Antidepressivos

Antidepressivos - um grupo de drogas psicotrópicas, incluindo drogas sintéticas de diferentes estruturas químicas e medicamentos de origem natural (por exemplo, a horta de São João).

Durante quase meio século de uso clínico de antidepressivos para sua sistematização, foram utilizadas diversas abordagens metodológicas.

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Classificação farmacodinâmica

Baseia-se em ideias sobre os efeitos que refletem o efeito dos antidepressivos em vários sistemas de neurotransmissores. De acordo com o principal mecanismo de ação, as drogas são divididas nos seguintes grupos:

1. Inibidores da captura pré-sináptica de neurotransmissores.
2. Bloqueadores de caminhos de destruição metabólica de neuroaminas.
3. Ativadores de recaptação de serotonina.
4. Antidepressivos com mecanismo de ação do receptor.

Esta divisão é relativamente arbitrária, uma vez que reflete apenas a ação farmacológica primária do antidepressivo. Para o trabalho prático, é importante uma avaliação global do perfil farmacológico da preparação, incluindo tanto o ponto primário de sua aplicação quanto a natureza do efeito sobre outros receptores.

O seguinte é uma descrição de grupos de antidepressivos não apenas registrados na Federação Russa, mas também aqueles usados em clínicas estrangeiras. A descrição do último é feita para informar os médicos praticantes sobre os méritos e deméritos de um determinado fármaco do arsenal moderno de antidepressivos.

Classificação mista de antidepressivos

A classificação foi criada em meados do século passado e proporcionou a separação de drogas em dois grupos principais: inibidores de MAO e TA irreversíveis. Foi de importância clínica definitiva, porque nesse estágio no desenvolvimento da psiquiatria, mostrou-se que depressões endógenas severas são mais adequadas para terapia com diuréticos tiazídicos e com depressões neuróticas, a administração de inibidores de MAO é mais efetiva. Assim, utilizou-se simultaneamente dois princípios de separação de drogas, nomeadamente, pela sua estrutura química e a natureza do efeito terapêutico. Atualmente, tem um significado histórico maior, embora já tenha sido inicialmente identificado, os princípios básicos para a subseqüente diferenciação de antidepressivos.

Classificação de antidepressivos por estrutura química

No aspecto clínico, é pouco informativo, uma vez que não dá qualquer idéia da eficácia ou dos efeitos colaterais da terapia antidepressiva. No entanto, é de grande importância para a síntese de novos agentes levando em conta suas características estereoquímicas. Um exemplo é o isolamento do escitalopram, que, juntamente com o enantiômero R, entra na molécula de citalopram. Após a eliminação do R-citalopram, obteve-se um efeito mais potente do novo antidepressivo na recaptação de serotonina, levando a maior eficácia clínica e melhor tolerabilidade do que o antecessor. A criação desta droga permitiu que os pesquisadores falassem sobre "modulação alostérica", que fortalece a ação antidepressiva, com a alocação de uma classe especial de antidepressivos - inibidores alostéricos da recaptação de serotonina.

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Inibidores do envolvimento pré-sináptico dos neuromediadores

Atualmente, esses antidepressivos são mais amplamente utilizados na prática. A primeira hipótese, explicando o mecanismo da atividade antidepressiva da imipramina como antepassado desse grupo, distinguiu sua influência nos sistemas adrenérgicos. Foi desenvolvido em J. Glowinski, J. Axelrod (1964), que mostrou que o imprramin inibe a recaptação da norepinefrina nos terminais das fibras nervosas pré-sinápticas, o que leva a um aumento na quantidade de mediador na fenda sináptica. Mais tarde, verificou-se que a imipramina inibe não apenas a recaptação da norepinefrina, mas também a serotonina.

Nos mesmos anos, as primeiras tentativas foram feitas para descobrir a conexão entre os efeitos clínicos e o perfil farmacológico dos primeiros antidepressivos. Tem sido sugerido que o bloqueio da recaptação da serotonina, acompanhado por sua acumulação leva a uma melhora no humor e bloqueio da recaptação de noradrenalina se correlaciona com o aumento da atividade. No entanto, com base nas hipóteses iniciais que tem sido difícil de explicar o facto do efeito farmacológico (aumento dos níveis de neurotransmissores) antidepressivos ocorre quase imediatamente, e o efeito terapêutico é manifestada apenas 2-3 semanas. Mais tarde verificou-se que o efeito terapêutico dos antidepressivos não está associada tanto com a recaptação dos neurotransmissores travagem fenômeno, mas com a mudança na sensibilidade a ele sinápticos. Isso marcou o início do desenvolvimento de hipóteses adaptativas da ação terapêutica dos antidepressivos. Estudos têm mostrado que a utilização crónica da maioria dos antidepressivos faz com que um número de alterações na membrana pós-sináptica, tais como uma diminuição na densidade de serotonina 5-NT2- e receptores a2-adrenérgicos, aumentam o número de receptores GABA-érgicos e outros Um dos novos conceitos. Assume-se que os resultados de depressão interrupção do trabalho das redes neurais e o trabalho dos antidepressivos é melhorar os processos de informação em redes danificadas. No cerne do dano a essas redes é a violação dos processos de neuroplasticidade. Assim, parece que a longa recepção de antidepressivos aumenta o desenvolvimento de novos neurônios no hipocampo e outras partes do sistema límbico do cérebro. Estas observações são particularmente importantes para a compreensão das causas de uma ação peculiar dos antidepressivos ao seu destino, independentemente do tipo de preparação: resposta celular está atrasado em relação ao tempo, o que explica a razão de resposta atrasada ao tratamento antidepressivo.

