Antiepilépticos

Hidantoínas

As hidantoínas são caracterizadas pela presença de um anel fenólico ligado a um anel de cinco membros, consistindo em grupos ceto e nitro alternados em quatro cantos. A substituição das cadeias laterais ligadas ao quinto átomo de nitrogênio que forma o átomo de nitrogênio (localizado entre os dois grupos ceto) tem um efeito significativo na atividade farmacológica do composto. Além da fenitoína, as outras três hidantoínas são usadas como antiepilépticas. A primeira destes, 5-etil-5-fenil-hidantoína, apareceu antes da fenitoína. Suas ações anticonvulsivantes e sedativas foram usadas no tratamento de distúrbios extrapiramidais. No entanto, a alta incidência de alergia a medicamentos limitou seu uso.

Fenitoína

A fenitoína foi introduzida na prática clínica em 1938 como o primeiro agente anti-epiléptico não sedativo. Seu efeito anticonvulsivo foi confirmado em animais experimentais utilizando o modelo de choque elétrico máximo. A fenitoína é atualmente a droga mais utilizada nos EUA para o tratamento de convulsões parciais e secundariamente generalizadas.

A fenitoína possui vários pontos de aplicação no sistema nervoso central. O efeito final é limitar a disseminação da atividade epiléptica do local de sua geração primária no córtex cerebral e reduzir a atividade epiléptica máxima. A capacidade da fenitoína para bloquear convulsões em animais experimentais com eletrochoque máximo possibilita prever sua efetividade em convulsões parciais e secundariamente generalizadas. Ao mesmo tempo, a fenitoína não é capaz de bloquear as convulsões causadas pelo penttileno-tetrazol, que se correlaciona com a ineficácia das ausências.

A fenitoína bloqueia o desenvolvimento da potenciação pós-tetânica - um aumento na atividade dos sistemas neuronais após a estimulação de alta freqüência. A potencialização pós-tetânica está relacionada aos processos de plasticidade dos neurônios, que são uma característica importante dessas células; mas, ao mesmo tempo, pode participar da amplificação e disseminação de descargas epilépticas. Acredita-se que a fenitoína bloqueia a potencialização pós-tetânica, evitando a entrada de íons de cálcio no neurônio ou aumentando o período refratário dos canais de sódio dos neurônios. O último efeito parece ser chave na ação da fenitoína, pois é demonstrado que enfraquece as descargas de alta freqüência de longa duração em diversos sistemas neuronais.

Embora a fenitoína não afecte a amplitude ou a configuração dos potenciais de ação individuais, ela reduz a taxa na qual os neurônios geram potenciais de ação em resposta a curtos períodos de estimulação despolarizante. Este efeito está associado ao bloqueio dos canais de sódio nos neurônios, ocorre apenas em células despolarizadas e é bloqueado pela hiperpolarização. Assim, o mecanismo de ação da fenitoína é provavelmente para estabilizar o estado inativo dos canais de sódio dos neurônios. Este efeito depende da atividade da célula e não é observado em neurônios que não pertencem à categoria de descarga rápida.

A fenitoína também suprime a transmissão sináptica, inibindo a liberação de certos neurotransmissores, provavelmente devido ao bloqueio dos canais de cálcio do tipo L nas terminações nervosas pré-sinápticas. Em concentrações terapêuticas, a fenitoína também tem efeito sobre os sistemas reguladores de cálcio em células cerebrais usando calmodulina.

A fenitoína continua a ser um tratamento popular para convulsões parciais e secundariamente generalizadas, apesar de causar uma série de efeitos colaterais que podem ser divididos em dependentes da dose, idiossincráticos e crônicos.

Os efeitos tóxicos dependentes da dose estão associados principalmente aos efeitos da fenitoína no sistema nervoso central e provavelmente devido à sua capacidade de bloquear neurônios rapidamente descarregados. Muitas células do cérebro são normalmente descarregadas com flashes rápidos de impulsos e, conseqüentemente, são sensíveis à ação da fenitoína na sua concentração terapêutica no sangue. Assim, os núcleos vestibulares, que reagem a mudanças rápidas de equilíbrio e postura, são um exemplo desse sistema. A ação da fenitoína sobre essas células pode explicar o desenvolvimento da ataxia. Uma vez que os centros oculomotores na ponte também consistem em neurônios de descarga rápida que suportam a direção excêntrica do olho contra a resistência das forças elásticas dos focos oculares, o enfraquecimento das descargas rápidas neste sistema leva à aparência do nistagmo. A sonolência, confusão e tonturas são outros efeitos colaterais relacionados à dose da fenitoína. Esses efeitos colaterais podem ser observados com a concentração terapêutica do fármaco no sangue (10-20 μg / ml) e mesmo em menor concentração (em pacientes hipersensíveis a esses efeitos colaterais ou simultaneamente com vários medicamentos). Ataxia, disartria, sonolência, confusão e nistagmo ocorrem mais frequentemente se a concentração do fármaco no sangue aumentar para 20-40 μg / ml. Concentrações muito elevadas no sangue (geralmente acima de 40 μg / ml) causam encefalopatia grave com desenvolvimento de oftalmoplegia, às vezes consciência de coma.

Complicações extrapiramidais no uso de fenitoína não ocorrem muitas vezes, embora às vezes elas sejam muito severas. Podem assumir a forma de distonia, coreoatetose, tremor ou asterixis. Efeitos semelhantes podem ser idiossincráticos e dependentes da dose, uma vez que uma diminuição da dose às vezes leva a regredir a hipercinesia.

A influência da fenitoína nas funções cognitivas atrai especial atenção. Embora seja geralmente reconhecido que tem menos efeito sobre as funções cognitivas do que os barbitúricos, não há consenso de que perturba a função cognitiva mais do que a carbamazepina. Embora os dados iniciais indicassem o benefício da carbamazepina, a análise posterior mostrou que, com concentrações comparáveis no sangue, ambos os medicamentos tiveram efeitos aproximadamente iguais no desempenho cognitivo.

Desde efeito fenitoína na condução atrioventricular e automaticidade ventricular, sob administração parentérica rápida podem prejudicar o desenvolvimento do ritmo cardíaco e hipotensão arterial, embora alguns destes efeitos são sem dúvida está relacionado com a acção de propileno glicol, que funciona como o solvente. Embora os efeitos dependentes da dose sobre o tracto gastrointestinal é raro, alguns pacientes que tomam a droga observado náuseas, vómitos, mal-estar epigástrico, a diminuição ou aumento do peso corporal.

A maioria das reações nomeadamente idiossincráticos enquanto tomar fenitoína - uma alergia, que geralmente se manifesta por erupção cutânea semelhante a sarampo erupção cutânea. Mais sérias complicações cutâneas quando tomam a droga - dermatite ekfoliativny, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica - ocorrer com uma frequência de 1 a 10-50.000 febre, artralgias, linfadenopatia e sintomas gripais podem ocorrer isoladamente ou em combinação com erupção cutânea .. A linfadenopatia pode ser tão grave que provoca suspeitas quanto à presença de linfoma.

A fenitoína é metabolizada no fígado e a hepatotoxicidade pode ocorrer com administração aguda e prolongada. Um pequeno aumento no nível de aspartato aminotransferase (ACT) e alanina aminotransferase (ALT) é observado em aproximadamente 10% dos pacientes. Embora os sinais de colestase com um ligeiro aumento no nível de fosfatase alcalina sejam freqüentemente observados, o aumento do nível sérico de bilirrubina é relativamente raro. A indução da enzima gama-glutamil-transpeptidase, relativa a um sistema do citocromo P450, pode ser observado na subaguda ou crónica de administração fenitoína, mas não um sinal de lesão do fígado. A decisão de terminar o tratamento de fenitoina pode ser feita com base em dados clínicos e estudar o nível de enzimas do fígado na dinâmica e não na base de um único estudo da actividade de uma enzima.

Reações hematológicas adversas com fenitoína são relativamente raras, mas podem ser graves e até letais. Essas complicações incluem leucopenia, trombocitopenia, agranulocitose, coagulação intravascular disseminada e aplasia isolada de glóbulos vermelhos. Com a administração a longo prazo de fenitoína, ocorrem algumas vezes a macrocitose e a anemia megaloblástica, que regredem quando o ácido fólico é tomado. A fenitoína também pode causar alterações imunológicas que são características da síndrome do lúpus com aumento do nível de anticorpos antinucleares, bem como nefrite intersticial, poliarterite nodular e outras manifestações de disfunção imune. Ocasionalmente, a fenitoína reduz o nível de imunoglobulinas no soro.

A possibilidade de efeitos tóxicos crônicos limita o uso de fenitoína, com a maior preocupação é um defeito cosmético. A fenitoína induz a proliferação do tecido subcutâneo, o que provoca o engrossamento da pele na ponte do nariz, o aumento das características faciais, a hiperplasia gengival (correção por vezes requer intervenção ortodôntica pronta), crescimento do cabelo facial e torso. A hiperplasia de gengivas ocorre em 25-50% dos pacientes, especialmente com má higiene bucal, embora o defeito cosmético seja mais visível em mulheres e crianças. A proliferação do tecido conjuntivo ocasionalmente causa a contractura de Dupuytren, a doença de Peyronie e a fibrose pulmonar.

A fenitoína também pode causar polineuropatia, geralmente manifestada pela perda de reflexos de Achilles e uma ligeira desaceleração na excitação das fibras nervosas periféricas. A neuropatia clinicamente significativa com o desenvolvimento de fraqueza e distúrbios de sensibilidade ao tomar fenitoína ocorre raramente.

Com a administração a longo prazo da fenitoína, é possível o desenvolvimento de um estado de raquitismo associado a uma interrupção na conversão de precursores de vitamina D em uma forma metabolicamente ativa. Embora quase metade dos pacientes que tomam fenitoína durante vários anos desenvolva alterações significativas na densidade óssea e os níveis séricos de 25 hidroxicollecalciferol, fraturas ósseas ou ossalgia são extremamente raros. No entanto, alguns médicos recomendam tomar vitamina D simultaneamente com fenitoína.

Com a administração a longo prazo de fenitoína, a função do sistema endócrino sofre frequentemente, uma vez que o fármaco se liga intensamente às proteínas do soro de leite, aumentando a depuração dos hormônios tireoidianos. Embora a maioria dos pacientes tenha eutyroidismo e um nível normal de hormônio estimulante da tireoideia, alguns desenvolvem hipotireoidismo. A fenitoína também pode prejudicar a secreção de insulina em pacientes predispostos ao desenvolvimento de diabetes e, em casos extremos, pode desencadear o desenvolvimento de hiperglicemia. A fenitoína também é capaz de aumentar a concentração no sangue de ACTH e cortisol, reduzir a liberação do hormônio antidiurético, aumentar a secreção do hormônio luteinizante e aumentar o metabolismo da testosterona e do estradiol. Esses efeitos, bem como o efeito sobre descargas epileptiformes, podem influenciar os processos fisiológicos subjacentes à atividade sexual.

Com o tratamento a longo prazo com fenitoína, a atrofia cerebelar geralmente se desenvolve com uma diminuição no número de células de Purkinje. A questão é amplamente discutida se essa atrofia é causada por convulsões ou a própria droga. Aparentemente, ambos os fatores contribuem para isso, uma vez que é demonstrado que, com administração prolongada, a droga causa atrofia cerebelar em cães saudáveis. O significado clínico deste fenômeno permanece obscuro.

Síndrome hidantoína fetal é manifestações polimórficas: lábio leporino, fenda palatina, hipertelorismo, defeitos no atriais e ventriculares desenvolvimento anomalias do septo do esqueleto e do sistema nervoso central, hipospádia, malformações do intestino, atraso no desenvolvimento, hipoplasia dos dedos e teste padrão da pele ou eles, o subdesenvolvimento mental. Esta síndrome deve ser chamado síndrome anticonvulsivante fetal, como muitos recém-nascidos que sofrem eles experimentaram em efeitos útero de uma série de medicamentos anti-epilépticos.

A fenitoína está disponível como um ácido ou sal de sódio livre. A forma mais comummente utilizada - dilantina - está disponível na forma de cápsulas contendo 30 e 100 mg de fenitoína de sódio. A última dose é equivalente a 92 mg de ácido livre. Outras formas de fenitoína de sódio, incluindo comprimidos contendo 50 mg do fármaco (Dilatin Infatab), e formas genéricas do fármaco têm uma meia-vida mais curta do que a dilantina convencional. A fenitoína é liberada e a forma da suspensão para administração oral, porque está bem absorvida nesta maneira de administração (o período de semi-eliminação neste caso é de aproximadamente 22 horas). Mais de 95% da fenitoína absorvida é metabolizada no fígado, principalmente por glucuronização. O metabolismo da fenitoína é provido principalmente pela isoenzima CYP2C da família de enzimas P450.

A concentração terapêutica de fenitoína no sangue é geralmente 10-20 μg / ml. Uma característica importante do metabolismo da fenitoína é a cinética não linear: com um aumento na dose do fármaco tomado por via oral, um aumento linear na concentração sérica do fármaco ocorre em um intervalo relativamente estreito, após o que mesmo um ligeiro aumento na dose leva a um aumento acentuado no seu nível no sangue. Esse fenômeno deve-se ao fato de que o fígado deixa de metabolizar a fenitoína a uma taxa proporcional à sua concentração sérica (cinética de primeira ordem) e começa a metabolizá-la a uma taxa constante (cinética de ordem zero). Uma vez que o nível do fármaco no sangue atinge o limite inferior do intervalo terapêutico, um aumento adicional da dose deve ser feito uma vez por semana em não mais de 30 mg - para evitar manifestações graves de intoxicação.

A fenitoína liga-se intensamente às proteínas séricas, especialmente a albumina, com aproximadamente 10% da quantidade total restante livre. Uma vez que apenas a fenitoína não ligada penetra na barreira hematoencefálica, as alterações na ligação às proteínas séricas podem afetar o efeito da droga. Isso se torna particularmente importante em certas situações, por exemplo, hipoproteinemia por desnutrição ou doenças crônicas, bem como alterações nos níveis séricos de proteína durante a gravidez. Embora a concentração sérica total de fenitoína diminua durante a gravidez, o nível de fenitoína livre pode permanecer o mesmo.

A fenitoína é encontrada em praticamente todos os fluidos corporais, incluindo o líquido cefalorraquidiano, a saliva (que pode servir como fonte para medir a concentração de fenitoína livre), leite materno, bile. Devido à sua alta solubilidade nos lípidos, a fenitoína é concentrada no cérebro, e sua concentração no cérebro pode ser de 100 a 300% da concentração total no soro.

