dose incluem sonolência, ataxia, tontura e fadiga. Distúrbios gastrointestinais foram relatados em alguns casos. Em ensaios clínicos duplo-cegos controlados por placebo, a taxa de abandono do estudo por pacientes tratados com gabapentina não foi significativamente maior (<5%) do que a dos pacientes tratados com placebo, indicando excelente tolerabilidade ao medicamento.

Até o momento, a gabapentina foi utilizada por aproximadamente 450.000 pacientes-ano. Embora tenha havido relatos isolados de efeitos colaterais idiossincráticos, incluindo erupções cutâneas e diminuição da contagem de células sanguíneas, reações alérgicas graves são extremamente raras. A segurança deste medicamento na gravidez é desconhecida. No geral, a gabapentina é significativamente superior a outros medicamentos antiepilépticos em termos de tolerabilidade e segurança.

Lamotrigina

A lamotrigina - 3,5-diamino-6-2,3-diclorofenil-1,2,4-triazina - é outro medicamento antiepiléptico recentemente introduzido. Foi inicialmente desenvolvida como um inibidor da síntese de ácido fólico, pois acreditava-se que esse efeito estivesse associado à ação antiepiléptica da fenitoína e do fenobarbital. No entanto, agora ficou claro que o efeito sobre o metabolismo do ácido fólico não é o principal mecanismo de ação da lamotrigina.

A lamotrigina bloqueia convulsões induzidas por eletrochoque máximo, ativação por kindling e convulsões fotossensíveis em animais de laboratório. Também tem efeito, embora relativamente fraco, nas convulsões induzidas por pentilenotetrazol.

A lamotrigina bloqueia a descarga neuronal sustentada de alta frequência de maneira semelhante à fenitoína e à carbamazepina. Acredita-se que esse efeito seja devido a um efeito nos canais de sódio dependentes de voltagem nos neurônios e ao prolongamento do período refratário da célula. A lamotrigina também inibe a liberação de glutamato, sugerindo um possível efeito neuroprotetor da lamotrigina. Ela não parece afetar os canais de cloreto ou os sistemas GABAérgico, dopaminérgico, noradrenérgico, muscarínico ou adenosina no cérebro.

A lamotrigina é bem absorvida após administração oral (com ou sem alimentos). Sua biodisponibilidade é próxima a 100%. As concentrações séricas atingem o pico 2 a 3 horas após a administração. A lamotrigina liga-se em 55% às proteínas séricas. Seu volume de distribuição é de 0,9 a 1,3 l/kg. A lamotrigina é metabolizada no fígado, principalmente por conjugação com ácido glicurônico. Seu principal metabólito, o conjugado de ácido 2-N-glicurônico, é excretado na urina. A eliminação da lamotrigina é linear em relação à dose, correspondendo à cinética de primeira ordem.

Embora a lamotrigina tenha apenas um efeito mínimo sobre os níveis séricos de outros medicamentos antiepilépticos, agentes que aumentam ou inibem a atividade das enzimas hepáticas podem afetar significativamente o metabolismo do medicamento. Assim, quando administrada isoladamente, a meia-vida da lamotrigina é de 24 horas, mas quando tomada simultaneamente com medicamentos que induzem enzimas hepáticas (p. ex., fenitoína, carbamazepina e fenobarbital), a meia-vida é reduzida para 12 horas. Em contraste, o ácido valproico, um inibidor do sistema enzimático microssomal hepático, prolonga a meia-vida da lamotrigina para 60 horas. Assim, a frequência da administração de lamotrigina durante o dia depende dos medicamentos com os quais é combinada. Embora a lamotrigina induza seu próprio metabolismo, ainda não está claro se isso tem significado clínico.

Nos Estados Unidos, a lamotrigina foi introduzida na prática clínica em 1994, mas já era usada em outros países há algum tempo. Ensaios clínicos nos Estados Unidos confirmaram a eficácia da lamotrigina como adjuvante em crises parciais e secundariamente generalizadas. Três grandes estudos relataram uma redução de mais de 50% na frequência de crises em comparação com o valor basal em 20-30% dos pacientes. Em média, a frequência de crises foi reduzida em 25-35% com 300-500 mg/dia. Vários ensaios clínicos recentes demonstraram que a lamotrigina também pode ser usada como monoterapia. Pequenos ensaios clínicos e a experiência clínica sugerem que ela pode ser eficaz não apenas em crises parciais e secundariamente generalizadas, mas também em crises de ausência, mioclônicas, atônicas e polimórficas. Um ensaio clínico também demonstrou que a lamotrigina é eficaz na síndrome de Lennox-Gastaut. Embora o medicamento seja usado principalmente para convulsões parciais e generalizadas secundárias, alguns médicos o consideram uma alternativa útil para convulsões generalizadas primárias resistentes ao tratamento. Há relatos isolados do uso do medicamento em distúrbios não epilépticos, incluindo síndromes de dor crônica, transtorno bipolar, distúrbios do movimento e doenças neurodegenerativas. No entanto, a eficácia e a segurança da lamotrigina nessas condições não foram formalmente comprovadas.