Após a descoberta da imipramina, a síntese de novas drogas foi no caminho da criação de drogas com uma estrutura química próxima, que ainda são tradicionalmente chamadas de antidepressivos tricíclicos.

Na literatura inglesa e russa há diferenças na terminologia. Assim, na literatura doméstica, o termo "antidepressivos tricíclicos" (TA) significa antidepressivos de apenas uma estrutura tricíclica, enquanto na literatura em língua inglesa, o grupo TA inclui preparações de uma estrutura tricíclica e tetracíclica. Esta abordagem é artificial, até certo ponto, uma vez que os preparativos com uma estrutura tri e tetracíclica diferem não apenas na estrutura química, mas também no mecanismo de ação. Por exemplo, o antidepressivo tetracíclico mianserina possui um mecanismo de ação único, pelo qual aumenta a liberação de norepinefrina bloqueando receptores pré-sinápticos a2-adrenérgicos.

No futuro, com o acúmulo de experiência em uso clínico, o desenvolvimento de drogas considerou sua seletividade, isto é, capacidade de influenciar seletivamente certos receptores. Inibidores não seletivos da recaptação de neurotransmissores.

Os antidepressivos tricíclicos clássicos, dependendo do número de grupos metilo do lado do nitrogênio - a cadeia lateral, são divididos em aminas secundárias e terciárias. As aminas terciárias incluem amitriptilina, imipramina e clomipramina; para secundário - nortriptilina, desipramina. Acredita-se que as aminas terciárias tenham maior afinidade para os receptores de serotonina, enquanto as aminas secundárias estão associadas a receptores noradrenérgicos. O maior efeito na recaptação de serotonina do grupo de TA clássico é fornecido pela clomipramina. Todas as preparações relacionadas a aminas terciárias têm aproximadamente o mesmo efeito na recaptação de norepinefrina. Alguns autores consideram oportuno isolar TA com ação predominante de serotonérgicos (C-TA), noradrenalinérgicos (H-TA). De acordo com S.N. Mosolova (1995), o significado clínico desta divisão é duvidoso, e isso não se deve apenas ao fato de que os sistemas noradrenérgicos e serotonérgicos estão intimamente relacionados, mas também porque a maioria das TAs não possui seletividade e bloqueia quase que a ocorrência de pré-sináptica de norepinefrina e serotonina. Confirmação disso e o fato de que as aminas terciárias são metabolizadas no corpo para aminas secundárias. Os metabolitos ativos dessas drogas - desipramina, nortriptilina e desmetilclomipramina, que afetam a transmissão da noradrenalina, - participam do efeito antidepressivo holístico da droga. Assim, a TA mais tradicional é drogas que afetam tanto a recaptação de serotonina quanto a norepinefrina. Todos os representantes deste grupo de antidepressivos têm muito pouco efeito sobre a reabsorção da dopamina. Simultaneamente, eles são compostos com um perfil neuroquímico amplo e são capazes de causar uma variedade de efeitos farmacodinâmicos secundários. Eles podem atuar não apenas na captura de monoaminas, mas também em colinorreceptores central e periférico de tipo muscarínico, receptores a2-adrenérgicos e receptores de histamina, com os quais a maioria dos efeitos colaterais da terapia estão associados.

Os efeitos colaterais dos antidepressivos tricíclicos clássicos são diversos.

Com a ação de periféricos holinoblokiruyuschim TA associada à boca seca, midríase, aumento da pressão intra-ocular, interrupção da acomodação, taquicardia, constipação (até íleo paralítico) e urina retardada.

A este respeito, as drogas são contra-indicadas no glaucoma, hiperplasia da próstata. Os efeitos anticolinérgicos periféricos são dose-dependentes e desaparecem após uma diminuição da dose do fármaco.

Com o efeito anticolinérgico central destes antidepressivos, o possível desenvolvimento de delirium e convulsões convulsivas está associado à sua admissão. Estes efeitos colaterais também têm um efeito dose-dependente. Em particular, o risco de desenvolver delírio aumenta com uma concentração de amitriptilina no sangue que excede 300 ng / ml e é mais provável que ocorra quando a concentração atinge 450 ng / ml com amitriptilina. Os efeitos anticolinérgicos também podem contribuir para o desenvolvimento da taquicardia.

O efeito sedativo está associado ao bloqueio desses receptores H1 de histamina antidepressivos. Ele pode ser usado para tratar distúrbios do sono associados à depressão, mas a sonolência diurna muitas vezes torna a terapia difícil e faz com que os pacientes sejam negativos sobre a tomada de medicação. Preparações com efeito sedativo são recomendáveis para indicar pacientes com ansiedade grave no primeiro r | estágios da terapia, mas em superação excedente posterior torna difícil avaliar adequadamente a condição do paciente.