A fenitoína interage com uma série de outras drogas. Assim, pode afetar a absorção, a ligação às proteínas séricas, o metabolismo, a farmacodinâmica de outras drogas ou a experiência da influência correspondente de outras drogas.

A interação entre drogas antiepilépticas é complexa e variável. Por exemplo, o fenobarbital induz enzimas hepáticas que metabolizam a fenitoína, mas simultaneamente deslocam a fenitoína da ligação às proteínas séricas e competem com ela para metabolizar as enzimas. Conseqüentemente, com a administração simultânea de fenobarbital, a concentração de fenitoína pode aumentar e diminuir. A interação entre fenitoína e carbamazepina ou ácido valproico também é variável, mas na maioria dos casos a fenitoína aumenta o metabolismo de outros agentes, o que requer um aumento na dose. Pelo contrário, a carbamazepina inibe o metabolismo da fenitoína, aumentando sua concentração no soro. A interação entre fenitoína e primidon é ainda mais complexa. A fenitoína reduz a concentração do mais primidona no soro, mas aumenta a concentração no sangue do seu metabolito - fenobarbital. Enquanto o felbamato e o topiramato aumentam o nível de fenitoína no soro, a vigabatrina reduzirá sua concentração no sangue. Essas mudanças costumam ocorrer dentro de 10-30%.

A fenitoína é indicada para convulsões parciais e secundariamente generalizadas, incluindo o estado epiléptico. Esta lista inclui crises focais, sensoriais focais, complexas, curvas tônico-clônicas parciais e secundariamente generalizadas. A fenitoína é útil no tratamento de convulsões tônico-clônicas generalizadas primárias, mas com ausências, convulsões mioclônicas e atômicas, geralmente é ineficaz. Com o estado epiléptico, a fenitoína pode ser administrada por via intravenosa em uma dose de carga de 18-20 mg / kg. No entanto, nesta situação, é preferível administrar fosfoentoína, também em uma dose de carga de -18-20 mg / kp. Em outras situações, quando a concentração terapêutica no sangue precisa ser alcançada dentro de 24 horas, o medicamento é prescrito dentro de uma dose de carga de 400 mg 3 vezes por dia. O risco de um efeito colateral por parte do trato gastrointestinal, especialmente alto em pacientes que não tenham tomado previamente a fenitoína, normalmente limita a dose oral a uma única dose de 500 mg. Em casos menos urgentes, o tratamento com fenitoína começa a uma dose de 300 mg / dia (ou 3-5 mg / kg). Uma vez que o período de semi-eluição do medicamento é de 22 horas, esta dose garante um estado de equilíbrio dentro de 5-7 dias. Embora as cápsulas dilantinas possam ser tomadas uma vez por dia, outras formas de fenitoína podem requerer uma ingestão dupla, dependendo das diferenças na biodisponibilidade. A dose de fenitoína pode ser aumentada em 100 mg por semana até atingir um efeito terapêutico ou efeito tóxico ou uma gama terapêutica recomendada de 10-20 μg / ml é atingida. Depois de atingir a faixa terapêutica, um aumento adicional na dose de cada vez é realizado por não mais de 30 mg ao mesmo tempo para evitar a ocorrência de um efeito tóxico na porção não linear da curva metabólica e no risco associado. As cápsulas contendo 50 mg de substância, com uma única admissão, geralmente não garantem a manutenção da concentração terapêutica da droga ao longo do dia. A suspensão de fenitoína para administração oral contém 125 mg de substância activa em uma colher de medição de 5 milímetros e álcool a 0,6%. Uma suspensão contendo 5 mg de 30 mg do fármaco também é produzida. Uma vez que o metabolismo das crianças é mais rápido do que nos adultos, é recomendável levar essa droga duas vezes por dia a essa idade.

Quando administrado por via intravenosa, a fenitoína não pode ser misturada com glicose, o que reduz sua solubilidade. A taxa de administração não deve exceder 50 mg por minuto. Durante e após a administração, a pressão arterial e o estado de condução do coração devem ser monitorados para responder oportunamente a uma violação da condução do coração ou a uma queda na pressão arterial. A ingestão diária de fenitoína é possível por décadas. Com a admissão prolongada, continua a ser uma droga eficaz e bem tolerada. Alguns pacientes tomam fenitoína por mais de 50 anos. Embora em geral a eficácia do fármaco seja preservada, os indivíduos têm taquifilaxia. A retirada do fármaco é realizada gradualmente dentro de 1-3 meses, se os efeitos colaterais não exigirem uma cessação mais rápida da droga.

O tratamento com fenitoína é recomendado para começar com uma dose de 3-7 mg / kg por dia, mais frequentemente 5 mg / kg / dia (no adulto médio - 300 mg / dia). Esta dose é geralmente prescrita em 1-2 doses divididas. Para o tratamento, podem ser utilizadas cápsulas de ação prolongada contendo 100 mg e 30 mg de substância ativa ou uma suspensão contendo 125 mg ou 30 mg de substância ativa em 5 ml. Ao tomar genéricos ou formulários com uma ação curta, a dose diária deve ser prescrita em 2-3 doses. A fenitoína para administração parentérica está disponível como uma solução contendo 50 mg / ml de fenitoína de sódio em ampolas ou frascos de 2 ml. A fenitoína sódica para administração parentérica não pode ser administrada por via intramuscular devido a efeitos irritantes no tecido.

Fosfenitinoin

A fosfinoína é um éster fosfato de fenitoína, que se dissolve mais facilmente do que o composto original. Fosfenitoina clivados por fosfatases nos pulmões e vasos sanguíneos para formar fenitoína, com uma meia vida de 10 min Desde fosfenitoína mais solúveis em soluções aquosas do que a fenitoína, que, ao contrário de fenitoína, não requer a presença de propileno glicol e etanolamina para solução estabilizadora. Sugere-se que alguns dos efeitos secundários da fenitoína administrada por via intravenosa estejam associados a estes solventes.

A fosfinoína causa menos dor e irritação no local da injeção do que a fenitoína intravenosa. Além disso, a fosfenotita, aparentemente em menor grau do que a fenitoína, causa hipotensão arterial, distúrbio do ritmo cardíaco e necrose dos tecidos quando atinge o vaso. Estes benefícios são provados por ensaios clínicos e experiência clínica.

Embora a molécula de fosfenotiocina seja 50% mais pesada do que a molécula de fenitoína, considera-se que as doses de fenitoína e fosfenotiocina são equivalentes. Portanto, a administração de 1000 mg de fosfenotiocina fornece a mesma concentração de fenitoína no soro como a administração de 1000 mg de fenitoína. A fenoenitoína pode ser administrada com segurança a uma taxa de 150 mg por minuto, ou seja, três vezes mais rápido do que a fenitoína. Graças a isso, a administração torna-se mais rápida e são proporcionadas características de ligação mais favoráveis às proteínas, pelo que o nível de fenitoína livre no sangue com a administração de fosfenotiocina aumenta tão rapidamente quanto quando a fenitoína é administrada. Além disso, a fosfenotiocina também pode ser administrada por via intramuscular.

Os efeitos colaterais da fosfenotiocina são basicamente os mesmos que a fenitoína, mas parecem ser menos pronunciados. Uma exceção é a coceira no rosto, tronco ou genitais associados à administração rápida de fosfenotiocina, o que provavelmente deve-se à formação de ácido fórmico durante o metabolismo. Outros problemas importantes associados ao uso de fosfenotiocina são o maior custo do fármaco (em comparação com a fenitoína) e sua disponibilidade limitada. Além disso, existe um risco de erro: a fenitoína pode ser confundida com fosfenotiocina, o que pode levar a uma injeção intravenosa excessivamente rápida e potencialmente perigosa de fenitoína.

Este é o

Foi usado desde 1956. Geralmente é usado em situações em que a fenitoína foi efetiva, mas devido ao efeito tóxico, sua administração posterior tornou-se impossível. Isso quase nunca causa defeitos cosméticos e, em menor grau, causa ataxia do que fenitoína. Para as insuficiências da etotoin é um curto período de semi-eliminação, que requer tomar o fármaco 3-4 vezes por dia e, aparentemente, uma menor eficácia do que a fenitoína. Está disponível em comprimidos de 250 e 500 mg. Pelo mecanismo de ação, provavelmente é semelhante à fenitoína. O tratamento começa com uma dose de 250 mg 4 vezes ao dia (1 g / dia) ou diariamente alterando 100 mg de fenitoína para 250-500 mg de etotoin. A dose de etotoin pode ser aumentada em 250-500 mg uma vez por semana antes do início do efeito ou o aparecimento de efeitos colaterais intoleráveis. A dose total pode atingir 2-3 g / dia. A concentração sérica terapêutica é geralmente de 15 a 45 μg / ml. Provoca os mesmos efeitos colaterais que a fenitoína, mas sua probabilidade é menor. O único efeito colateral relativamente único da etotoin é a distorção da percepção visual, expressa no aumento do brilho da luz percebida. A hiperplasia das gengivas e as alterações estéticas causadas pela fenitoína, quando a fenitoína é substituída por etoin pode regredir.

Outra hidantoína clinicamente importante é mefenitoin, 3-metil-5-etil-5-fenil-hidantoína. O efeito terapêutico tem um metabolito ativo de mefenitina - 5-fenilgilantoína, formada a partir de mefenitoína por desmetilação. Nas propriedades da mefenitoína é semelhante a hidantoínas e barbitúricos e é ativo tanto no modelo de choque elétrico máximo como no modelo de convulsões de pentilengetrazole em animais experimentais. Introduzido em 1945, é usado para tratar convulsões parciais e secundariamente generalizadas. A mefenitoína está disponível em comprimidos de 100 mg. A dose diária varia de 200 a 800 mg. Uma vez que o metabolito activo da mefenitoin tem um período de semi-eliminação de cerca de 3-6 dias, é prescrito 1 vez por dia. Embora a eficácia da mefenitoína em convulsões parciais e secundariamente generalizadas seja incontestável, não se aplica a drogas de escolha devido à toxicidade. Em comparação com a fenitoína, a mefenitona geralmente causa erupções cutâneas, linfadenopatia, febre, complicações hematológicas graves e até mesmo letal.

Barbituratı

Introduzido na prática clínica em 1912, o fenobarbital durante várias décadas permaneceu como o fármaco antiepiléptico mais utilizado. Atualmente, ainda é a droga de escolha para alguns tipos de convulsões em países onde o custo ea facilidade de uso de drogas antiepilépticas são as principais prioridades. Nos EUA, o uso de fenobarbital diminuiu devido a um efeito sedativo pronunciado e a um efeito negativo na função cognitiva. Quimicamente, o fenobarbital é ácido 5-etil-5-fenilbarbitúrico. Devido às diferenças nas propriedades físicas e químicas, o efeito de diferentes barbitúricos é muito diferente. Os barbituratos com uma durao de aco (tal como fenobarbital) são fármacos anti-epilépticos, enquanto os barbituratos de acção rápida (tal como tiopental e meto-hexital) relativamente ineficazes em convulsões epilépticas e ainda pode reforçar a actividade epileptiforme. Fenobarbital e primidona são os dois barbitúricos mais utilizados no tratamento da epilepsia.

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Fenobarbital

Phenobarbital é ativo em vários modelos experimentais de epilepsia, incluindo o modelo de choque elétrico máximo e convulsões de pentileno-tetrazol. Embora estudos em modelos animais mostraram que espectro fenobarbital de actividade mais amplo do que a fenitoína e a carbamazepina, o fenorbarbital clínica é mais útil quando os mesmos tipos de ataques que essas drogas, nomeadamente a crises parciais e generalizadas secundárias.

O fenobarbital melhora os potenciais pós-sinápticos inibitórios mediados pelo receptor GABA, aumentando a duração da abertura dos canais de cloreto do receptor em resposta à ação do GABA. Além de melhorar inibidora potenciais pós-sinápticos fenobarbital atenua a resposta excitatória a glutamato em culturas neuronais, descargas neuronais blocos mais rápidas (provavelmente actuando sobre os canais de sódio), bloqueada em determinadas situações, entrada de iões cálcio em neurónios.

O fenobarbital é bem absorvido após ingestão ou injeção intramuscular. O nível terapêutico do fenobarbital no sangue varia de 5 a 40 μg / ml, mas na maioria das vezes está na faixa de 10 a 30 μg / ml. Aproximadamente 45% do fenobarbital no sangue está associado a proteínas séricas, mas apenas uma fração livre (55%) é capaz de penetrar no cérebro. O fenobarbital é metabolizado pelo sistema enzimático hepático do citocromo-P450. Embora o fenobarbital induz enzimas hepáticas microssomásicas, isso não resulta em auto-indução significativa. Uma proporção significativa (25%) do fenobarbital inalterado é eliminada pelos rins, o resto é metabolizado no fígado, principalmente se transformando em beta-hidroxi-fenobarbital. A eliminação do fenobarbital e seus metabólitos é linear, e o período de semi-eliminação do fármaco varia de 72 a 120 horas. Nos recém-nascidos, o período de semi-eliminação pode atingir 150 horas, reduzindo gradualmente durante os primeiros anos de vida. Devido ao longo período de semi-eliminação, o fenobarbital pode ser administrado uma vez por dia, e nada além da força do hábito é ditado pela recomendação para tomá-lo três vezes. Fórmula estrutural uma vez por dia. Se o tratamento não for iniciado com uma dose de fenobarbital de carga, então a realização de uma concentração de equilíbrio do fármaco no soro requer várias semanas de administração.

A adição de ácido valproico aumenta rapidamente o nível de fenobarbital no sangue em 20-50%, enquanto a administração simultânea de fenitoína tem um efeito variável na concentração de fenobarbital no sangue. A carbamazepina, o topiramato e as benzodiazinas geralmente não afetam o nível de fenobarbital no sangue. Uma vez que o fenobarbital induz enzimas microssomais hepáticas, a transformação metabólica de outros agentes antiepilépticos com a adição de fenobarbital é acelerada. Embora o fenobarbital melhore o metabolismo da fenitoína, o nível sérico de hidantoína pode não mudar, uma vez que ambos os medicamentos competem pelas mesmas vias metabólicas. O fenobarbital pode causar uma pequena diminuição na concentração de carbamazepina no sangue, alterações variáveis no nível de metabolito de epóxido de 10,11-carbamazepina e minimiza a concentração no sangue de ácido valproico. Uma série de drogas podem afetar o nível de fenobarbital no sangue, incluindo propoxifeno e fenotiazinas, que aumentam a concentração de barbitúricos no sangue. Por outro lado, fenobarbital, pode reduzir a concentração de teofilina no sangue, tetraciclinas, coumadina, fenotiazinas, vitamina D. Tal como carbamazepina e fenitoína, fenobarbital podem reduzir o nível de estrogénio endógeno - isto leva ao facto de que uma dose baixa de contraceptivos orais podem perder a eficácia. Em combinação com outros sedativos e hipnóticos, incluindo álcool e benzodiazepínicos, o fenobarbital é capaz de causar depressão respiratória que ameaça a vida.