A lamotrigina está disponível em comprimidos de 25, 100, 150 e 200 mg. Em monoterapia, a dose eficaz é geralmente de 300 a 500 mg/dia. Quando combinada com ácido valpróico, que pode dobrar a concentração sérica do medicamento, o limite inferior da faixa especificada deve ser seguido na escolha da dose. No entanto, o limite superior da faixa de dose ainda não foi claramente definido. Em alguns casos, é prescrita na dose de 1 g/dia ou até mais. Embora o nível sérico do medicamento tenha pouca correlação com o efeito terapêutico ou tóxico, a experiência mostra que ele deve ser mantido na faixa de 2 a 10 mcg/ml (de acordo com outros dados - de 2 a 20 mcg/ml).

O tratamento com lamotrigina deve ser iniciado gradualmente para evitar erupções cutâneas. O fabricante recomenda que pacientes com mais de 16 anos iniciem o tratamento com uma dose de 50 mg por dia, aumentando a dose para 100 mg/dia após 2 semanas. Essa dose também é mantida por 2 semanas, após as quais é aumentada em 100 mg a cada 1-2 semanas até o nível necessário. Erupções cutâneas podem ocorrer se a titulação for muito rápida. Com uma titulação mais lenta, o tratamento é iniciado com uma dose de 25 mg, que é tomada por 1 semana, e então a dose é aumentada em 25 mg a cada semana até que 100-200 mg/dia seja atingido. Em seguida, mude para comprimidos de 100 mg e aumente a dose em 100 mg/dia a cada 2 semanas até que o efeito clínico desejado seja alcançado. Se o paciente estiver tomando ácido valproico simultaneamente, o tratamento com lamotrigina é iniciado com uma dose de 25 mg em dias alternados; após 2 semanas, a dose passa para 25 mg diários e, após mais 2 semanas, a dose é aumentada em 25-50 mg a cada 1-2 semanas, até que o efeito clínico seja alcançado. Durante o período de titulação da dose de lamotrigina, a ingestão de outros medicamentos antiepilépticos geralmente é mantida na mesma dose e, somente após a dose de lamotrigina atingir o limite inferior da faixa de dose efetiva (200-300 mg/dia), a dose é ajustada ou o outro medicamento é descontinuado. Em monoterapia e em combinação com ácido valproico, a lamotrigina pode ser prescrita uma vez ao dia. Em combinação com fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, felbamato e outros medicamentos que induzem as enzimas microssomais hepáticas, a lamotrigina é prescrita duas vezes ao dia.

A principal reação adversa com lamotrigina é erupção cutânea, que pode assumir a forma de uma erupção morbiliforme ou maculopapular simples ou lesões mais disseminadas e graves, como eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica. Em ensaios clínicos controlados, a incidência de complicações cutâneas em adultos foi de 10% (5% no grupo placebo). Deve-se notar que esta taxa é consistente com a observada em alguns ensaios clínicos de carbamazepina e fenitoína. Um alerta recente foi emitido sobre a possibilidade de complicações cutâneas graves em crianças, que podem ser mais sensíveis aos efeitos da lamotrigina. Isso pode incluir síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica. Em vários ensaios clínicos pequenos, a incidência de complicações cutâneas graves foi tão alta quanto 1 em 40 crianças e 1 em 200 no grupo como um todo. Portanto, antes de prescrever o medicamento a crianças menores de 16 anos, os pacientes e seus familiares devem ser alertados sobre a possibilidade de erupções cutâneas, após obter seu consentimento informado para o uso do medicamento. O risco de erupções cutâneas aumenta ao tomar lamotrigina em combinação com ácido valproico. Em adultos, a probabilidade de desenvolver erupções cutâneas depende da taxa de aumento da dose; às vezes, elas desaparecem com a redução da dose e subsequente titulação mais lenta da dose.