O TA clássico tem cardiotoxicidade pronunciada, que se manifesta por distúrbios na condução no nódulo atrioventricular e ventrículos do coração (ação semelhante a quinina), arritmias e diminuição da capacidade contrátil do miocardio.

Com a admissão a longo prazo de TA clássica, um aumento no apetite pode ser possível, seguido de um aumento no peso corporal, o que aumenta o risco já alto de formar uma síndrome metabólica na depressão.

Uma razão séria pela qual um deve ser muito cauteloso ao atribuir TA clássica é a freqüência de suicídios concluídos associados a uma sobredosagem da droga. Na literatura, existe uma correlação direta entre a administração desses remédios e o desfecho fatal de tentativas suicidas.

Os efeitos colaterais da terapia causam cautela na consulta da TA clássica. De acordo com os padrões modernos de terapia para a depressão desenvolvidos por especialistas da OMS, esses medicamentos não são medicamentos de primeira linha e seu uso é recomendado apenas em um ambiente hospitalar por duas razões. Primeiro, devido à grande quantidade de efeitos colaterais diferentes. Em segundo lugar, com a nomeação da TA clássica, a titulação da dose é necessária. Os pacientes antes da nomeação desses fundos devem ser submetidos a uma pesquisa para excluir distúrbios somáticos clinicamente significativos. Considerando o efeito cardiotóxico expresso, o ECG deve ser realizado antes de prescrever este grupo. Os pacientes que têm um intervalo QT superior a 450 ms representam um grupo de risco para complicações do sistema cardiovascular, de modo que o uso desses agentes é indesejável; A presença de glaucoma ou adenoma da glândula prostática também é uma contra-indicação para o recrutamento de TA clássica.

Os SSRIs são um grupo de drogas heterogêneas na estrutura química (compostos simples, duplos e multicíclicos), mas possuem um mecanismo comum de ação. A atividade antidepressiva dos SSRIs foi demonstrada em uma grande quantidade de estudos controlados. Os SSRI encontraram ampla aplicação, não só no tratamento da depressão, mas também no tratamento de doenças do espectro depressivo (obsessivo-compulsivo, ansiedade e distúrbios fóbicos, fobia social, etc.). SSRIs na prática clínica mundial moderna - medicamentos de primeira linha para terapia de depressão. Este grupo inclui 6 antidepressivos; fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram.

A fluoxetina de todos os SSRIs tem o efeito inibitório mais forte nos receptores 5-HT2c. A inibição desses receptores afeta a atividade dos sistemas de norepinefrina e dopamina. Esta influência determina as propriedades de ativação do medicamento, que são mais pronunciadas do que em outros SSRIs. Tal efeito do ponto de vista clínico pode ser caracterizado como indeterminado. Por um lado, o efeito do fármaco nos receptores 5-HT2c pode causar insônia, aumento da ansiedade, desenvolvimento de estimulação. Por outro lado, esta ação farmacológica é desejável em pacientes com hipersomnia, inibição e depressão apatoanérgica.

A sertralina, em contraste com outros antidepressivos deste grupo, tem a capacidade de bloquear a reabsorção da dopamina, mas mais fraca do que a inibição da recaptação da serotonina. O efeito na reabsorção de dopamina ocorre quando o medicamento é usado em grandes doses. O resultado da afinidade para os receptores da dopamina é a sua capacidade de causar sintomas extrapiramidais. Sertralin é eficaz no tratamento das depressões melancólicas e prolongadas, bem como a depressão psicótica.

A fluvoxamina tem um efeito clínico único, que explicamos por suas propriedades farmacodinâmicas secundárias, nomeadamente o efeito nos receptores D1, que estão associados à estimulação da atividade cognitiva. Assim, a fluvoxamina pode ser considerada uma droga de escolha no tratamento da depressão em pacientes idosos, acompanhada de comprometimento cognitivo grave. Além disso, a presença de um efeito positivo nos processos cognitivos e na memória torna apropriada a sua utilização em pacientes envolvidos no trabalho mental.

A paroxetina é o inibidor mais potente da recaptação de serotonina, além disso, é mais forte do que outros ISRS, inibindo a recaptação da norepinefrina. Este efeito na paroxetina não é tão pronunciado como em TA (amitriptilina). A droga, em comparação com outros ISRS, também tem a maior afinidade para os receptores muscarínicos. Portanto, ao usar paroxetina, a constipação, a retenção urinária e a tendência para aumentar o peso corporal são mais freqüentemente registradas. Além disso, ele tem um efeito sedativo mais forte do que outros, que pode ser usado para tratar pacientes com ansiedade grave.

Citalopram tem a maior afinidade para receptores H1 de histamina em comparação com outros SSRIs. A afinidade do fármaco para os receptores H1, por exemplo, é mais de 100 vezes maior do que a fluvoxamina. Isso está associado à capacidade do citalopram para aumentar os desejos de carboidratos e, assim, contribuir para o desenvolvimento da obesidade.