O fenobarbital é utilizado para o tratamento agudo e crônico de convulsões parciais e secundariamente generalizadas. Embora também seja útil para convulsões tônico-clônicas generalizadas primárias, convulsões atônicas, ausências e convulsões mioclônicas, nesses casos, sua eficácia é mais variável. Para criar uma concentração terapêutica de fármaco no sangue, a dose diária de fenobarbital em adultos deve ser de 1-1,5 mg / kg, em crianças de 1,5 a 3,0 mg / kg. Com o estado epiléptico, o fenobarbital pode ser administrado por via intravenosa a uma dose de carga de 18-20 mg / kg a uma taxa que não exceda 100 mg / min. Se a dose de carga não for aplicada, a concentração de equilíbrio do medicamento no sangue é atingida após várias semanas.

O fenobarbital não é inferior em eficácia à fenitoína e à carbamazepina no controle de convulsões parciais e pode servir de droga de escolha em caso de convulsões epilépticas em recém-nascidos, bem como em convulsões febris em crianças. No entanto, no último caso, o fenobarbital geralmente leva ao desenvolvimento de hiperatividade e dificuldades de aprendizagem.

Um dos principais efeitos colaterais dose-dependentes do fenobarbital é a sonolência. A sedação é mais pronunciada nos primeiros 1-2 meses de tratamento. Os pacientes que tomam fenobarbital por anos geralmente não observam sedação e fadiga até que o medicamento seja gradualmente cancelado. Outros efeitos secundários causados pela droga no SNC - ataxia, disartria, tonturas, nistagmo, comprometimento cognitivo - são relativamente comuns, especialmente no contexto de uma alta concentração da droga no sangue.

Em crianças e idosos, tomando fenobarbital, às vezes há hiperatividade paradoxal, e não sedação. Em todos os pacientes com uso de fenobarbital pode ocorrer algumas manifestações de depressão, o que aumenta o risco de ações suicidas.

Os efeitos secundários idiosincrásicos associados à toma de fenobarbital incluem hipersensibilidade, erupção cutânea e muitas vezes não ocorrem complicações hematológicas e hepáticas. Nos homens que tomam fenobarbital, as funções sexuais podem ser violadas e, nas mulheres, o desejo sexual pode diminuir. A necrose do fígado, a colestase e os distúrbios gastrointestinais são raros.

O aumento induzido por fenobarbital na atividade de enzimas hepáticas microssomásicas pode afetar o metabolismo da vitamina D, o que leva à osteomalácia, além de causar deficiência de folato e anemia megaloblástica. Além disso, o uso prolongado de fenobarbital pode induzir a proliferação do tecido conjuntivo, embora o defeito cosmético geralmente não seja tão perceptível como quando se toma a fenitoína. A proliferação de tecido conjuntivo induzidas por administração de fenobarbital pode levar ao desenvolvimento de contratura de Dupuytren em escovas, doença de Peyronie, síndrome ombro "congelado", dores difusas nas articulações, na presença ou ausência de fibromatose palmar (síndrome Ledderhouza).

O fenobarbital tem um efeito adverso na função cognitiva, e este efeito pode persistir mesmo após a descontinuação do medicamento. Farwell (1990) descobriu que, em crianças que tomam fenobarbital, o fator de inteligência (QI) é 8,4 pontos menor do que no grupo controle e 6 meses após a retirada do fármaco é 5,2 pontos abaixo do controle.

Apesar de o fenobarbital ser recomendado pelo American College of Obstetrics and Gynecology para o tratamento da epilepsia durante a gravidez, há pouca evidência convincente de que, nessa situação, é mais seguro que a maioria dos outros medicamentos antiepilépticos. Fenobarbital admissão durante a gravidez está associado com o surgimento de malformações fetais, incluindo fístula traheoezofagalnyh, hipoplasia dos pequenos dedos do intestino e pulmão anormalidades, defeitos do septo ventricular, hipospádia, mielomeningocele, retardo mental e microcefalia. Não há provas diretas de que essas malformações estão associadas ao uso de fenobarbital - elas podem ser atribuídas a outros fármacos antiepilépticos concomitantes, a própria epilepsia ou a outras doenças concomitantes.

Fenobarbital e outros meios de indução de enzimas do fígado (por exemplo, fenitoína ikarbamazepin), acelerar o metabolismo de factores de coagulação, incluindo protrombina, levando a complicações hemorrágicas no recém-nascido. Essas complicações podem ser prevenidas prescrevendo uma futura mãe de vitamina K em uma dose de 10 mg por via oral, uma semana antes do parto. Como a data exata de nascimento não pode ser prevista, a vitamina K deve ser tomada após o 8º mês de gravidez.

O fenobarbital está disponível em comprimidos de 15, 30, 60 e 100 mg. Ao tomar fenobarbital requer cuidados especiais, porque os comprimidos com diferentes doses de pacientes são frequentemente percebidos como as mesmas "pequenas pílulas brancas" e podem tomar uma pílula com uma dose diferente. Em um adulto, o tratamento geralmente é iniciado com uma dose de 90-120 mg por dia (se não for levada para uma dose de carga). Embora os comprimidos de 100 mg sejam mais convenientes, no início do tratamento é melhor tomar 3-4 comprimidos de 30 mg: isso facilita a titulação gradual da dose. Os comprimidos de 15 mg podem ser úteis para uma dose fina de titulação ou para a retirada gradual do fenobarbital, que pode durar vários meses, se algum efeito colateral grave não requer uma retirada mais rápida do medicamento. O fenobarbital para administração intravenosa está disponível em várias doses. Por via intravenosa, o fármaco deve ser administrado a uma taxa não superior a 100 mg / min, enquanto a possibilidade de depressão respiratória e atividade cardíaca deve ser considerada. Algumas preparações de fenobarbital para administração parentérica contêm propileno glicol, um ingrediente que irrita os tecidos.

Primidone

É um análogo 2-desoxi do fenobarbital. É eficaz em convulsões epilépticas, provavelmente devido aos seus dois metabolitos ativos - ácido feniletilmalônico (FEMC) e fenobarbital. Sob condições experimentais, a primidona não é inferior em eficácia ao fenobarbital no modelo de convulsões causadas por eletrochoque máximo, mas menos eficaz em convulsões induzidas pelo pentileno-tetrazol. Ao mesmo tempo, tem uma vantagem sobre o fenobarbital em modelos de epilepsia mioclônica.

Primidone e FEMC são relativamente poucos compostos vivos com um período de semi-eliminação de 5 a 15 horas. Aproximadamente metade da dose de primidona é excretada inalterada pelos rins. Alcançar a concentração de equilíbrio do fenobarbital no soro parece corresponder ao início do efeito terapêutico da primidona. Primodon é bem absorvido quando tomado por via oral. Aproximadamente 25% se liga às proteínas séricas. Primodon também interage com outras drogas, como o fenobarbital.

Primidone é usado para tratar convulsões parciais, convulsões secundariamente generalizadas e, às vezes, convulsões mioclônicas. Embora a maioria dos estudos comparativos tenha mostrado eficácia igual de primidona e fenobarbital, os pacientes que tomaram primidona foram mais propensos a abandonar o estudo do que os pacientes que tomam fenobarbital, bem como a carbamazepina e a fenitoína. A razão para isso é que, ao tomar primidone, os efeitos colaterais (sonolência, náusea, vômito, tonturas) ocorrem mais frequentemente, especialmente na primeira semana de tratamento. Pacientes que continuaram a receber primidone mais de 1 mês, abandonaram o estudo não mais do que com a recepção de outros fundos. Durante este período, não houve diferenças significativas entre os medicamentos em termos de freqüência de efeitos colaterais e eficácia. Aproximadamente 63% dos doentes tratados com primidona, não houve ataques, após 1 ano de tratamento - para comparação: convulsões regrediram completamente em 58% dos pacientes tratados com fenobarbital, 55% dos doentes tratados com carbamazepina, e 48% dos doentes tratados com a fenitoína.

Uma característica importante da aplicação primidon é a necessidade de titulação lenta da dose. Em alguns pacientes, após a recepção da primeira dose, desenvolve-se a somnolência aguda. Uma sonolência grave pode persistir por vários dias. A este respeito, o tratamento é aconselhável para começar com uma dose de ensaio de 50 mg. Se o paciente está tomando esta dose, então pode receber a próxima dose - 125 mg, que deve ser tomado à noite por 3-7 dias. Posteriormente, a dose é aumentada em 125 mg a cada 3-7 dias. A dose efetiva em adultos geralmente é de 250 a 500 mg 3 vezes ao dia. Considerando a meia-vida curta da primidona e seu metabolito FEMK, recomenda-se que o medicamento seja retirado fraccionalmente dentro de 24 horas. Nas convulsões noturnas, toda a dose diária pode ser prescrita para a noite. Com este esquema de tratamento, o nível de fenobarbital será constante ao longo do dia.

O nível terapêutico de primidona no sangue varia de 4 a 15 μg / ml, mais frequentemente 12 μg / ml. Devido ao curto período de semi-eliminação, a concentração da primidona durante o dia pode variar. Alguns médicos ignoram o nível de primidona no sangue e estimam apenas a concentração de equilíbrio do fenobarbital, que, por causa do longo período de semi-eliminação, não depende de quanto tempo demore de tomar o medicamento até o momento da amostragem de sangue.

Em vista do alto risco de convulsões de abstinência, o medicamento deve ser descontinuado com extrema cautela. Normalmente, o medicamento é cancelado gradualmente, durante vários meses (com troca de comprimidos contendo 125 mg e 50 mg), se os efeitos colaterais graves não exigirem cancelamento mais rápido.

Os efeitos colaterais ao tomar primidone são os mesmos que no tratamento com fenobarbital. Estes incluem sonolência, ataxia, comprometimento cognitivo, depressão, irritabilidade, hiperatividade, distúrbios gastrointestinais. Os efeitos secundários idiosincráticos e crônicos são idênticos aos observados com fenobarbital.

Primidone está disponível em comprimidos de 50, 125 e 250 mg, bem como uma suspensão para administração oral (250 mg em 5 ml). A forma de primidona para administração parenteral nos Estados Unidos não se aplica. Os pacientes que não conseguem tomar o primidone dentro, como medida temporária, podem ser submetidos a fenobarbital parenteralmente. Ao mudar de um fármaco para outro, deve ter em mente que 250 mg de primidona são equivalentes a cerca de 30 mg de fenobarbital.

Outros barbitúricos

Mephobarbital (metilfenobarbital) é indicado para o tratamento de convulsões parciais e secundariamente generalizadas e, possivelmente, crises primárias generalizadas. Ao mesmo tempo, parece ser ineficaz nas ausências.

Quando administrado por via oral, o mefobarbitol não fica tão cheio quanto o fenobarbital, então sua dose deve ser 50-300% maior que a dose de fenobarbital. Também deve ser levado em consideração que existem duas formas racêmicas do composto que diferem em absorção, eficiência e metabolismo. Aproximadamente 66% do mefobarbital se liga às proteínas séricas, enquanto o período de semi-eliminação para os enantiômeros ligados é de aproximadamente 48 horas. Mephobarbital é metabolizado no fígado e seus metabolitos são excretados na urina. A maior parte da droga é desmetilada no fígado com a formação de fenobarbital, o que permite medir o nível terapêutico do fenobarbital após atingir um estado de equilíbrio com mefobarbital. Embora o metabolismo do mefobarbital produza outros compostos resultantes da hidroxilação aromática, não se sabe se contribuem para o efeito terapêutico do fármaco. A concentração terapêutica de mefobarbital no sangue varia de 0,5 a 2,0 μg / ml, mas a concentração no sangue do fenobarbital é considerada um indicador mais confiável, melhor correlacionando-se com o efeito clínico.

As indicações e os efeitos colaterais do mefobarbital são os mesmos que no fenobarbital. Embora alguns médicos acreditem que o mefobarbital em alguns casos tem um efeito sedativo menos pronunciado que o fenobarbital, isso não é confirmado em ensaios clínicos. Como outros barbitúricos, o mefobarbital pode causar dependência de drogas.

Em adultos, a dose efetiva de mefobarbital é de 400-600 mg / dia. Mephobarbital está disponível em comprimidos de 32, 50 e 100 mg. Crianças menores de 5 anos mefobarital prescritas em uma dose de 50-100 mg / dia, crianças com mais de 5 anos - em uma dose de 100-300 mg / dia. O tratamento geralmente começa com uma dose que é um quarto da dose efetiva usual. Então, se o medicamento for bem tolerado, a dose é aumentada a cada semana para uma dose terapêutica. Uma vez que a duração da ação mefobaritala varia de 10 a 16 horas, geralmente é prescrito 3 vezes ao dia.

Outros barbitúricos (por exemplo, pentobarbital ou secobarbital) às vezes são usados em situações agudas. Os barbitúricos com ação mais curta do que o fenobarbital não são tão eficazes quanto os fármacos antiepilépticos e praticamente não são utilizados para terapia de longa duração.

Carbamazepina

A droga de escolha para convulsões tônico-clônicas parcial e secundariamente generalizadas. Embora seja capaz de suprimir também convulsões tônico-clônicas generalizadas primárias, a carbamazepina não é efetiva em ausências, convulsões mioclônicas e atônicas. Embora a carbamazepina tenha sido desenvolvida na década de 1950 como um análogo químico dos antidepressivos tricíclicos, do ponto de vista da sua estrutura química, é um iminostilbeno. A carbamazepina foi originalmente testada como antidepressivo, depois com síndromes de dor associadas à depressão e, finalmente, com neuralgia do nervo trigeminal. A eficácia da droga na neuralgia do trigémino serviu de base para testar a sua eficácia na epilepsia, que também foi caracterizada por descargas rápidas e descontroladas de neurônios.

A carbamazepina mostra atividade no modelo de eletrochoque máximo, mas não é eficaz para convulsões de pentileno-tetrazol. Ao mesmo tempo, é mais eficaz do que a fenitoína, bloqueando as convulsões causadas pela ativação sinuosa da amígdala em animais experimentais. Uma vez que a carbamazepina bloqueia os surtos de descarga rápida de neurônios nas fatias do hipocampo, provavelmente bloqueia os canais de sódio nos neurônios, assim como a fenitoína. Sugere-se que a carbamazepina se liga a canais de sódio inativados, diminuindo sua transição para o estado ativo. A carbamazepina também afeta a resposta de neurônios a aminoácidos excitatórios, monoaminas, acetilcolina e adenosina. O bloqueio das fibras pré-sinápticas, causado pela exposição aos canais de sódio, pode reduzir a liberação de um mediador e interromper o transporte de cálcio nos neurônios.