Os principais efeitos tóxicos dose-dependentes da lamotrigina estão relacionados à disfunção do SNC e incluem ataxia, distúrbio de acomodação, tontura, confusão e fadiga. Náuseas e vômitos também são ocasionalmente relatados. Em estudos que avaliaram a eficácia da adição de lamotrigina a medicamentos antiepilépticos previamente tomados, o medicamento teve que ser descontinuado em 10% dos indivíduos (com placebo, esse número foi de 8%). Em estudos de monoterapia na Europa, o medicamento foi bem tolerado, com o único efeito adverso significativo relativamente comum sendo erupção cutânea. Complicações hematológicas e hepatotóxicas com lamotrigina são raras. Outros efeitos adversos, que geralmente são raros, incluem delírio, delírios, coreoatetose, alterações na libido e na função sexual e um aumento paradoxal na frequência de convulsões. Em estudos de toxicologia, a lamotrigina causou arritmias cardíacas em cães, presumivelmente devido ao conjugado N-2-metil, que não é formado em humanos. Embora existam relatos isolados de arritmias cardíacas em humanos, a incidência dessa complicação é baixa.

A lamotrigina está disponível em comprimidos de 25, 100, 150 e 200 mg e comprimidos mastigáveis de 5 e 25 mg. O medicamento não está disponível em solução. Embora a lamotrigina não seja oficialmente aprovada para uso em indivíduos menores de 16 anos nos Estados Unidos (exceto em casos de síndrome de Lennox-Gastaut), ela é usada nessa faixa etária em outros países. Em crianças que tomam indutores de enzimas hepáticas sem ácido valpróico, o tratamento com lamotrigina deve ser iniciado na dose de 2 mg/kg/dia. Após duas semanas, a dose é aumentada para 5 mg/kg/dia e, após mais duas semanas, a dose é aumentada em 2 a 3 mg/kg/dia a cada 1 a 2 semanas até que o efeito clínico seja alcançado. A dose de manutenção geralmente varia de 5 a 15 mg/kg/dia. Em monoterapia, recomenda-se tomar 0,5 mg/kg/dia nas primeiras duas semanas, seguido de 1 mg/kg/dia por mais duas semanas, após o que a dose é gradualmente aumentada para 2-10 mg/kg/dia. Quando combinado com ácido valpróico, o tratamento com lamotrigina em crianças deve ser iniciado com uma dose de 0,2 mg/kg/dia (duas semanas), depois a dose é aumentada para 0,5 mg/kg/dia, que também é prescrita por duas semanas, após o que a dose é aumentada em 0,5-1 mg/kg/dia a cada 1-2 semanas até que o efeito clínico seja alcançado. A dose de manutenção é geralmente de 1 a 15 mg/kg/dia. A dose diária é geralmente dividida em duas doses.

Topiramato

O topiramato - 2,3:4,5-bis-0-(1-metiletilbenzeno)-beta-0-frutopirazona sulfamato - possui uma estrutura química significativamente diferente de outros medicamentos antiepilépticos. Foi desenvolvido pelo Instituto de Pesquisa Farmacêutica RW Johnson em colaboração com o Departamento de Epilepsia dos Institutos Nacionais de Saúde (EUA). O topiramato é usado para convulsões parciais e secundariamente generalizadas, mas tem potencial para uso em uma gama mais ampla de convulsões. Em alguns casos, seu uso pode ser limitado devido à possibilidade de efeitos adversos na função cognitiva.

O topiramato é ativo contra convulsões induzidas por choque elétrico máximo em ratos e, em menor grau, contra convulsões induzidas por pentilenotetrazol, bicuculina ou picrotoxina. Embora o topiramato iniba a anidrase carbônica, esse efeito não parece ser o mecanismo primário de sua ação antiepiléptica. Mais importantes são sua capacidade de aumentar o influxo de cloreto mediado pelo receptor GABA e de bloquear o subtipo AMPA de receptores de glutamato no cérebro.

O topiramato é bem absorvido após administração oral (com ou sem alimentos). As concentrações séricas máximas são atingidas 2 a 4 horas após a administração. Aproximadamente 15% do fármaco liga-se às proteínas séricas. Apenas uma pequena quantidade de topiramato é metabolizada no fígado, enquanto aproximadamente 80% do fármaco é excretado inalterado na urina. Como a meia-vida é de 18 a 24 horas, o fármaco deve ser tomado duas vezes ao dia. A faixa de concentrações sanguíneas terapêuticas do fármaco ainda não foi estabelecida. A fenitoína e a carbamazepina aumentam a depuração do fármaco e, portanto, diminuem sua concentração sérica. Por sua vez, o topiramato aumenta a concentração de fenitoína e carbamazepina em aproximadamente 20%, mas reduz os níveis de estrogênio no sangue.