O escitalopram é o enantiômero S activo do citalopram. Escitalopram é inerente, e um pouco diferente do que outros antidepressivos serotoninérgicos, mecanismo de acção: ele interage não só com as proteínas local com os transportadores de ligação primária de serotonina, mas também com o local secundário (alostérico), resultando no bloqueio mais rápida, mais forte e persistente de recaptação da serotonina devido ao efeito modulador da ligação alostérica. Ao mesmo tempo, o escitalopram é caracterizado por uma menor afinidade pelos receptores H1 da histamina do que o citalopram.

Os efeitos colaterais dos SSRIs estão relacionados ao efeito sobre o powertrain de serotonina. Os receptores de serotonina são amplamente representados no sistema nervoso central e periférico, bem como nos órgãos e tecidos (músculos lisos dos brônquios, trato gastrointestinal, paredes dos vasos, etc.). Os efeitos colaterais mais frequentes são os distúrbios do tracto gastrointestinal: náuseas, menos frequentemente vómitos, diarreia (devido à estimulação excessiva dos receptores 5-HT3 do subtipo de serotonina 3). Esses distúrbios são freqüentemente (em 25-40% dos casos) ocorrem nos estágios iniciais da terapia e são transitórios. Para reduzir a probabilidade de sua ocorrência, recomenda-se que comece a terapia com doses diárias baixas de medicamentos com aumento subsequente em 4-5 dias de tratamento.

A excitação dos receptores de serotonina pode ser acompanhada de tremor, hiperreflexia, violação da coordenação de movimentos, disartria, dor de cabeça. Aproximadamente 30% dos pacientes com antecedentes de SSRIs (especialmente paroxetina, sertralina) apresentam disfunção sexual, manifestada no enfraquecimento da ereção, na ejaculação retardada, na anorgasmia parcial ou completa, o que muitas vezes leva à recusa de continuar a terapia. Estes fenômenos indesejáveis também são dependentes da dose, e quando eles aparecem, recomenda-se uma redução da dose.

A complicação mais perigosa da terapia com esses antidepressivos é a "síndrome da serotonina". De acordo com S.N. Mosolova et al. (1995), as manifestações iniciais da síndrome de serotonina afetam principalmente os sistemas nervoso e gastrointestinal do corpo. Inicialmente, há turbulência, cólica no abdômen, flatulência, fezes soltas, náuseas, menos vômitos e outras dispepsias. Os sintomas neurológicos incluem sintomas extrapiramidais (tremores, disartria, agitação, hipertonicidade muscular), hiper-reflexia e espasmos mioklonicheskpe, que usualmente começa com os pés e se espalham pelo corpo. Pode haver distúrbios do movimento na forma de ataxia (detectar amostras). Embora os antidepressivos serotonérgicos praticamente não afetem o sistema cardiovascular e sejam mesmo capazes de diminuir o ritmo cardíaco, com o desenvolvimento da síndrome da serotonina, a taquicardia freqüentemente aumenta a pressão arterial.

Com ganho de peso, muitos pacientes desenvolvem um estado de mania (não deve ser confundido com uma possível inversão de afeto) com um salto de idéias aceleradas por fala manchada, distúrbios do sono, hiperatividade e, às vezes, sintomas de confusão e desorientação. O estágio final da síndrome da serotonina é muito parecido com a imagem do ZNS: a temperatura do corpo aumenta bruscamente, o suor abundante, o rosto misto e a gordura aparecem. A morte vem de distúrbios cardiovasculares agudos. Esse curso maligno é extremamente raro (casos individuais foram descritos com a combinação de SSRI com inibidores de MAO), no entanto, distúrbios gastrointestinais e neurológicos característicos são freqüentemente encontrados em terapia combinada com medicamentos serotonérgicos e em combinação com inibidores de MAO, de acordo com alguns dados, quase metade dos pacientes.

Quando ocorre uma síndrome de serotonina, o medicamento deve ser imediatamente interrompido e os agentes antiserotonina devem ser prescritos ao paciente: beta-adrenoblockers (propranolol), benzodiazepinas, etc.

Os inibidores seletivos da recaptação de noradrenalina e serotonina também são chamados de drogas de dupla ação. Estes são os meios cujo mecanismo de ação, como TA clássico, está associado à capacidade de inibir a recaptação de dois neurotransmissores, mas eles estão mais próximos dos ISRS no perfil de tolerabilidade. Em ensaios clínicos, provaram-se como antidepressivos com atividade tireoanalítica pronunciada.

A venlafaxina não tem afinidade pelos receptores M-cholino, a-adreno ou H1. Possui uma vasta gama terapêutica. O bloqueio da recaptação de serotonina e norepinefrina é dependente da dose. Ao usar doses elevadas do medicamento, existe o risco de aumentar a pressão arterial. Quando o cancelamento da venlafaxina freqüentemente ocorre síndrome de abstinência.

A duloxetina, como a venlafaxina, é desprovida de afinidade significativa pelos receptores M-cholino, a-adreno ou β. Sobre o efeito na transmissão da noradrenalina, excede significativamente outras drogas deste grupo. Um efeito poderoso no metabolismo da norepinefrina é determinado pelo perfil menos favorável da tolerabilidade da venlafaxina em comparação com os ISRS devido ao risco de desenvolver ataques de taquicardia e aumento da pressão arterial.