A carbamazepina é devagar e não completamente absorvida após a ingestão. A concentração no plasma atinge um máximo de 4-8 horas após a administração, mas, por vezes, este período se prolonga até 24 horas, o que é especialmente importante na sobredosagem de carbamazepina. Aproximadamente 80% da carbamazepina se liga às proteínas plasmáticas, enquanto a concentração da substância no cérebro é proporcional ao conteúdo da fração livre no sangue. A carbamazepina é metabolizada para formar vários compostos, o mais importante dos quais é 10,11-epóxido, o que provavelmente contribui para o desenvolvimento dos efeitos terapêuticos e tóxicos da droga. A administração simultânea de outros agentes aumenta a proporção de carbamazepina-carbamazepina convertida em epóxido, o que pode explicar o desenvolvimento do efeito tóxico, mesmo no fundo de um nível relativamente baixo de carbamazepina no sangue. Se necessário, o nível de sangue de 10,11-epóxido pode ser medido.

O nível terapêutico de carbamazepina no sangue varia de 4 a 12 μg / ml, embora alguns pacientes necessitem de um maior nível de oxcarbazepina - de 8 a 12 μg / ml. Geralmente, o conteúdo total das frações de fármaco encadear e não ligado no sangue é medido, mas a concentração da preparação não ligada pode ser investigada separadamente. O teor de metabólito epóxido é de 10 a 25% do nível de carbamazepina, mas essa relação pode ser maior com a recepção simultânea de outros agentes.

A carbamazepina induz enzimas microssomais do fígado. Durante as primeiras semanas de tratamento, a auto-indução do próprio metabolismo pode ocorrer. O sistema enzimático CYP3A4 é a principal via do metabolismo tanto da carbamazepina como do 10,11-epóxido.

A interação de drogas com carbamazepina é complexa. Alguns agentes são capazes de alterar a concentração de 10,11-epóxido, sem afetar o nível sanguíneo da própria carbamazepina. A carbamazepina é capaz de variar na redução da concentração de fenitoína. Após a adição de carbamazepina, uma porção maior da primidona é convertida em fenobarbital. A carbamazepina também aumenta a depuração metabólica do ácido valproico, reduzindo sua concentração de equilíbrio. Além disso, a carbamazepina reduz os níveis sanguíneos de benzodiazepínicos e outras drogas, incluindo fenotiazinas, fentanil, tetraciclina, ciclosporina A, antidepressivos tricíclicos, coumadin e contraceptivos orais. A aceleração do metabolismo dos contraceptivos orais pode levar a uma gravidez inesperada em uma mulher que toma um medicamento contraceptivo contendo menos de 50 μg em termos de etinilestradiol.

A concentração sérica de carbamazepina é afetada por uma série de outros fármacos, sendo os mais significativos os inibidores seletivos da recaptação de serotonina de eritromicina, propoxifeno, cimetidina, isoniazida, antidepressivos. O fármaco antiepiléptico experimental styipentol inibe significativamente a depuração da carbamazepina e 10,11-epóxido, causando um aumento na concentração de carbamazepina no sangue. Observou-se um efeito semelhante com a administração simultânea de ácido carbamazepina valproico e acetazolamida. As drogas que induzem enzimas microssomais hepáticas (por exemplo, fenitoína, fenobarbital, primidona e felbamato) aumentam o metabolismo da carbamazepina, reduzindo sua concentração plasmática em 10-30%.

A carbamazepina é eficaz para convulsões parciais e secundariamente generalizadas e é uma das drogas de escolha nessas condições. Em um grande estudo clínico comparando a eficácia de vários agentes antiepilépticos, a carbamazepina proporcionou a eliminação completa das convulsões em uma proporção muito maior de pacientes do que outras drogas. Embora a carbamazepina também afete principalmente convulsões tônico-clônicas generalizadas, com ausências e convulsões mioclônicas, raramente tem efeito. É relativamente ineficaz nas convulsões febris. Nos EUA, a carbamazepina é oficialmente aprovada para uso em crianças com mais de 6 anos, mas é usada para tratar convulsões parciais e em crianças mais jovens.

A dose terapêutica de carbamazepina deve ser alcançada lentamente devido ao risco de efeitos colaterais do trato gastrointestinal e do sistema nervoso central. A dose inicial geralmente é 100 mg 3 vezes por dia, então é aumentada em 100-200 mg a cada 3-7 dias até chegar a uma dose de 400 mg 3 vezes por dia (1200 mg / dia). Embora às vezes seja recomendado aumentar a dose para 1600 mg / dia e até mesmo mais alto, essas doses mais elevadas geralmente são usadas apenas por médicos experientes em casos resistentes. Pode ser necessário um aumento consistente da dose de carbamazepina durante as primeiras semanas devido à auto-indução hepática. O medicamento pode ser usado como monoterapia ou em combinação com outros medicamentos antiepilépticos.

A carbamazepina é especialmente combinada com fenitoína (embora isso geralmente leve a ataxia grave), ácido valtrófico, gabapentina, lamotrigina e às vezes com fenobarbital.

Embora a carbamazepina em si seja relativamente incomum em causar efeitos colaterais, ela também pode ter os mesmos efeitos colaterais idiosincráticos, dose-dependentes e crônicos que com outros fármacos antiepilépticos. O efeito idiossincrático mais grave da carbamazepina é uma reação de hipersensibilidade com a ocorrência de erupção cutânea, mais frequentemente como uma erupção maculopapular. Menos comuns são eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica. Linfadenopatia, síndrome da vasculite, incluindo o quadro clínico do lúpus, a nefrite ocasionalmente ocorre com a carbamazepina. Os efeitos colaterais hematológicos são bastante graves e ocorrem em 5-10% dos pacientes. Consistem em uma diminuição do número de granulócitos e leucócitos (às vezes até 2000-4000 em 1 mm ³ ). Além disso, o número de plaquetas pode diminuir. Tais alterações no sangue geralmente têm uma natureza transitória e regredem nas primeiras semanas de tratamento. Eles reagem a uma diminuição na dose de carbamazepina e dependem da taxa de titulação da dose. A anemia aplásica ocorre em uma freqüência de 1:50 000-200 000 e é um efeito colateral muito raro, que deve ser distinguido de uma leucopenia transitória mais comum.

Os efeitos colaterais agudos com carbamazepina estão associados principalmente aos seus efeitos adversos no trato gastrointestinal e no SNC. Estes incluem náuseas, diarréia, ataxia, tonturas, visão dupla, sonolência e comprometimento cognitivo. Todos eles podem ser minimizados com um aumento lento na dose. Duplicar é um efeito colateral muito característico, embora não exclusivo, da carbamazepina. Além disso, a carbamazepina tem um efeito anticolinérgico pronunciado, causando boca seca, reduzindo o rasgo, taquicardia, retenção urinária, constipação. Os pacientes idosos são particularmente sensíveis a esses efeitos colaterais.

Embora a carbamazepina seja frequentemente detectada como um aumento nos níveis sanguíneos de enzimas hepáticas, os efeitos hepatotóxicos são raros. Esse efeito tóxico pode assumir a forma de hepatite granulomatosa alérgica com colestase ou hepatite tóxica direta com necrose hepática sem colestase. Esta complicação geralmente ocorre no primeiro mês de tratamento. A carbamazepina também aumenta a secreção de hormônio antidiurético, o que leva a uma diminuição da concentração de sódio no sangue.

Pacientes que tomam carbamazepina, recomenda-se realizar um exame de sangue regular. Devido a relatos iniciais da possibilidade de leucopenia, as recomendações iniciais sugerem controle de sangue mais freqüente, atualmente é recomendado que seja conduzido com menos freqüência - dependendo da situação específica. O esquema proposto inclui um estudo antes da nomeação do medicamento em 1 e 3 meses, então - se necessário. O exame de sangue inclui um exame de sangue clínico para determinar o número de plaquetas, a determinação da concentração de sódio, o nível de enzimas hepáticas e o teor total de carbamazepina no sangue.

A carbamazepina pode causar polineuropatia subclínica ou, mais raramente, clinicamente pronunciada. Alguns pacientes desenvolvem disfunção tireoidiana crônica com uma diminuição no nível dos hormônios correspondentes e, mais raramente, sinais clínicos de hipotireoidismo. Com a admissão prolongada, a carbamazepina aumenta o nível de cortisol livre e reduz o nível de hormônio luteinizante e hormônios sexuais gratuitos, o que pode explicar o desenvolvimento da disfunção sexual com a droga. A carbamazepina torna os anticonceptivos orais com baixos hormônios ineficazes e altera o metabolismo da vitamina D (embora existam apenas alguns relatos de osteomalácia clinicamente expressada causada pela carbamazepina). A carbamazepina pode perturbar a condutividade do coração, tanto na administração aguda como crônica. A violação do ritmo cardíaco pode ser representada pela taquicardia sinusal (manifestação da ação colinolítica), bradiarritmia ou bloqueio do sistema de condução do coração. Distúrbios cardíacos geralmente ocorrem em pacientes idosos ou em doenças cardíacas.

O grau de ruptura das funções cognitivas sob a ação da carbamazepina ainda não está claramente definido. Geralmente, reconhece-se que a carbamazepina tem um efeito adverso menos pronunciado sobre a função cognitiva do que os barbitúricos e os benzodiazepínicos. Embora estudos anteriores indiquem que a carbamazepina menos viola as funções cognitivas do que a fenitoína, uma análise subseqüente desses resultados mostrou que o efeito de ambos os medicamentos na função cognitiva é comparável. Em caso de administração aguda e crônica de carbamazepina, podem ocorrer também encefalopatia, delírio e psicose paranóica.

A carbamazepina é uma droga teratogênica, às vezes causando as chamadas pequenas anomalias de desenvolvimento, consistindo nos defeitos de desenvolvimento do rosto e dos dedos. Eles tendem a regredir nos primeiros anos de vida. A disfasia espinhal ocorre em não mais de 1% das crianças nascidas de mães que tomaram carbamazepina. Embora a administração de ácido fólico (0,4-1,0 mg) possa prevenir o efeito teratogênico da carbamazepina na formação da coluna vertebral, esse efeito não é confirmado em ensaios clínicos controlados.

A carbamazepina está disponível nos EUA sob a forma de comprimidos mastigáveis de 100 mg, comprimidos de 200 mg e uma suspensão contendo 100 mg em 5 ml. Mais recentemente, foram utilizadas cápsulas de libertação sustentada de carbamazepina, que podem ser tomadas duas vezes ao dia. Eles contêm 100, 200 e 400 mg. Outras formas de dosagem de carbamazepina para administração oral devem ser prescritas 3-4 vezes por dia. O tratamento é recomendado para começar com uma dose de 100 mg 3 vezes, então a dose diária é aumentada em 100-200 mg a cada 3-7 dias com boa tolerabilidade a 1200 mg em três doses divididas. A dose pode ser aumentada até 1600 mg / dia e mais, mas apenas em casos especiais e especialistas com experiência em usar este composto. Embora tenha sido desenvolvida uma forma clínica de carbamazepina para administração parenteral, ela não é utilizada atualmente na prática clínica.

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Oxcarbazepina

Estruturalmente perto da carbamazepina. O grupo ceto contido na molécula desta substância impede que a carbamazepina seja metabolizada para formar 10,11-epóxido, o que reduz o risco de efeitos colaterais. Ensaios clínicos mostraram que a oxcarbazepina é um remédio efetivo e relativamente seguro, que pode ser prescrito para pacientes que não toleram a carbamazepina. Embora, em geral, os efeitos colaterais da oxcarbazepina sejam semelhantes à carbamazepina, eles ocorrem com menos frequência. A exceção é a hiponatremia, que é mais comum com a oxcarbazepina do que com a carbamazepina.

Um recente estudo pré-operatório em pacientes hospitalizados mostrou que a oxcarbazepina prolonga o tempo até o início do quarto ataque em comparação com o placebo. A droga é aprovada para uso na Europa e nos Estados Unidos.

O ácido valproico (valproato) é ácido 2-propilvalérico, um análogo de ácido gordo com um grupo carboxilo terminal. As propriedades antiepilépticas do ácido valproico foram descobertas acidentalmente. Inicialmente, a substância foi utilizada como solvente para compostos com efeito antiepiléptico esperado. Quando todos os medicamentos testados provaram ser eficazes, o que era impossível, os pesquisadores razoavelmente assumiram que o ingrediente ativo era realmente um solvente. Os primeiros ensaios clínicos de ácido valproico foram realizados na França em 1964. Na França, a droga entrou no mercado farmacológico em 1967, nos Estados Unidos, começou a ser usada desde 1978. A forma de dosagem especial na casca, solúvel no intestino, é o divalproex de sódio - tem sido usado na prática desde 1983, desde 1990 a preparação é produzida para crianças na forma de cápsulas com microgrânulos. Uma forma para administração intravenosa apareceu comparativamente recentemente.

Embora modelos experimentais e animais tenham demonstrado que o ácido valproico é um fármaco antiepiléptico de amplo espectro, é um agente de baixo potencial com uma dose efetiva de várias centenas de miligramas. O ácido valpróico inibe modelo de convulsões pentilentetrazolovyh ataques de electrochoque máximo e em animais de laboratório, e o índice terapêutico do fármaco, neste caso, é de 8,4, o que equivale a fenitoína, fenobarbital e carbamazepina. O ácido valproico é um pouco mais eficaz nas crises de pentileno-tetrazol do que no modelo de eletrochoque máximo, o que permite prever sua eficácia na ausência de epilepsia. Também inibe convulsões induzidas quimicamente, bem como convulsões resultantes do efeito Kindling.

Em doses elevadas, o ácido valproico inibe succinemeli-aldeído desidrogenase, uma enzima envolvida no metabolismo do GABA. No entanto, este efeito requer uma maior concentração de valproato do que o geralmente criado no cérebro. Um efeito variável também é observado em relação à capacidade de potenciar os potenciais pós-sinápticos inibitórios mediados pelo receptor GABA. O efeito do valproato é, em muitos aspectos, semelhante ao efeito da fenitoína e da carbamazepina. Todas estas drogas inibem descargas repetidas rápidas de neurônios despolarizados, possivelmente devido à interação com os canais de sodio dos neurônios. A interação com a corrente de cálcio de baixo limiar responsável pelas repetidas descargas de marcapassos talâmicos pode estar subjacente à eficácia do medicamento em ausências. Atualmente, outros possíveis efeitos de drogas estão sendo investigados, incluindo seu efeito nos canais de cálcio e a capacidade de bloquear a transmissão mediada por aminoácidos excitatórios.