O topiramato tem sido estudado principalmente como tratamento para convulsões parciais e secundariamente generalizadas. Três estudos multicêntricos, duplo-cegos e controlados foram conduzidos com topiramato adicionado a medicamentos antiepilépticos existentes e com dosagem flexível de 20 a 1.000 mg/dia. Outros estudos testaram o topiramato em doses de até 1.600 mg/dia. Os resultados mostram que a eficácia do medicamento não aumenta significativamente com doses acima de 400 mg/dia, em contraste com gabapentina e lamotrigina, que foram testadas em doses significativamente menores do que as consideradas ideais na prática clínica. Em doses acima de 400 mg/dia, o topiramato pode causar efeitos colaterais graves, como confusão ou atraso na fala, mas não aumenta ainda mais a eficácia. Há, é claro, exceções a essa regra.

Pequenos ensaios clínicos e observações clínicas isoladas demonstram que o topiramato possui um amplo espectro de atividade antiepiléptica e pode ser eficaz em crises de ausência, atônicas, mioclônicas e tônicas. No entanto, a eficácia do medicamento nesses tipos de epilepsia precisa ser comprovada em ensaios clínicos controlados. Nos últimos anos, o topiramato demonstrou ser eficaz em crianças com espasmos infantis e síndrome de Lennox-Gastaut, resistentes a outros medicamentos antiepilépticos.

O fabricante recomenda iniciar o tratamento com topiramato com uma dose de 50 mg duas vezes ao dia. No entanto, muitos médicos acreditam que aumentar a dose muito rapidamente pode levar ao comprometimento cognitivo. Portanto, o tratamento é frequentemente iniciado com uma dose de 25 mg/dia, após a qual a dose diária é aumentada em 25 mg a cada 1-2 semanas. Em alguns adultos, o medicamento tem efeito terapêutico na dose de 100 mg/dia, mas é mais frequentemente eficaz em doses de 200 a 400 mg/dia. A dose diária deve ser dividida em 2 doses. Nessas condições, aproximadamente 40-50% dos pacientes com convulsões resistentes ao tratamento observam uma redução de mais de 50% na frequência das convulsões em comparação com o valor basal. Presume-se que o topiramato também possa ser eficaz como monoterapia, mas os ensaios clínicos que investigam essa possibilidade ainda não foram concluídos.

Os efeitos colaterais do topiramato estão principalmente relacionados à sua ação no sistema nervoso central. Eles incluem confusão, sonolência, ataxia, tontura e dor de cabeça. O risco de efeitos colaterais é maior com o uso de múltiplos medicamentos e com a titulação rápida da dose. A incidência de comprometimento cognitivo com o topiramato chega a 30%. Estes incluem lentidão de pensamento e fala, perda de memória, dificuldade de compreensão da fala, desorientação e outros sintomas. Esses sintomas podem diminuir com o tempo ou com a redução da dose.

Houve relatos isolados de disfunção gastrointestinal, erupções cutâneas, urolitíase e complicações psiquiátricas graves associadas ao topiramato. O topiramato não pode ser considerado seguro durante a gravidez. Foi demonstrado que causa algumas malformações fetais em animais de laboratório.

O topiramato está disponível em comprimidos de 25, 100 e 200 mg. O medicamento não é produzido em solução.

Benzodiazepínicos

Os benzodiazepínicos mais comumente usados para tratar crises epilépticas incluem diazepam, clonazepam, lorazepam e clorazepato. A vantagem desses medicamentos é sua ação rápida, que não requer doses de ataque (choque). Diazepam e lorazepam para administração parenteral (intravenosa) são os medicamentos de escolha para o status epilepticus. Os benzodiazepínicos geralmente não são usados para terapia antiepiléptica de longo prazo, uma vez que sua eficácia diminui após várias semanas de uso, o que requer aumento da dose para manter o efeito. No entanto, o uso prolongado de benzodiazepínicos às vezes é necessário para crises atônicas, mioclônicas ou resistentes a outros métodos de tratamento, quando não há alternativas. A administração de reforço de benzodiazepínicos por 1 a 2 dias pode ser útil durante períodos de aumento acentuado na frequência das crises. Essa abordagem também é usada quando se sabe que uma crise pode ser seguida por uma segunda crise rapidamente ou durante a menstruação. O antiepiléptico usualmente utilizado é o diazepam, 2-5 mg a cada 4-6 horas. O clonazepam é geralmente administrado em doses de 0,5-2 mg por via oral, 3 vezes ao dia. O lorazepam pode ser administrado em doses de 0,5-1,0 mg, repetidas se necessário, até que as convulsões sejam controladas. A dose diária pode chegar a 4 mg/dia.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Tiagabina