Milnacipran tem um efeito mais poderoso na transmissão da noradrenalina do que na serotonina. A dose mais baixa (50 mg / dia) Milnacipran actua como um inibidor selectivo da recaptação da norepinefrina, mas em doses mais elevadas junta efeitos serotoninérgicos. Como outro inibidor de reabsoro de serotonina selectivo e um norepinefrina, milnaciprano não tem afinidade para M-holino-, a-adrenérgicos ou os receptores H1 e outros. Por perfil de efeitos secundários de ISRSs milnaciprano é próximo de, mas mais frequentemente gravado tonturas, transpiração e retenção micção.

Bloqueadores de caminhos do metabolismo de neuroaminas (inibidores da monoamina oxidase)

MAO - uma enzima específica que catalisa a desaminação oxidativa das monoaminas, desempenha um papel fundamental no metabolismo e inativação de serotonina, norepinefrina e dopamina em parte. O mecanismo de acção dos inibidores da monoamina oxidase consiste em um bloqueio desta enzima, o que leva a mais lenta degradação metabólica dos neurotransmissores monoaminas, com o aumento intracelular e a libertação pré-sináptica. O efeito da inibição se manifesta com um único uso de drogas. Os inibidores de MAO também causam desaminação de beta-feniletilamina, dopamina, tiramina, que entram no corpo com alimentos. Violação deamination de inibidores da MAO irreversíveis não selectivos tiramina leva a um chamado queijo (ou tiramina) síndrome manifesta desenvolvimento de crise hipertensiva ao consumir alimentos ricos em tiramina (queijo, creme, fumado, feijão, cerveja, café, vinho tinto, fermento, chocolate, carne bovina e fígado de frango, etc.). Ao usar inibidores de MAO irreversíveis não-seletivos, esses alimentos devem ser excluídos da dieta.

Os inibidores de MAO são divididos em dois grupos:

• inibidores de MAO irreversíveis não seletivos (nialamida);
• Inibidores de MAO reversíveis seletivos (pirlindole, moclobemida, befol, tetryndol).

A experiência clínica confirmou a gravidade e os efeitos secundários potencialmente perigosos de inibidores irreversíveis da MAO (hepatotoxicidade, a potenciação dos efeitos do vasoconstritor de tiramina) associados com prolongada, como amplificação ou receber a inibição irreversível da actividade enzimática, exigiu rejeição de meios de aplicação de largura desta série. Atualmente, eles são considerados apenas como drogas de segunda linha.

Os inibidores de MAO reversíveis seletivos têm alta atividade antidepressiva, boa tolerabilidade e menor toxicidade. Eles são considerados eficazes como TA e SSRI, mas um pouco menos eficaz do que os inibidores de MAO irreversíveis. Entre os efeitos colaterais destes fármacos deve-se notar a boca seca embaçada, taquicardia, fenômenos dispépticos; Em casos raros, podem ocorrer tonturas, dor de cabeça, ansiedade, agitação e reações alérgicas da pele. O risco de desenvolver a síndrome de serotonina com a combinação de inibidores de MAO com outros antidepressivos que aumentam os níveis de serotonina, como os SSRI, AT e antidepressivos serotonérgicos específicos, é alto. Para evitar o desenvolvimento de eventos adversos graves, é necessário observar o intervalo para a determinação de medicamentos serotonérgicos, que depende da meia vida dos medicamentos utilizados, mas pelo menos 2 semanas antes e após a administração de inibidores de MAO irreversíveis. Ao usar inibidores de MAO após fluoxetina, o intervalo sem medicação é aumentado para 4 semanas. Com a designação de medicamentos serotoninérgicos após um inibidor de MAO reversível da moclobemida, pode ser reduzido para 3 dias. As restrições na dieta de produtos contendo tiramina ao usar inibidores de MAO reversíveis não são tão rigorosas, mas dependem da dose do medicamento. Assim, quando a moclobemida é utilizada em doses superiores a 900 mg / dia, o risco de interações com a tiramina torna-se clinicamente significativo.

Pirlindol (pirazidol) é um antidepressivo doméstico desenvolvido conjuntamente por farmacologistas e psiquiatras do Instituto de Pesquisa de Psiquiatria do Ministério da Saúde da Federação Russa há mais de 30 anos. Por quase 20 anos, a droga foi usada com sucesso para tratar a depressão até o momento em que, devido à situação econômica, a produção foi interrompida. Após um hiato de dez anos, a produção foi retomada em 2002.

Esta droga é um dos primeiros representantes de inibidores de MAO reversíveis seletivos. De acordo com a sua estrutura química, pertence ao grupo dos antidepressivos de quatro ciclos. Pirlingol descobre o mecanismo de ação original, tendo a capacidade de inibir simultaneamente a atividade de MAO e bloquear as vias de destruição metabólica de monoaminas, seletivamente desaminando serotonina e adrenalina. Desta forma, atuando sobre os mecanismos neuroquímicos conhecidos do início da depressão, o fármaco percebe suas propriedades antidepressivas.