Valproate sodium and divalproex é facilmente absorvido após a ingestão, enquanto a concentração no plasma atinge um pico 1-2 horas após a ingestão. Embora a absorção seja boa quando tomada com alimentos - neste caso, a concentração atinge um pico com um atraso de 4-5 horas. A facilidade de absorção permite administrar uma dose de carga de ácido valproico através de um tubo nasogástrico em estados críticos. Neste caso, a dose é de cerca de 20 mg / kg. Quando a administração retal de ácido valproico também é facilmente absorvida e administrada na mesma dose. Após a absorção, o valproato de sódio é ligado a 85-95% às proteínas plasmáticas, mas apenas a forma não consolidada penetra no cérebro. O período de semi-eliminação do plasma varia de 5 a 16 horas. Neste caso, o nível terapêutico no soro geralmente está na faixa de 50 a 100 μg / ml. No entanto, convulsões graves podem requerer maiores concentrações no sangue - até 150 μg / ml.

O ácido valpróico é metabolizado por conjugação com ácido glucurónico no fígado e excreção subsequente na urina. Composto de partida também conjugado com carnitina, a glicina e a coenzima A. Parcialmente o ácido valpróico, também sofre oxidação nas mitocôndrias para formar dois metabolitos oxidativos - ácido 2-propil-2-pentenoivoy e ácidos 2-propil-4-pentenoivoy que possuem actividade anti-epiléptica. Acredita-se que o primeiro, também conhecido como ácido 2-N-valpróico é parcialmente responsável pelos efeitos tóxicos e terapêuticos de valproato. Embora a eficácia é frequentemente mantidas durante 1-2 semanas após o início do composto desaparecido a partir do sangue, não se sabe se esta é explicado pela acumulação de ácido 2-N-valpróico ligação metabolitos de ácido valytroevoy ou tecidos com algumas alterações a longo prazo fisiológico.

O ácido valproico difere da maioria dos antiepilépticos tradicionais ao bloquear, ao invés de induzir, enzimas microssomais hepáticas, o que aumenta a probabilidade de certas interações medicamentosas. Assim, com a determinação de ácido valproico, a concentração sérica de fenobarbital, fenitoína não ligada, lamotrigina e, às vezes, etosuximida é aumentada. Diante disso, ao adicionar ácido valproico ao fenobarbital, a dose de barbitúrico deve ser reduzida em cerca de um terço. Ao mesmo tempo, no estado de equilíbrio valproato diminui as concentrações séricas de carbamazepina, fenitoína e aumenta a fracção total de carbamazepina, metabolizável para formar 10,11-epóxido. A maioria dos outros fármacos antiepilépticos aumenta a depuração hepática do valproato, reduzindo seu nível no sangue. Portanto, a adição de fenitoína, fenobarbital, primidona, carbamazepina ou felbamato pode ser acompanhada por uma diminuição da concentração de ácido valproico.

O ácido valproico é um fármaco antiepiléptico com um amplo espectro de ação, mostrado em ausências, convulsões parciais e secundariamente generalizadas, bem como algumas convulsões mioclônicas e atômicas. É a droga de escolha no tratamento de convulsões generalizadas em pacientes com epilepsia mioclônica juvenil. O ácido valítrico pode ser usado tanto como ionoterapia como em combinação com outros fármacos antiepilépticos, na maioria das vezes fenitoína ou carbamazepina.

O tratamento com ácido valproico deve ser iniciado gradualmente, principalmente devido à possibilidade de efeitos colaterais do trato gastrointestinal, que são graves se o medicamento for imediatamente prescrito em uma dose elevada. Embora geralmente o tratamento seja recomendado a partir de uma dose de 15 mg / kg / dia em três doses divididas, dado as formas de dosagem existentes do medicamento, é mais conveniente primeiro prescrever 125 mg 2 ou 3 vezes ao dia. Posteriormente, a dose é aumentada em 125-250 mg a cada 3-7 dias, dependendo da gravidade das convulsões e efeitos colaterais. A dose efetiva em adultos é de 250-500 mg por via oral 3 vezes ao dia, ou cerca de 30 mg / kg / dia. A dose máxima recomendada é de 60 mg / kg / dia. A concentração terapêutica no soro é de 50 a 100 μg / ml, embora em casos graves, por vezes, deve ser aumentada para 150 μg / ml.

Valproate provoca erupções cutâneas em 1-5% dos pacientes. Os erupções cutâneas às vezes são acompanhados por febre e linfadenopatia. O efeito hepatotóxico é um efeito idiossincrático mais sério, que geralmente se desenvolve dentro de 3 meses após o início do tratamento. Embora as enzimas hepáticas elevadas sejam frequentemente detectadas, a hepatotoxicidade é rara. A análise das mortes causadas por danos no fígado mostrou que elas ocorrem a uma freqüência de 1:50 000 por ano. Embora, em geral, este indicador seja relativamente baixo, em pacientes com menos de 3 anos de idade que tomam vários medicamentos, a probabilidade de um desfecho letal devido ao dano grave no fígado é de 1: 600. A 9ª circunstância deve ser levada em consideração na administração de ácido valproico nesta faixa etária. Em contraste, em adultos que estão em monoterapia com ácido valproico, não há efeito hepatotóxico com um resultado letal.

No contexto da terapia com ácido valproico, também são observados casos esporádicos de pancreatite hemorrágica e fibrose cística. Os efeitos hematológicos idiosincrásicos agudos consistem, principalmente, na trombocitopenia e na inibição da agregação plaquetária. Neutropenia e supressão da medula óssea são efeitos colaterais raros do ácido valproico.

No início do tratamento os efeitos secundários estão associados principalmente com a disfunção do trato gastrointestinal e incluem náuseas, vômitos, desconforto epigástrico, diarreia. Ao aplicar comprimidos revestidos dissolvem-se no intestino, e de tomar a droga com refeições estes efeitos secundários são menos comuns. Os efeitos secundários do sistema nervoso central são menos pronunciadas do que quando se toma fenobarbital, fenitoína ou carbamazepina, embora alguns pacientes com sedação marcada, ataxia, visão dupla, tonturas, ou, mais raramente, a encefalopatia ou alucinações. Tremor postural quando o ácido valpróico é mais pronunciada do que no tratamento de outras drogas anti-epilépticas.

Com a admissão a longo prazo, o principal efeito colateral que limita o uso adicional da droga é uma tendência a aumentar o peso corporal, menos freqüentemente diminui. O mecanismo de aumentar o peso corporal não é claro. Alguns especialistas acreditam que o papel principal é desempenhado pela inibição da beta-oxidação de ácidos gordurosos e pelo aumento do apetite. Com o uso prolongado de valproato, edema periférico e alopecia são possíveis, alguns pacientes também apresentam amenorréia e comprometimento da função sexual.

O ácido valproico geralmente causa hiperamonemia, que não necessariamente reflete disfunção hepática e pode estar associada a bloqueio do metabolismo do nitrogênio. Carnitina, envolvida no transporte de ácidos graxos através de membranas mitocondriais, pode restaurar o equilíbrio de nitrogênio, embora não haja evidências de que a finalidade deste composto seja efetiva na ausência de sua deficiência.

O ácido valproico tem um efeito teratogênico. Os relatórios de defeitos de desenvolvimento de tubo neural em crianças cujas mães receberam ácido valproico durante a gravidez apareceram pela primeira vez em 1981. Em geral, a síndrome disfuncional ocorre em 1-2% das crianças cujas mães tomaram a droga durante o primeiro trimestre da gravidez. Acredita-se que tomar ácido fólico reduz o risco dessa complicação. Uma pequena porcentagem da prole também tem outras pequenas anomalias no desenvolvimento do rosto e dos dedos.

Nos Estados Unidos, o ácido valproico está disponível na forma de comprimidos de 250 mg e um xarope contendo 250 mg do sal de sódio do valproato em 5 ml da solução. O derivado de ácido valproico divalproex sódico está disponível na forma de cápsulas com 125gr de microgrânulos e 125, 250, 500 mg de comprimidos de libertação sustentada. Recentemente, também foi desenvolvida uma forma para administração parenteral (100 mg / ml em um frasco de 5 ml). Parentalmente, o fármaco é administrado por infusão a uma taxa de 20 mg / min a uma dose equivalente à administrada por via oral.

Suktsinimidy

A etosuximida, quimicamente próxima da fenitoína, é a droga de escolha para ausências (petit mal).

A etosuximida bloqueia as convulsões de pentileno-tetrazol, mas não as convulsões causadas pelo eletro-choque máximo ou a ativação da amígdala por Kindling. Também é relativamente ineficaz nas convulsões causadas por bicuculina, N-metil-D-aspartato, estricina ou alilglicina.

O espectro de ação da etosuximida é mais estreito que o da maioria dos outros fármacos antiepilépticos. É eficaz na substancial crises de ausência etosuximida e, em menor grau, em ataques mioclónicos e atônicas, mas sem efeito em outros tipos de convulsões. Essa seletividade de ação indica que a droga afeta predominantemente o sistema regulatório talamocortical que gera atividade rítmica de pico-onda. Sistemas de neurónios talâmicos ter um tipo especial de canal de iões - de patamar baixo, os canais de cálcio do tipo T, que causam descarga neuronal ao alterar o potencial de membrana - no momento em que a hiperpolarização despolarização relativa substituído. A etosuximida bloqueia parcialmente esses canais de cálcio de baixo limite e, devido a isso, pode inibir a atividade da onda de pico gerada pelo sistema talamocortical.

Embora diferentes hipóteses têm sido propostas para explicar a ação benéfica da etossuximida com ausências, nenhum deles não pôde ser confirmada. Deste modo, assumiu-se que o efeito de etossuximida ligado à sua capacidade para inibir a síntese de GABA no cérebro, bem como a actividade de canais dependentes de ATP de sódio-potássio na membrana, mas esta acção é observado apenas em concentrações muito elevadas, o que geralmente não é atingida no cérebro, tendo preparação. Impacto sobre o GABAérgico, glutamatérgico e transmissão dopaminérgica não é suficiente para explicar a ação de etossuximida.

A etosuximida é uma substância solúvel em água que é facilmente absorvida após a ingestão. A concentração máxima no sangue é atingida 1-4 h após a administração. Quando o xarope é usado, o medicamento é absorvido mais rapidamente do que ao tomar as cápsulas. A etosuximida é distribuída em um espaço equivalente ao volume total de água no corpo, enquanto menos de 10% do fármaco se liga às proteínas séricas. Ele atravessa facilmente a barreira hematoencefálica, de modo que a concentração no LCR é aproximadamente igual à concentração no soro. Pediátrica semi etossuximida 30-40 horas em adultos - 40-60 horas, aproximadamente 20% etossuximida excretado inalterado na urina e o restante é metabolizada principalmente através da oxidação .. Identificou 4 metabolitos formados com o envolvimento do sistema hepático CYP3A-enzima. Todos eles são farmacologicamente inativos. A etosuximida, em menor grau do que outras drogas antiepilépticas, interage com outras drogas, uma vez que se liga apenas em pequenas quantidades às proteínas séricas. A variabilidade observada qualquer interacção entre etossuximida, por um lado, e fenitoína, fenobarbital, a carbamazepina, ido valprco, por outro lado, no entanto, esta interacção é observada não é constante e, geralmente, tem um significado clínico. Na inserção para a preparação, observou-se a possibilidade de aumentar a concentração sérica de fenitoína com a adição de etosuximida.

A etosuximida é indicada nas ausências. Embora não existam limites de idade formais em relação a essa indicação, tais convulsões geralmente ocorrem em crianças que são mais freqüentemente prescritas de etosuximida. Mais cedo, a etosuximida também foi usada em combinação de ausências e convulsões tônico-clônicas, geralmente junto com fenitoína. Atualmente, neste caso, como regra, recorre à terapia motora com ácido valproico. Em vista da possibilidade de um efeito hepatotóxico em crianças com ácido valproico, seu custo relativamente alto, a etosuximida continua a ser a droga de escolha para a epilepsia, manifestada apenas pela ausência. O ácido valproico é a droga de escolha quando combinações de ausências com outros tipos de convulsões ou ausências atípicas.

Nos pacientes 3-6 anos, a dose inicial de etosuximida é de 250 mg uma vez por dia (na forma de cápsulas ou xarope). A cada 3-7 dias a dose é aumentada em 250-500 mg, geralmente até 20 mg / kg / dia. A concentração terapêutica no sangue geralmente é de 40 a 100 μg / ml, mas em casos resistentes deve ser aumentada para 150 μg / ml. Esta relação é próxima da concentração terapêutica de ácido valproico. Devido ao longo período de semi-eliminação, a etosuximida pode ser tomada uma vez por dia. No entanto, quando ocorrem efeitos colaterais (náuseas e vômitos), é aconselhável mudar de 2 para 4 vezes. A administração fracionária é útil no início do tratamento, permitindo minimizar os efeitos colaterais. O efeito dependente da dose mais freqüente da etosuximida é o desconforto no abdômen. Além disso, a droga pode causar anorexia, perda de peso, sonolência, tonturas, irritabilidade, ataxia, fadiga, hipo. Uma pequena proporção de crianças experimenta efeitos colaterais psiquiátricos sob a forma de mudanças comportamentais, agressão, menos alucinações, delírios ou depressão grave. O efeito da etosuximida nas funções cognitivas foi avaliado em apenas alguns estudos. É, aparentemente, menos significativo do que o dos barbitúricos.

Os efeitos secundários idiosincrásicos associados ao uso de etosuximida incluem erupções cutâneas, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson. Ocasionalmente, a etosuximida, como outras drogas antiepilépticas, causa uma síndrome do tipo lúpus. Entre os efeitos colaterais mais sérios, mas raros, a etosuximida, é necessário reverter a opressão da hematopoiese, incluindo anemia aplástica e trombocitopenia. Em vista desta possibilidade, é recomendada uma análise periódica de sangue clínico no tratamento de drogas. A diminuição do número de granulócitos é bastante uma resposta transitória dependente da dose, em vez das manifestações iniciais da anemia aplástica, no entanto, esse efeito colateral requer monitoramento regular.

Os efeitos secundários com o uso prolongado de etosuximida são observados com menos frequência do que com o uso de outros fármacos antiepilépticos. Existem descrições separadas de casos de tireoidite, dano renal imune, diminuição do nível sérico de corticosteróides, distúrbios extrapiramidais. Há casos em que a etosuximida contribuiu para o aumento das convulsões. Este efeito pode ocorrer em pacientes com ausências atípicas e levar à aparência de convulsões tônico-clônicas generalizadas anteriormente ausentes, mas com mais freqüência a condição é agravada em pacientes com convulsões mioclônicas e parciais.