A tiagabina recebeu recentemente status oficial nos Estados Unidos como um medicamento para o tratamento de convulsões parciais e secundariamente generalizadas e é semelhante em seu perfil de ação à fenitoína, carbamazepina e gabapentina. Parece ser ineficaz em ausências e convulsões mioclônicas. Aproximadamente 20-30% dos pacientes resistentes a outros medicamentos anticonvulsivantes respondem à tiagabina. O medicamento é bem tolerado. Há apenas relatos isolados de sonolência, comprometimento do pensamento e tontura. Há também relatos de aumento da frequência de convulsões devido ao uso de tiagabina e algumas complicações psiquiátricas graves, mas não está claro se esses fenômenos estão relacionados ao uso de tiagabina ou são explicados pela gravidade da doença subjacente. A curta meia-vida requer que o medicamento seja administrado 3-4 vezes ao dia. O tratamento é iniciado com uma dose de 4 mg/dia. Em seguida, é aumentado semanalmente em 4-8 mg até que o efeito seja alcançado, até um máximo de 56 mg/dia.

Vigabatrina

Embora a vigabatrina, um análogo estrutural do GABA, seja usada em países europeus desde 1989, somente em 1997 recebeu aprovação da FDA para uso nos Estados Unidos. A vigabatrina parece ser mais eficaz em crises parciais e secundariamente generalizadas, mas também é comumente usada em diversas outras síndromes epilépticas, como em crianças com espasmos infantis não controlados por outros medicamentos. A vigabatrina é mais frequentemente usada como medicamento complementar em pacientes com crises parciais refratárias; é eficaz em 40% a 50% desses pacientes. No geral, é mais bem tolerada do que muitos outros medicamentos antiepilépticos.

Os efeitos colaterais da vigabatrina incluem tontura, instabilidade ao caminhar, sonolência e comprometimento do pensamento e da memória, embora os efeitos colaterais sejam geralmente menos graves do que os de muitos medicamentos mais tradicionais. Uma pequena proporção de pacientes desenvolve depressão e outras complicações psiquiátricas graves, que regridem com a interrupção do medicamento. Defeitos no campo visual, possivelmente causados por danos aos nervos ópticos ou à retina, ocorrem em alguns pacientes que tomam vigabatrina e podem ser irreversíveis. O registro do medicamento nos Estados Unidos foi adiado devido a dados toxicológicos em animais que mostram que o medicamento causa edema de mielina no cérebro. Embora isso tenha sido observado com altas doses do medicamento em ratos e cães, e possivelmente em macacos, nenhuma complicação semelhante foi observada em humanos. O efeito é reversível e detectável por ressonância magnética e estudos de potencial evocado. A experiência clínica com o medicamento é estimada em mais de 200.000 pacientes-ano, mas não houve casos de dano à mielina. O tratamento começa com uma dose de 500 mg, duas vezes ao dia, e aumenta ao longo de várias semanas até que o efeito seja alcançado. Na maioria dos casos, a dose eficaz é de 2.000 a 3.000 mg/dia (em duas doses).

Outros medicamentos para o tratamento da epilepsia

Vários outros medicamentos antiepilépticos estão atualmente em ensaios clínicos, incluindo zonisamida, remacemida, UCB L059, losigamona, pregabalina, rufinamida, ganaxalona e estiripentol. É improvável que todos esses medicamentos sejam introduzidos na prática clínica generalizada, visto que qualquer novo medicamento deve demonstrar vantagens óbvias em termos de eficácia, segurança, tolerabilidade, facilidade de uso e custo em relação aos medicamentos atualmente utilizados.

Embora nenhum dos novos medicamentos disponíveis ofereça vantagens significativas em relação aos agentes mais tradicionais, os pacientes com epilepsia agora têm uma gama mais ampla de opções de terapia medicamentosa do que há 5 a 10 anos. À medida que a experiência clínica com esses medicamentos aumenta, regimes de tratamento mais seguros e eficazes para a epilepsia serão desenvolvidos.