O Pirlindol é rapidamente absorvido, a absorção é abrandada pela ingestão de alimentos. A biodisponibilidade é de 20 a 30%. Mais de 95% do fármaco se liga às proteínas do plasma sanguíneo. A principal via do metabolismo é renal. A farmacocinética do pirrolindol não apresenta dependência linear da dose. O período de meia-vida varia de 1,7 a 3,0 h.

Os resultados da pesquisa científica nas duas primeiras décadas após a criação do pirlindole mostraram uma originalidade significativa da droga. Nestes estudos, a indubitável eficácia do pirlindole em relação aos sintomas depressivos é mostrada, um início rápido do efeito terapêutico e alta segurança são demonstrados; aplicação. Não pirlindol superior aos antidepressivos I geração de impacto poder timoanalepticheskogo e mesmo inferiores a eles neste, mas mostrou uma certa vantagem devido ao fato de que não causou exacerbação dos sintomas psicóticos, agitados e inversão de afeto. O efeito ativador do pirlindole foi caracterizado pela leveza do efeito sobre os sintomas de inibição e adinamia, não levaram a aumento de ansiedade, agitação e tensão. Eles reconheceram unanimemente o amplo espectro do efeito terapêutico do fármaco nas manifestações de depressão, em relação às quais o pirlinol foi chamado de droga de ação universal e equilibrada. A característica mais interessante da actividade antidepressiva foi pirlindola activação combinada e simultaneamente efeito ansiolítico na ausência de gipersedatsii, sonolência e aumento da letargia, que é conhecido por apresentar as características de diuréticos de tiazida. A ausência marcada de uma forte dissociação entre a ação ativadora e ansiolítica do pirrolindole causou um efeito terapêutico harmonioso sobre os sintomas da depressão. No início do estudo clínico do fármaco, seu efeito dose-dependente foi observado. O uso do medicamento em doses pequenas e médias (75-125 mg / dia) revelou mais claramente seu efeito ativador, com doses crescentes (até 200 mg / dia e acima), o componente anti-ansiedade da ação foi mais óbvio.

Retorno pirlindola na prática clínica confirmou a sua relevância e a oportunidade de competir com os antidepressivos mais recentes, devido à ausência substancial de efeitos colaterais anticolinérgicos, relativamente alta eficiência e acessibilidade. Do ponto de vista do clínico confrontados com a escolha de um antidepressivo em uma situação clínica particular, é importante que pirlindol tem seu nicho terapêutico, onde as fronteiras têm aumentado consideravelmente devido ao fato de que eles se tornaram mais propensos a identificar a depressão gravidade leve e moderada com imagem atípica e as violações prevalência trevozhnoipohondricheskih em sua estrutura. O tratamento desses distúrbios generalizados é feito por psiquiatras e internistas. Nomeação pirlindola completamente justificado e traz o maior efeito nas síndromes depressivas fuzzy, claramente concebidas ou insuficientemente polimórficas, bem como estados instáveis com flutuações em profundidade e variabilidade dos componentes estruturais da depressão.

Em estudos realizados atualmente, a atividade psicofarmacológica do pirlindole foi avaliada do ponto de vista do conceito de eficácia positiva e negativa na compreensão da AB. Smulevich (2003). Demonstrou-se que, no tratamento da depressão do nível não psicótico, o pirlindole apresenta eficácia significativa na depressão com predominância de eficácia positiva (sintomas vitais, ansiedade e senesto-hipocondríacos). A depressão com eficácia negativa (apatoadadimínica, despersonalização) respondeu significativamente ao tratamento com pirlindole.

Além do uso do medicamento em psiquiatria geral, demonstrou-se que o pirlindole pode ser usado com sucesso para aliviar distúrbios afetivos associados à mais diversa patologia de órgãos internos, por exemplo, no tratamento de depressões vegetativas e somatadas. Uma boa tolerabilidade da droga foi provada em combinação de patologia psíquica e somática e a possibilidade de se combinar com terapia básica. O medicamento não possui cardiotoxicidade, não afeta o nível de pressão arterial, freqüência cardíaca, não causa hipotensão ortostática e detecta propriedades protetoras na hipoxia tecidual devido a distúrbios circulatórios. Observa-se que o pirinol não entra em interacção clinicamente significativa com os principais agentes cardiotrópicos utilizados no tratamento da doença coronária.