Etossuximida pode causar efeitos teratogénicos, o que é facilitado pela ausência de ligação a proteínas do soro e hidrofilicidade para facilitar a penetração do fármaco através da placenta e para o leite materno. Embora não haja nenhuma evidência clara da capacidade de etossuximida (separadamente de outros fármacos antiepilépticos) induzir teratogenesis, durante a gravidez, este medicamento deve ser usado somente quando o seu efeito terapêutico é claramente superior ao risco de possíveis complicações.

A etosuximida deve ser retirada gradualmente para evitar aumento das ausências ou a aparência de um status de ausência.

Nos Estados Unidos, a etosuximida está disponível em cápsulas de 250 mg e um xarope contendo 250 mg em 5 ml. A dose inicial em crianças de 3 a 6 anos é de 250 mg por dia, em indivíduos com mais de 6 anos, 500 mg. A dose diária é aumentada em 250 mg a cada 3-7 dias até atingir um efeito terapêutico ou tóxico, até um máximo de 1,5 g / dia. Embora o tratamento geralmente comece com uma administração de 2-3 vezes do fármaco, no futuro, com boa tolerabilidade do paciente pode ser transferido para uma dose única do medicamento. A dose ideal é geralmente de 20 mg / kg / dia.

Outras succinimidas

Além da etosuximida, são utilizadas duas outras succinimidas, metsuksimida e fensuximida na prática clínica. A etosuximida é um pouco mais ativa do que outras succinimidas no modelo de convulsões de pentileno-tetrazol em animais experimentais e, portanto, é mais eficaz para ausências em humanos. Em contraste, metsuksimid - o mais eficaz de succinimides em convulsões, provocado por choque elétrico máximo. Isso nos permite recomendá-lo como um medicamento de segunda linha no tratamento de convulsões parciais.

A Metsuximida é bem absorvida após a ingestão, com a concentração no sangue tornando-se máxima 1-4 horas após a administração. A droga é rapidamente metabolizada no fígado e excretada na urina. O metabolito ativo, a N-desmetilmetussuximida, tem um período de semi-eliminação de 40 a 80 horas. Vários outros metabólitos também podem ter um efeito clínico. O mecanismo de ação da metsuximida provavelmente é semelhante à etosuximida.

Metsuximide é indicado para ausências e é usado como droga de segunda ou terceira linha nesta condição. A Metsuximide também é utilizada no tratamento de convulsões parciais complexas resistentes à terapia. O tratamento geralmente começa com uma dose de 300 mg / dia, então é aumentado em 150-300 mg / dia a cada 1-2 semanas até atingir os efeitos terapêuticos ou tóxicos, até 1200 mg / dia. A concentração sérica de metsuximida geralmente é tão pequena que não pode ser medida; a concentração terapêutica de N-desmetilmetoxissuimida varia de 10 a 50 μg / ml. A Metsuximida aumenta a concentração sérica de fenitoína e fenobarbital e também aumenta a conversão de carbamazepina em 10,11-epóxido.

Os efeitos secundários associados à toma de metsuximida são relativamente comuns e incluem sonolência, tonturas, ataxia, distúrbios gastrointestinais, diminuição do número de células sanguíneas, erupções cutâneas (incluindo a síndrome de Stevens-Johnson). Outros efeitos colaterais são possíveis daqueles que são causados pela etosuximida.

Fensuksimid mostrado em ausências, mas às vezes pode ser usado como um medicamento de segunda ou terceira linha para outros tipos de convulsões. A droga está disponível em cápsulas de 500 mg. A dose inicial é geralmente de 500 mg / dia, posteriormente é aumentada a cada 3-7 dias até o efeito ser obtido, máximo em adultos até 1 g 3 vezes ao dia. Os efeitos secundários são os mesmos quando se toma a etosuximida e a metsuximida.

Felbamat

Felbamato - 2-fenil-1,3-propanodiol-dicarbamato - foi o primeiro fármaco antiepiléptico introduzido na ampla prática após o ácido valproico. No momento, antes de prescrever o medicamento, é necessário avisar o paciente de possíveis efeitos colaterais e obter o consentimento informado dele. Nos últimos anos, a popularidade da droga aumentou ligeiramente.

Felbamate foi desenvolvido como um análogo do meprobamato, um tranqüilizante amplamente utilizado antes da aparência de benzodiazepinas. O felbamato é ativo contra convulsões causadas por eletrochoque máximo em ratos e ratos, bem como com crises de pentileno-tetrazol, embora no último caso seja menos efetivo. O felbamato também bloqueia as convulsões causadas por outros convulsões, inibe a ativação do enrolamento da amígdala, reduz os ataques motores focais em camundongos, causada pela exposição do hidróxido de alumínio ao córtex cerebral. Em estudos toxicológicos em animais, observou-se a segurança do felbamato, o que levou a uma falsa confiança na boa tolerabilidade do fármaco.

Felbamato interage com os canais de sódio de neurônios e receptores de aminoácidos excitatórios. O efeito do felbamato nos canais de sódio é semelhante ao da carbamazepina e da fenitoína. O felbamato inibe as descargas prolongadas de neurônios, provavelmente devido ao alongamento do período durante o qual o canal está em estado inativo. O felbamato também bloqueia o local de ligação da glicina, que regula a atividade dos receptores do tipo NMDA do glutamato no cérebro. Além disso, o felbamato bloqueia diretamente os receptores de glutamato questionáveis. Devido a estes efeitos, o felbamato pode ter efeitos neuroprotetores e antiepilépticos.

O felbamato é bem absorvido após a ingestão, apesar da solubilidade limitada em água. Devido à sua lipofilicidade, ele atravessa facilmente a barreira hematoencefálica e seu nível no líquido cefalorraquidiano corresponde aproximadamente à concentração no soro. Aproximadamente 25% da dose está associada com proteínas séricas; O período de semi-eliminação varia de 1 a 22 horas. Embora o medicamento não pareça induzir as enzimas responsáveis pelo seu próprio metabolismo, no contexto da administração de outros meios induzindo enzimas microssomais, o período de semi-eliminação de felbamato pode diminuir de 20 a 14 horas. O volume aproximado da distribuição de felbamato é de 0,8 l / kg. Embora não existisse uma correlação clara entre a concentração do fármaco e o efeito terapêutico, os ensaios clínicos sugerem que a concentração terapêutica pode variar entre 40 e 100 μg / ml.

O felbamato sofre metabolismo de primeira ordem com o sistema enzimático microsomal hepático. Ele induz enzimas microssomais hepáticas e pode aumentar o metabolismo de outras drogas que servem como substratos para essas mesmas enzimas. Entre os metabolitos do felbamato estão monocarbamato e felbamato conjugado, bem como vários outros compostos formados numa quantidade menor. Aproximadamente 50% da dose absorvida é excretada inalterada na urina.

A interação de felbamato com outros medicamentos pode ser de grande importância clínica. Em geral, aumenta a concentração sérica de outros fármacos antiepilépticos, especialmente fenitoína, ácido valproico e barbitúricos, em 20-50%. Quando combinado com carbamazepina, a concentração de carbamazepina em si diminui, mas o nível de 10,11-epóxido geralmente aumenta. Algumas dessas interações ocorrem ao nível da enzima epóxido hidrolase, que está envolvida no metabolismo da carbamazepina, 10,11-epóxido e fenitoína. Por outro lado, a fenitoína e a carbamazepina aumentam o metabolismo do felbamato, o que leva a uma diminuição do seu nível sérico em 15-30%. O felbamato também afeta a concentração sérica de algumas outras drogas, especialmente se competem pelas mesmas enzimas microssomicas. É de destacar o fato de que o felbamato retarda o metabolismo do Coumadin e pode aumentar seu efeito.

A eficácia do felbamato foi avaliada, principalmente, com crises parciais com ou sem generalização secundária. Este foi o primeiro medicamento antiepiléptico usado para realizar o teste pré-operatório - ele foi prescrito ao paciente no final do monitoramento pré-operatório. A droga causou um efeito positivo em 40-45% dos pacientes com convulsões parciais. A eficácia do felbamato em convulsões parciais em comparação com o ácido valproico foi demonstrada em um estudo realizado em pacientes ambulatoriais. Em outro estudo, mostrou-se eficaz em pacientes com síndrome de Lennox-Gastaut em pacientes com crises polimórficas (tônicas, atômicas e outras) resistentes a fármacos antiepilépticos previamente utilizados. Em pequenos ensaios clínicos, também foi demonstrado que o felbamato também pode ser útil nas ausências e na epilepsia mioclônica juvenil, o que permite que ele seja considerado um fármaco antiepiléptico de amplo espectro.

Felbamato está disponível em comprimidos de 400 e 600 mg. Em vista do perigo de um efeito tóxico sério, o fármaco deve ser administrado somente depois que outras opções terapêuticas se mostraram ineficazes. Dependendo da urgência da situação, o tratamento começa com uma dose de 300 ou 600 mg 2 vezes ao dia. Posteriormente, a dose é aumentada em 300-600 mg cada 1-2 semanas, na maioria das vezes até 1200 mg 3 vezes ao dia. Alguns pacientes necessitam de doses mais baixas para atingir o efeito, enquanto outros exigem um aumento na dose para 4.800 mg / dia ou um limiar de tolerância individual. Em crianças, a dose inicial é de 15 mg / kg / dia, então é aumentada semanalmente em 30-45 mg / kg / dia, no máximo até 3000 mg / dia. Tomar a droga juntamente com alimentos pode reduzir a probabilidade de efeitos colaterais do trato gastrointestinal. Em pacientes que tomam felbamato, é necessária uma análise clínica regular de amostras de sangue e fígado.

Em estudos toxicológicos em ratos, a dose fatal de felbamato não foi determinada, uma vez que mesmo uma grande dose do fármaco não causou complicações perigosas. No entanto, após a introdução na prática, descobriu-se que a droga é capaz de causar efeitos colaterais muito graves nos pacientes. Os efeitos colaterais relacionados à dose incluem disfunção gastrointestinal, perda de peso, dor de cabeça, insônia, alterações comportamentais em crianças. O felbamato tem um menor efeito adverso na função cognitiva e na atividade geral do que outros antiepilépticos. Na verdade, pode até melhorar a aprendizagem e a memória. Enquanto para alguns pacientes, a perda de peso pode ser um efeito desejável, para outros, este efeito é desfavorável. Quando a insônia aparece, a última dose do medicamento geralmente deve ser movida para o dia. Devido à possibilidade de náusea, o medicamento deve ser tomado com alimentos ou sucralfato. Com dor de cabeça, use analgésicos convencionais. A probabilidade de efeitos colaterais ao tomar felbamato é muito maior quando é combinada com outras drogas, que é determinada pela possibilidade de interação de drogas.

Aproximadamente 1500 pacientes foram envolvidos em ensaios clínicos de felbamato antes da liberação no mercado, incluindo 366 pessoas tomando o medicamento em dois estudos avaliando a eficácia da monoterapia. Em média, nestes estudos, os pacientes tomaram o medicamento por cerca de 1 ano. 12% dos pacientes se retiraram de ensaios clínicos devido a efeitos colaterais. Além disso, não houve anormalidades significativas em exames de sangue clínicos ou testes de função hepática, com exceção de alguns casos de leucopenia transitória, trombocitopenia ou anemia. Em ensaios clínicos, nenhum caso de anemia aplástica foi observado. Contudo, até à data, foram notificados 31 casos de anemia aplásica associada ao felbamato. Todos eles datam de 1994. Para o período 1995-1997, o fabricante não informou sobre nenhum caso adicional. Em média, a anemia aplástica foi diagnosticada 6 meses após o início do felbamato (a propagação foi de 2,5 a 12 meses). A maioria dos pacientes que desenvolveram essa complicação apresentaram distúrbios imunológicos anteriores, outros tiveram doenças graves ou episódios anteriores de complicações hematológicas com o uso de outros fármacos antiepilépticos. No entanto, nenhum fator prognóstico específico que determinou o desenvolvimento da anemia aplástica foi encontrado. Dos 31 pacientes com anemia aplástica, 8 morreram dessa complicação.

Em 14 pacientes com tratamento com felbamato, ocorreu um efeito hepatotóxico grave em 0,5-10 meses. Embora a maioria desses pacientes tenha recebido várias drogas simultaneamente, vários tomaram apenas felbamato.

O risco de anemia aplástica e danos ao fígado limitou significativamente o uso de felbamato e quase levou à retirada do fármaco do mercado. No entanto, muitos pacientes e seus grupos de suporte acreditavam que, em alguns casos, era o único remédio efetivo e tolerável, e insistiu que o felbamato permanecesse disponível. No entanto, dado o risco, os pacientes são obrigados a assinar um consentimento informado antes da nomeação do felbamato. O fabricante recomenda a realização de um exame clínico de sangue e testes de fígado a cada 1-2 semanas em um plano de fundo de tomar felbamato, embora isso seja inconveniente para a maioria dos pacientes. Supõe-se que o risco de complicações diminua após um ano de tratamento e, conseqüentemente, a necessidade de monitoramento laboratorial é posteriormente reduzida. Além disso, não há evidências de que o monitoramento laboratorial reduza a probabilidade de desenvolver anemia aplásica ou efeito hepatotóxico. No entanto, o clínico e o paciente devem desenvolver um cronograma de controle de laboratório que os atenda a ambos. Os pacientes e seus parentes também devem ser avisados sobre a necessidade de informar prontamente quando ocorrem infecções, sangramentos, hematomas, palidez ou icterícia.

O felbamato é liberado na forma de comprimidos de 400 e 600 mg e uma suspensão para administração oral contendo 600 mg em 5 ml.

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Gabapentina

Gabapentina - acetato de 1-aminometilciclohexano - foi introduzido nos EUA em 1993. A droga é um análogo de GABA, e sua estrutura de anel de ciclo-hexano é projetada para facilitar a penetração no cérebro. A gabapentina é utilizada como auxiliar para convulsões parciais e secundariamente generalizadas, bem como para uma variedade de condições de natureza não epiléptica, incluindo síndromes de dor, transtorno bipolar, síndrome das pernas inquietas.