O tratamento com pirlindole, em regra, não é acompanhado pelo desenvolvimento de efeitos indesejáveis clinicamente significativos ou são muito raros em comparação com os encontrados com o uso de diuréticos tiazídicos e inibidores de MAO irreversíveis. Geralmente, a hipotensão ortostática e as arritmias cardíacas não são observadas. Os desvios na área genital não são característicos de alguns antidepressivos. Tais efeitos colinolíticos, como sonolência e sedação, são muito raros. Ao mesmo tempo, a nomeação de pirlingol geralmente não leva a um aumento ou desenvolvimento de insônia e agitação, raramente causa distúrbios gastrointestinais. O pirlindole não é compatível com outros inibidores de MAO, incluindo medicamentos com atividade semelhante (furazolidona, procarbazina, selegilina). Quando combinado com pirrolidona com adrenomiméticos e produtos que contenham tiramina, é possível aumentar o efeito pressor. Não é desejável tomar pirlindole e hormônios tireoidianos devido ao risco de desenvolver hipertensão. Pirlingol tem a capacidade de melhorar a ação dos analgésicos. O uso de pirlinod ao mesmo tempo com diuréticos tiazídicos e ISRS é indesejável, uma vez que os sintomas de hiperatividade serotoninérgica podem aparecer, mas a sua receita imediatamente após a abolição do pirlindole é permitida. Foi estabelecido que o piracetam intensifica a ação do pirlindole, bem como outros antidepressivos, que podem ser importantes nas táticas da terapia contra-resistente da depressão. Quando o pirrolidol é combinado com diazepam, o efeito sedativo do diazepam enfraquece sem diminuir o seu efeito ansiolítico, enquanto as propriedades anticonvulsivantes do diazepam são ainda pior. Esta interação de pirrolindole com diazepam pode ser usada para reduzir os efeitos colaterais da terapia com benzodiazepinas.

O Pirlindol é prescrito oralmente em comprimidos de 25 ou 50 mg. As doses diárias iniciais são de 50-100 mg, o aumento da dose é levado a cabo gradualmente sob controle de ação clínica e tolerabilidade até 150-300 mg / dia. Para o tratamento de depressões leves a moderadas, uma dose diária de 100 a 200 mg é geralmente suficiente, com condições depressivas mais graves, a dose do medicamento pode ser aumentada para 250-300 mg / dia. A dose diária máxima é de 400 mg. O julgamento sobre a eficácia do tratamento pode ser feito após 3-4 semanas de admissão. Se um resultado positivo for alcançado, a terapia preventiva deve continuar por 4-6 meses. O cancelamento da droga é realizado após uma redução gradual da dose durante o mês sob o controle do estado mental, a fim de evitar o desenvolvimento da síndrome de abstinência com sintomas autonômicos (náuseas, anorexia, dor de cabeça, tonturas).

Estudos toxicológicos demonstraram que não existem efeitos tóxicos potencialmente tóxicos do pirrolindol mesmo após o uso prolongado de doses que excedam as terapêuticas. Não houve propriedades mutagênicas, cancerígenas e clastogênicas clinicamente significativas (indução de aberrações cromossômicas).

Assim, a experiência passada do pirlindole, reproduzida em estudos modernos, confirma a necessidade de sua utilização no tratamento de uma ampla gama de depressões em psiquiatria geral e medicina somática.

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Ativadores de recaptação de serotonina

Para este grupo incluem tianeptine (coaxil), que é uma estrutura química da TA, mas possui um mecanismo especial de ação. Como é sabido, todos os antidepressivos clinicamente eficazes causam um aumento na concentração de neurotransmissores, principalmente serotonina, no espaço sináptico, inibindo sua reabsorção, isto é, têm atividade serotoninase. A Tianeptina estimula a apreensão da serotonina e, portanto, possui atividade negativa da serotonina. Além disso, uma nova visão sobre o mecanismo da tianeptina apareceu recentemente. Sugeriu-se que ele tenha efeitos neuroprotetores que melhorem a atividade antidepressiva desta droga. Assim, mudanças na neurogênese e na neuroplasticidade, por exemplo no hipocampo, podem desempenhar um papel significativo na efetividade deste antidepressivo. De acordo com dados experimentais, a tianeptina apresenta propriedades farmacológicas características dos antidepressivos. Estudos clínicos, incluindo os resultados de ensaios multicêntricos comparativos, indicam a eficácia da tianeptina no tratamento de depressões neuróticas e hipopsicóticas. Sabe-se também que o fármaco tem atividade ansiolítica. As vantagens da tianeptina incluem a sua alta segurança. Não causa efeitos colaterais de distúrbios cardiovasculares cognitivos, psicomotores, distúrbios do sono, disfunção sexual e não afeta o peso corporal.

Ativadores de recaptação de serotonina

Mecanismo de ação	A droga
Antagonista de 2? Adrenoceptor	Mianserina
Antidepressivos serotonérgicos noradrenérgicos e específicos	Mirtazapina
Antagonistas dos receptores 5-HT3 e agonista do receptor da melatonina-1	Agomelatina

O Mianserin (antidepressivo de quatro ciclos) tem um mecanismo de ação único, representado por um aumento na liberação de norepinefrina devido ao bloqueio de receptores pré-sinápticos a2-adrenérgicos. Esses receptores, que estimulam a norepinefrina intrasináptica, no estado usual, reduzem a liberação de íons de cálcio e, assim, reduzem a liberação dependente de cálcio da norepinefrina. A Mianserina, ao bloquear os receptores pré-sinápticos a2-adrenérgicos, aumenta a concentração intra-neuronal de cálcio, o que aumenta a liberação de norepinefrina. Mianserin tem um efeito antidepressivo, acompanhado de efeitos anti-ansiedade e sedação. Os efeitos colaterais característicos da mianserina, como hipotensão ortostática e sedação, estão associados ao efeito do fármaco nos receptores de a1-adreno e H1-histamina no cérebro.