Embora a gabapentina tenha sido desenvolvida como um análogo do GABA, tem baixa afinidade pelos receptores e enzimas GABA responsáveis pela síntese e degradação desse neurotransmissor. Também tem efeito mínimo sobre os potenciais pós-sinápticos do freio mediados por GABA. Sugere-se que a ação da gabapentina esteja associada a um aumento na concentração intracelular de GABA, devido ao efeito no sistema de transporte de aminoácidos. Este sistema, que contém grandes aminoácidos neutros, como L-fenilalanina e leucina, é encontrado nas membranas dos neurônios e das células gliais. O mecanismo de interação da gabapentina com um transportador no intestino delgado e no cérebro continua a ser estudado. Os locais de ligação da gabapentina radioativa no cérebro são diferentes daqueles com os quais neurotransmissores conhecidos e neuromoduladores interagem. A maior ligação da gabapentina é observada nas camadas superficiais do neocórtex, nas regiões dendríticas do hipocampo e na camada molecular do cerebelo. Nos modelos experimentais, observa-se que o efeito anticonvulsivo máximo se desenvolve algumas horas após a administração intravenosa. Este tempo pode ser necessário para converter gabapentina em outra substância ou para alcançar uma concentração eficaz de fármaco em um setor crítico da célula. Embora a gabapentina tenha algum efeito sobre os canais de sódio dos neurônios, a liberação de monoaminas e canais de íons de cálcio no cérebro, é improvável que seu efeito terapêutico tenha sido associado a esses mecanismos. Sugere-se que a gabapentina seja capaz de interagir com os aminoácidos do ciclo de Krebs, afetando a quantidade de glutamato liberada pelos neurônios. Também se acredita que a gabapentina em algumas situações pode ter efeitos neuroprotetores.

Em modelos experimentais, a gabapentina também bloqueia ativamente as convulsões causadas pelo eletrochoque máximo, como a fenitoína. Ao mesmo tempo, tem apenas um efeito leve com convulsões de pentilenotetrazol e é ineficaz em modelos de ausências em ratos e convulsões mioclônicas em babuínos fotosensíveis. A gabapentina aumenta o limiar epiléptico e reduz a mortalidade quando administrada aos roedores N-metil, D-aspartato. Além disso, enfraquece as crises epilépticas causadas pelo tratamento da ativação das estruturas limbicas em roedores. Esses dados sugerem que a gabapentina deve ser mais eficaz em convulsões parciais e secundariamente generalizadas.

Embora a absorção de gabapentina aumente com doses crescentes, a proporção do fármaco absorvente é reduzida. Presume-se que esta regularidade não linear é devida à saturação do portador de aminoácidos L-aromáticos no trato gastrointestinal, o que garante a absorção do fármaco. Assim, um aumento na dose de mais de 4.800 mg / dia leva apenas a um ligeiro aumento na concentração do fármaco no soro. A gabapentina praticamente não se liga às proteínas do soro e é excretada inalterada na urina e fezes. Uma vez que a gabapentina não é metabolizada, não inibe ou induz as enzimas microssomais hepáticas. Essas características predetermem um baixo potencial de interação medicamentosa, o que é confirmado por estudos farmacocinéticos e experiência clínica. Outras drogas antiepilépticas não têm efeito significativo no nível de gabapentina no sangue, e vice-versa. Embora a administração simultânea de antiácidos reduz a absorção de gabapentina em aproximadamente 20%, e quando a cimetidina é prescrita, o nível sérico de gabapenina é aumentado em 10%, essas interações geralmente não têm significado clínico. Gabapentina não altera o metabolismo dos estrogênios e não enfraquece, assim, seu efeito contraceptivo.

O período de semi-eluição da gabapentina varia de 5 a 8 horas, portanto, o medicamento deve ser tomado 3-4 vezes ao dia. O nível de gabapentina no sangue claramente não se correlaciona com a eficácia clínica, embora se acredite que a concentração terapêutica esteja na gama de 2 a 4 μg / ml. Em alguns casos, a concentração do fármaco no sangue deve ser aumentada para 10 μg / ml ou o limiar da tolerância individual.

Pelo menos cinco estudos controlados sobre a eficácia da gabapentina em doses variando de 600 a 1800 mg e vários estudos de segurança de drogas a longo prazo foram realizados. Aproximadamente 20-30% dos pacientes com convulsões resistentes a medicamentos previamente prescritos, a adição de gabapentina dá um bom efeito, ou seja, reduz a incidência de convulsões em 50% ou mais, em comparação com o nível basal. A experiência clínica mostra que quando um medicamento é administrado com uma dosagem de 2400-4800 mg / dia, a porcentagem de pessoas com boa resposta ao medicamento aumenta enquanto mantém um índice terapêutico favorável, mas esses dados devem ser confirmados por ensaios controlados. Em pequenos ensaios clínicos, não foi possível demonstrar a eficácia da gabapentina nas ausências, convulsões mioclônicas e atômicas. Embora o medicamento não seja oficialmente aprovado nos EUA para uso como monoterapia, dois estudos sobre a eficácia da monoterapia com gabapentina foram concluídos. Em um deles, uma titulação rápida da dose até 3600 mg / dia com o uso da técnica de monitoramento pré-operatório foi realizada em pacientes hospitalizados. A monoterapia com gabapentina mostrou-se mais eficaz em comparação com o placebo, com convulsões parciais e secundariamente generalizadas. No entanto, no estudo de pacientes ambulatoriais, a eficácia da droga não pôde ser demonstrada. Sugere-se que isso possa ser explicado por erros de cálculo no protocolo do estudo, uma vez que uma proporção significativa de pacientes observou aumento das convulsões em meio à retirada da carbamazepina, o que afetou o desempenho da gabapentina.

Gabapentina está disponível em comprimidos de 100, 300 e 400 mg. Não foi desenvolvida uma forma líquida para administração oral ou parenteral. O fabricante recomenda 300 mg uma vez por dia no primeiro dia de tratamento, no segundo dia - a mesma dose, mas duas vezes por dia; A partir do terceiro dia, a droga é tomada três vezes ao dia. No entanto, uma titulação mais rápida da dose, por exemplo, se o tratamento começar com uma dose de 300 mg 3 vezes ao dia, geralmente é bem tolerado. Com boa tolerabilidade, a dose diária pode ser aumentada em 300 mg a cada 3-7 dias até o efeito ser alcançado, geralmente até 1800 mg / dia. No entanto, a experiência clínica mostra que, em alguns pacientes, as doses mais altas são efetivas - 3600 mg / dia ou mais. Embora o monitoramento da concentração sérica do medicamento não ajuda na seleção da dose efetiva, às vezes é determinado avaliar a conformidade do paciente ou outras indicações. A gama de concentrações terapêuticas é de 2 a 10 μg / ml. A adição de gabapentina, em regra, não exige a correção da dose de outros fármacos antiepilépticos, embora eles deva ser individualizados. Quando a adição de gabapentina para outros fármacos são por vezes observada interacção farmacodinâmica (por exemplo, amplificação vertigem quando adicionado a carbamazepina ou gabapentina aumento sonolência gabapentina em combinação com a maioria dos outros agentes anti-epilépticos), mesmo se a concentração de droga no sangue não varia. Quando a gabapentina é usada, geralmente não há necessidade de monitoramento freqüente da análise de sangue clínico, no entanto, alguns clínicos consideram apropriado realizar exames de sangue clínicos de tempos em tempos e examinar o nível de enzimas hepáticas.

Estudos toxicológicos em animais mostraram que a gabapentina é bem tolerada por ratos com administração aguda com uma dose de até 8 g / kg e em macacos - em uma dose de até 1,25 g / kg. Na gabapentina Wistar masculina, observou-se o crescimento de tumores de células acinar pancreáticas, que são consideradas como hiperplasia ou neoplasia benigna. No entanto, esses tumores não afetam a mortalidade e, aparentemente, são uma complicação específica da espécie. Não há evidências de que pessoas que tomam gabapentina aumentem o risco de desenvolver câncer de pâncreas.

Os efeitos secundários dependentes da dose incluem sonolência, ataxia, tonturas, fadiga. Em alguns casos, são observados distúrbios gastrointestinais. Em ensaios duplo-cegos, controlados por placebo, os pacientes que tomaram gabapentina não saíram muito mais frequentemente (<5%) do que os que tomaram placebo, o que indica uma excelente tolerabilidade da droga.

Até à data, a experiência com gabapentina tem estimado 450 mil anos-paciente. Embora existam alguns relatos de efeitos colaterais idiossincrásicos, incluindo erupções cutâneas e uma diminuição no número de células sanguíneas, reações alérgicas graves são extremamente raras. O grau de segurança desta droga na gravidez é desconhecido. Em geral, para a portabilidade e a segurança, a gabapentina excede significativamente outras drogas antiepilépticas.

Lamotrigina

Lamotrigina - 3,5-diamino-6-2,3-diclorofenil-1,2,4-triazina - outro fármaco antiepiléptico recentemente publicado. Inicialmente, foi desenvolvido como um inibidor da síntese de ácido fólico, já que se acreditava que esse efeito está associado ao efeito antiepiléptico da fenitoína e fenobarbital. Mas agora tornou-se óbvio que o efeito sobre a troca de ácido fólico não é o principal mecanismo de ação da lamotrigina.

A lamotrigina bloqueia as convulsões induzidas por eletrochoque máximo, ativação do manuseio e convulsões fotossensíveis em animais de laboratório. Além disso, tem um efeito, embora relativamente fraco, em crises de pentileno-tetrazol.

A lamotrigina bloqueia a alta freqüência de alta freqüência de descarga de neurônios da mesma maneira que a fenitoína e a carbamazepina. Acredita-se que este efeito seja explicado pela ação sobre os canais de sódio potencialmente dependentes de neurônios e o alongamento do período refractário da célula. A lamotrigina também inibe a liberação de glutamato, indicando um possível efeito neuroprotetivo da lamotrigina. Aparentemente, não afeta os canais de cloro, bem como os sistemas GABAérgico, dopaminérgico, noradrenérgico, muscarínico e adenosina no cérebro.

Lamotrigina é bem absorvida quando tomado por via oral (tanto com e sem alimentos). Sua biodisponibilidade é próxima de 100%. A concentração no soro atinge um pico 2-3 horas após ter tomado o medicamento. Lamotrigina é 55% ligado a proteínas séricas. O volume de sua distribuição é de 0,9-1,3 l / kg. A lamotrigina é metabolizada no fígado, principalmente por conjugação com ácido glucurônico. Seu principal metabolito, o conjugado de ácido 2-N-glucurônico, é excretado na urina. A eliminação da lamotrigina é linear em relação à dose, que corresponde à cinética da primeira ordem.

Embora a lamotrigina tenha apenas um efeito mínimo sobre o nível de outros agentes antiepilépticos no soro, os agentes que aumentam ou inibem a atividade das enzimas hepáticas podem afetar significativamente o metabolismo da droga. Deste modo, a eliminação de metade monoterapia lamotrigina é de 24 horas, mas concomitantemente com agentes indutores de enzimas do fígado (por exemplo, fenitoína, fenobarbital e carbamazepina), tempo de semi-período reduzido para 12 horas. Em contraste, o ácido valproico, um inibidor do sistema enzimático microsomal hepático, estende o período de semi-eliminação da lamotrigina a 60 horas. Assim, a frequência de lamotrigina durante o dia depende das drogas com as quais é combinada. Embora a lamotrigina induz seu próprio metabolismo, não está claro se isso é clinicamente relevante.

Nos Estados Unidos, a lamotrigina foi introduzida na prática clínica em 1994, mas em outros países já foi usada antes. Ensaios clínicos nos Estados Unidos confirmaram a eficácia da lamotrigina como adjuvante para convulsões parciais e secundariamente generalizadas. Em três grandes estudos, houve uma redução de mais de 50% na incidência de convulsões em comparação com a linha de base em 20-30% dos pacientes. Em média, ao tomar o medicamento a uma dose de 300-500 mg / dia, a freqüência de convulsões diminuiu 25-35%. Vários ensaios clínicos recentes mostraram que a lamotrigina também pode ser usada como monoterapia. Pequenos estudos clínicos e experiências clínicas sugerem que pode ser eficaz não só com convulsões parciais e secundariamente generalizadas, mas com ausências, ataques mioclônicos, atômicos e polimórficos. Um estudo clínico também mostrou que a lamotrigina é eficaz na síndrome de Lennox-Gastaut. Embora o fármaco seja usado principalmente em convulsões parciais e secundariamente generalizadas, alguns médicos consideram que é uma alternativa útil em convulsões generalizadas primárias que são resistentes à terapia convencional. Há relatos separados sobre o uso do medicamento em distúrbios não epilépticos, incluindo síndromes de dor crônica, transtorno bipolar, distúrbios do movimento, doenças neurodegenerativas. No entanto, formalmente, a eficácia e a segurança da lamotrigina nestas condições não foram comprovadas.

Lamotrigina está disponível em comprimidos de 25, 100, 150 e 200 mg. Com a monoterapia, a dose efetiva é geralmente de 300-500 mg / dia. Quando combinado com ácido valproico, que pode dobrar a concentração do fármaco no soro, ao escolher uma dose deve aderir ao limite inferior do intervalo especificado. No entanto, o limite superior do intervalo de dose ainda não foi claramente determinado. Em alguns casos, é prescrito em uma dose de 1 g / dia e ainda maior. Embora o nível do fármaco no soro esteja mal correlacionado com o efeito terapêutico ou tóxico, a experiência mostra que deve ser mantida na faixa de 2 a 10 μg / ml (de acordo com outros dados, de 2 a 20 μg / ml).

O tratamento com lamotrigina deve ser iniciado gradualmente para evitar erupções cutâneas. O fabricante recomenda que pacientes com mais de 16 anos comecem a receber uma dose de 50 mg por dia, após 2 semanas a dose é aumentada para 100 mg / dia. Esta dose também é preservada durante 2 semanas, após o que é aumentada em 100 mg cada 1-2 semanas até o nível requerido. Se a titulação for muito rápida, podem ocorrer erupções cutâneas. Com uma titulação mais lenta, o tratamento começa com uma dose de 25 mg, tomada por 1 semana e, em seguida, a dose é aumentada em 25 mg por semana até chegar a 100-200 mg / dia. Depois disso, vá para comprimidos de 100 mg e, em seguida, aumente a dose em 100 mg / dia a cada 2 semanas até se atingir o efeito clínico desejado. Se o paciente recebe ácido simultaneamente valprco, lamotrigina começar o tratamento com uma dose de 25 mg por dia, depois de 2 semanas de interrupção, para uma dose diária de 25 mg, e novamente após 2 semanas proceder para aumentar ainda mais a dose de 25-50 mg a cada 1-2 semanas até efeito clínico. Em um período de titulação da dose do tratamento com lamotrigina com outros agentes anti-epilépticos é geralmente continuada na mesma dose, e apenas após a dose de lamotrigina atinge o intervalo de limite inferior de doses eficazes (200-300 mg / dia), começando com a dose de ajustamento ou cancelamento de outros meios. Com a monoterapia e em combinação com ácido valproico, a lamotrigina pode ser administrada uma vez por dia. Quando combinado com fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, felbamato e outros medicamentos que induzem enzimas microssomais hepáticas, a lamotrigina é prescrita duas vezes ao dia.

A principal reaco adversa, tendo lamotrigina - erupção da pele, que pode tomar a forma de um morbiliforme simples ou erupção maculopapular ou uma lesão mais generalizada e grave por tipo de eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica. Em ensaios clínicos controlados, a incidência de complicações cutâneas em adultos foi de 10% (no grupo placebo, 5%). Note-se que esse valor corresponde ao valor obtido em alguns ensaios clínicos de carbamazepina e fenitoína. Recentemente, um aviso foi feito sobre a possibilidade de complicações graves da pele em crianças, pois podem ser mais sensíveis à lamotrigina. Isso pode ser expresso no desenvolvimento da síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica. Em vários pequenos ensaios clínicos, a incidência de complicações graves da pele atingiu 1 caso por 40 crianças e no grupo como um todo, 1 por 200. Portanto, antes de prescrever um medicamento com menos de 16 anos de idade, os pacientes e seus familiares devem ser avisados sobre a possibilidade de erupções cutâneas, consentimento para usar o medicamento. O risco de erupções cutâneas aumenta com lamotrigina em associação com ácido valproico. Em adultos, a probabilidade de desenvolver erupções cutâneas depende da taxa de acumulação de dose, às vezes desaparecem quando a dose é reduzida e, em seguida, a titulação da dose é mais lenta.

Os principais efeitos tóxicos relacionados à dose da lamotrigina estão associados à disfunção do sistema nervoso central e incluem ataxia, desconforto, tonturas, confusão e fadiga. Às vezes, há náuseas e vômitos. Em estudos que avaliam a eficácia da adição de lamotrigina a fármacos antiepilépticos previamente tomados, 10% dos pacientes tiveram que cancelar o medicamento (com a adição de placebo, o valor foi de 8%). No estudo da monoterapia na Europa, observou-se uma boa tolerabilidade do fármaco, o único efeito colateral significativo relativamente significativo foi a erupção cutânea. As complicações hematológicas e hepatotóxicas com lamotrigina raramente são observadas. Outros efeitos colaterais, geralmente raros, incluem delirium, delírio, coreoatetose, alterações na libido e funções sexuais, um aumento paradoxal da freqüência de convulsões. Em estudos toxicológicos, a lamotrigina causou distúrbios do ritmo cardíaco em cães, aparentemente devido à ação do N-2-metil-conjugado, que não é formado em seres humanos. Embora existam alguns relatos de casos de distúrbios do ritmo cardíaco em seres humanos, a incidência dessa complicação não é alta.

A lamotrigina está disponível em comprimidos de 25, 100, 150 e 200 mg e comprimidos para mastigar de 5 e 25 mg. A droga não é liberada em solução. Embora nos Estados Unidos a lamotrigina não seja oficialmente aprovada para uso em pessoas com menos de 16 anos (com exceção da síndrome de Lennox-Gastaut), em outros países também é usado nesta faixa etária. Em crianças que tomam indutores de enzimas hepáticas sem ácido valproico, a lamotrigina deve ser iniciada a uma dose de 2 mg / kg / dia. Após duas semanas, é aumentado para 5 mg / kg / dia, e após duas semanas eles começam a aumentar a dose em 2-3 mg / kg / dia a cada 1-2 semanas até o efeito clínico ser atingido. A dose de manutenção geralmente varia de 5 a 15 mg / kg / dia. Com a monoterapia, recomenda-se que tome 0,5 mg / kg / dia nas primeiras duas semanas, depois 1 mg / kg / dia por mais duas semanas, após o que a dose é gradualmente aumentada para 2-10 mg / kg / dia. Quando combinado com ácido valproico, a lamotrigina em crianças deve ser iniciada a uma dose de 0,2 mg / kg / dia (duas semanas) e, em seguida, aumentar a dose para 0,5 mg / kg / dia, que também é prescrito durante duas semanas, após o que a dose é aumentada em 0,5-1 mg / kg / dia a cada 1-2 semanas até o efeito clínico ser alcançado. A dose de manutenção é geralmente de 1 a 15 mg / kg / dia. A dose diária, em regra, é dividida em duas doses.

Topiramato

O sulfamato de diálamo 2,3: 4,5-bis-O- (1-metiletenil) -beta-0-fructopirazona de topiramato - difere significativamente na estrutura química de outros agentes antiepilépticos. Foi desenvolvido pelo RW Johnson Pharmaceutical Research Institute, em colaboração com o Departamento de Epilepsia dos Institutos Nacionais de Saúde (EUA). O topiramato é usado para convulsões parciais e secundariamente generalizadas, mas é potencialmente útil para uma maior variedade de convulsões. Em alguns casos, seu uso pode ser limitado devido à possibilidade de efeitos adversos na função cognitiva.

O topiramato é ativo contra convulsões induzidas por eletrochoque máximo em ratos e, em menor grau, com convulsões causadas por pentileno-tetrazol, bicuculina ou picrotoxina. Embora o topiramato inibe a anidrase carbônica, aparentemente esse efeito não é o principal no mecanismo de sua ação antiepiléptica. Mais importante é a sua capacidade de aumentar a estimulação mediada por GABA de íons de cloro na célula e bloquear o subtipo AMPA de receptores de glutamato no cérebro.

O topiramato é bem absorvido após administração oral (com ou sem alimentos). A concentração máxima no soro é atingida após 2-4 horas após a administração. Aproximadamente 15% do fármaco se liga às proteínas séricas. Apenas uma pequena quantidade de topiramato é metabolizado no fígado, enquanto aproximadamente 80% do fármaco é excretado inalterado na urina. Uma vez que o período de semi-eliminação é de 18 a 24 horas, o medicamento deve ser tomado duas vezes ao dia. A gama de concentrações terapêuticas da droga no sangue ainda não foi estabelecida. Fenitoína e carbamazepina aumentam a depuração do fármaco e, conseqüentemente, reduzem sua concentração no soro. Por sua vez, o topiramato aumenta a concentração de fenitoína e carbamazepina em cerca de 20%, mas diminui o nível de estrogênios no sangue.

O topiramato foi estudado, principalmente, como uma droga para o tratamento de convulsões parciais e secundariamente generalizadas. Foram realizados três estudos multicêntricos, em dupla ocultação, controlados, com adição de topiramato a agentes antiepilépticos previamente administrados e dosagem flexível de 20 a 1000 mg / dia. Em outros estudos, o topiramato foi testado em doses até 1600 mg / dia. Os resultados mostram que a eficácia do fármaco não aumenta significativamente com doses crescentes acima de 400 mg / dia, ao contrário da gabapentina e da lamotrigina, que foram testadas em doses substancialmente inferiores às consideradas ideais na prática clínica. Em doses acima de 400 mg / dia, o topiramato pode causar efeitos colaterais graves, como confusão ou lentidão de fala, mas a eficácia não aumenta. Desta regra, é claro, existem exceções.

Pequenos ensaios clínicos e observações clínicas individuais mostram que o topiramato possui um amplo espectro de atividade antiepiléptica e pode ser eficaz em ausências, convulsões atônicas, mioclônicas e tônicas. No entanto, a eficácia do fármaco nestas variantes de epilepsia deve ser demonstrada em ensaios clínicos controlados. Nos últimos anos, demonstrou-se que o topiramato pode ser eficaz em crianças com espasmos infantis e síndrome de Lennox-Gastaut, resistentes a outros fármacos antiepilépticos.

O fabricante recomenda iniciar o tratamento com topiramato a partir de uma dose de 50 mg 2 vezes ao dia. No entanto, muitos clínicos acreditam que um aumento muito rápido da dose está repleto de desenvolvimento de comprometimento cognitivo. A este respeito, o tratamento é geralmente iniciado com uma dose de 25 mg / dia, após o que a dose diária é aumentada a cada 1-2 semanas em 25 mg. Em alguns adultos, a droga tem um efeito terapêutico na dose de 100 mg / dia, mas a tigela é efetiva em doses de 200 a 400 mg / dia. A dose diária deve ser dividida em 2 doses divididas. Nestas condições, aproximadamente 40-50% dos pacientes com convulsões resistentes ao tratamento relatam uma diminuição de mais de 50% na incidência de convulsões em comparação com a linha de base. Supõe-se que o topiramato pode ser eficaz como uma monoterapia, mas os ensaios clínicos que investigam esta possibilidade ainda não foram concluídos.

Os efeitos colaterais do topiramato estão relacionados principalmente ao seu efeito sobre o sistema nervoso central. Estes incluem confusão, sonolência, ataxia, tonturas e dor de cabeça. O risco de efeitos colaterais é maior com o uso de vários fármacos e a titulação rápida da dose. A incidência de comprometimento cognitivo ao tomar topiramato atinge 30%. Consistem em lentidão de pensamento e fala, perda de memória, violação do entendimento da fala, desorientação e outros sintomas. Estes sintomas podem diminuir com o tempo ou com uma dose mais baixa.

Existem alguns relatos de disfunção gastrointestinal, erupções cutâneas, urolitíase e complicações psiquiátricas graves associadas ao tomar topiramato. O topiramato não pode ser considerado um medicamento seguro durante a gravidez. Mostra-se que pode causar algumas malformações fetais em animais de laboratório.

O topiramato está disponível em comprimidos de 25, 100 e 200 mg. A droga não é produzida em solução.

Byenzodiazyeniny

Os benzodiazepinos mais comumente utilizados no tratamento de convulsões epilépticas incluem diazepam, clonazepam, lorazepam, clorazepato. A vantagem desses medicamentos é uma ação rápida que não exige a introdução de doses de carregamento (choque). As preparações de diazepam e lorazepam para administração parenteral (intravenosa) são o meio de escolha para o estado epiléptico. Os benzodiazepínicos geralmente não são usados para terapia antiepiléptica prolongada, porque sua eficácia diminui após várias semanas de uso, o que requer um aumento na dose para manter o efeito. No entanto, o uso de longo prazo de benzodiazepínicos às vezes tem que recorrer a métodos atônicos, mioclônicos ou resistentes a outros métodos de tratamento de convulsões, quando não há alternativas. A administração de reforço de benzodiazepinas durante 1-2 dias é útil no período de um aumento acentuado das convulsões. Esta abordagem também é utilizada nos casos em que é sabido que, após uma convulsão, uma segunda convulsão pode ocorrer rapidamente durante a menstruação. Geralmente, como medicamento antiepiléptico, o diazepam é administrado em uma dose de 2-5 mg a cada 4-6 horas. O clonazepam é geralmente tomado por 0,5-2 mg por via oral 3 vezes ao dia. O Lorazepam pode ser administrado em 0,5-1,0 mg, se necessário, repetidamente, até que as convulsões parem. Neste caso, a dose diária pode atingir 4 mg / dia.

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Tiagabin

Mais recentemente, recebi o status oficial da droga nos Estados Unidos para o tratamento de convulsões parciais e secundariamente generalizadas e está perto de fenitoína, carbamazepina e gabapentina pelo perfil de ação. Com ausências e convulsões mioclônicas, esta droga parece ser ineficaz. Aproximadamente 20-30% dos pacientes resistentes a outros medicamentos anti-inflamatórios reagem à tiagabina. A droga é bem tolerada. Há apenas relatos isolados sobre o desenvolvimento de sonolência, perturbação do pensamento e tonturas. Também há relatos de aumento de convulsões devido à tiagabina e algumas complicações psiquiátricas graves, mas não está claro se esses fenômenos estão associados à toma de tiagabina ou devido à gravidade da doença subjacente. Um curto período de semi-eliminação requer a administração do medicamento 3-4 vezes por dia. O tratamento começa com uma dose de 4 mg / dia. Em seguida, é aumentada semanalmente em 4-8 mg até atingir o efeito, até um máximo de 56 mg / dia.

Vigabatrin

Apesar de vigabatrin, que é um análogo estrutural do GABA, tem sido usado em países europeus desde 1989, foi apenas em 1997 que recebeu a aprovação da FDA para uso nos Estados Unidos. A vigabatrina parece ser mais eficaz em convulsões parciais e secundariamente generalizadas, mas muitas vezes é usada em algumas outras síndromes epilépticas: por exemplo, em crianças com espasmos infantis que não podem ser controladas com outras drogas. Na maioria das vezes, a vigabatrina é prescrita como um medicamento adicional em pacientes com convulsões parciais resistentes; enquanto é efetivo em 40-50% desses pacientes. Em geral, é melhor tolerado do que muitos outros antiepilépticos.

Os efeitos colaterais da vigabatrina incluem tonturas, insegurança na caminhada, sonolência, distúrbios do pensamento e da memória, embora os efeitos colaterais gerais sejam menos pronunciados do que muitos outros medicamentos mais tradicionais. Uma pequena proporção de pacientes desenvolve depressão e outras complicações psiquiátricas graves que regredem quando a droga é retirada. Alguns dos pacientes que tomam vigabatrina têm defeitos de campo visual, possivelmente causados por danos aos nervos ópticos ou retina, o que pode ser irreversível. O registro da droga nos Estados Unidos foi adiado em conexão com esses estudos toxicológicos em animais, mostrando que a droga causa edema de mielina no cérebro. Embora esta manifestação tenha sido observada com a administração do fármaco em uma dose elevada para ratos e cães e, possivelmente, macacos, não houve desenvolvimento de uma complicação semelhante em humanos. Esse efeito é reversível e identifica-se com imagens de ressonância magnética e estudo de potenciais evocados. A experiência clínica da droga é estimada em mais de 200 000 pacientes-ano, mas nenhum caso de dano à mielina foi registrado. O tratamento começa com uma dose de 500 mg 2 vezes ao dia, depois aumenta durante várias semanas até o efeito ser alcançado. Na maioria dos casos, a dose efetiva é 2000-3000 mg / dia (em 2 doses divididas).

Outras drogas para o tratamento da epilepsia

Atualmente, vários outros fármacos antiepilépticos estão sendo testados clinicamente, incluindo zonisamida, remacemida, UCB L059, losigamona, pregabalina, rubinamida, ganaxalona e styipentol. É improvável que todos esses medicamentos sejam introduzidos em ampla prática, pois, para isso, qualquer droga nova deve demonstrar vantagens óbvias em eficiência, segurança, tolerabilidade, conveniência de uso, custo antes dos fundos atualmente utilizados.

Embora nenhum dos medicamentos recentemente desenvolvidos tenha vantagens significativas em relação às drogas mais tradicionais, os pacientes com epilepsia atualmente têm opções mais amplas para escolher a terapia de drogas do que há 5-10 anos atrás. À medida que a experiência clínica do uso clínico desses fármacos é enriquecida, serão desenvolvidos tratamentos mais seguros e mais efetivos para a epilepsia.