Mirtazapina (composto de quatro cíclicos) é um antidepressivo serotonérgico específico de noradrenérgico. O mecanismo de ação da droga é bastante complexo. Bloqueando a2-adrenoreceptors, aumenta a liberação de noradrenalina, o que leva a um aumento na neurotransmissão noradrenérgica. O aumento da transmissão de serotoninovoy ocorre através de dois mecanismos. Primeiro, o efeito da droga em adrenorreceptores a1, que estão localizados nos corpos de células de neurônios serotonérgicos. A estimulação desses receptores leva a um aumento na taxa de liberação de serotonina. Outro mecanismo de ação da mirtazapina está associado ao efeito sobre a2-adrenorreceptores localizados nos terminais de neurônios serotonérgicos. O fármaco previne o efeito inibitório da norepinefrina na transmissão serotonérgica de influências marcadas por uma afinidade moderada da droga aos receptores de histamina, pelo que pode causar sonolência e aumento do apetite.

Não há muito tempo, a agomelatina desenvolvida funciona simultaneamente como um agonista do receptor da melatonina-1 e como antagonista dos receptores 5-HT2c. Os resultados dos estudos preliminares acreditam que este medicamento tem atividade ansiolítica e é capaz de acelerar a ressincronização do ritmo circadiano.

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Classificação clínica de antidepressivos

O isolamento de indicações para a prescrição diferencial de antidepressivos com base na avaliação da estrutura clínica deve-se às numerosas obras de psiquiatras domésticos.

A base para a separação de antidepressivos utilizando dados clínicos foi originalmente colocada dois componentes importantes do afeto depressivo - ansiedade e inibição. Assim, a amitriptilina foi considerada como uma droga com um efeito predominantemente sedativo, e a melipramina foi referida como um meio de ativar o paciente. Esta abordagem não é desprovida de conveniência e tem sido utilizada até o momento no agrupamento de antidepressivos. Um exemplo é a classificação proposta por S.N. Mosolov (1996), em que as drogas são divididas em três grupos: aqueles que têm ação sedativa, energizante e equilibrada. A conveniência desta abordagem consiste na alocação de "alvos" clínicos para o propósito deste ou daquela droga. No entanto, de acordo com AC Avedisova (2005), esta divisão é controversa, uma vez que permite que um e o mesmo efeito de um antidepressivo sejam considerados terapêuticos ou como efeito colateral, dependendo da situação. Assim, tranquilizante e efeito sedativo (redução da ansiedade, a melhoria do sono) pode ser considerado como um agente terapêutico, em alguns pacientes, e como um lado (sonolência, letargia, perda de concentração) - o outro, e o efeito activador - como uma terapêutica (aumento na actividade, uma diminuição na manifestações asthenic) ou como efeito colateral (irritabilidade, tensão interna, ansiedade). Além disso, esta sistematização não distingue entre os efeitos sedativos e ansiolíticos dos antidepressivos. Enquanto isso, muitos antidepressivos de nova geração - ISRS, estimulantes da recaptação da serotonina - praticamente desprovidos de propriedades sedativas, mas têm pronunciado efeito ansiolítico.

Sem dúvida, o desenvolvimento e sistematização de antidepressivos com o envolvimento de dados clínicos é uma área importante na psiquiatria clínica. No entanto, o fato da eficácia de quase todos os antidepressivos usados (primeira e gerações subseqüentes), que não exceda 70%, é repetidamente confirmado até o momento. Isso provavelmente deve-se ao fato de que a depressão é um estado patogeneticamente heterogêneo.

Nos últimos anos, o trabalho é realizado, focado na alocação de indicações diferenciadas para a determinação de antidepressivos, levando em consideração as características patogênicas de vários componentes do estado depressivo. Portanto, a terapia de depressão não melancólica é aconselhável para começar com SSRIs. Ao registrar depressão melancólica, é necessário usar drogas com um duplo mecanismo de ação ou AT.

Na depressão psicótica, é necessário expandir o efeito receptor e prescrever os agentes que afetam a transmissão da dopamina, isto é, É necessário combinar antidepressivos com antipsicóticos ou usar antidepressivos que afetam a transmissão da dopamina. Esta abordagem, é claro, para testar sua eficácia requer estudos clínicos especiais, mas parece promissor para a criação de uma classificação clínica ou mesmo patogênica.

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Abolição de antidepressivos

A descontinuação súbita pode levar a sintomas de abstinência que foram descritos para todos os tipos de antidepressivos, mas são especialmente comuns em ISRS e inibidores de MAO. Estes sintomas - agitação, distúrbios do sono, transpiração excessiva, sensações gastrointestinais desagradáveis e dor de cabeça - podem persistir até 2 semanas. Tais sintomas aumentam o risco de recaída precoce e podem afetar adversamente a aliança terapêutica. Uma descontinuação súbita do tratamento com TA pode levar a uma síndrome colinérgica em pacientes suscetíveis, especialmente em idosos e pacientes com sintomas neurológicos.

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